許昭亭 方宗武 舒郁平

(福建中醫(yī)藥大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院 [福州市中醫(yī)院] 肛腸科，福建 福州 350001)

肛周濕疹是肛腸科常見(jiàn)的肛門周圍皮膚的變態(tài)反應(yīng)性疾病。肛周濕疹可發(fā)生在任何年齡、性別，其病變多局限于肛門及肛周皮膚，主要表現(xiàn)為肛門局部皮膚的瘙癢、滲出、增厚、皸裂及苔蘚樣病變等，具有反復(fù)發(fā)作和纏綿難愈的特點(diǎn)。該病可能與全身性疾病如內(nèi)分泌失調(diào)，以及肛周常見(jiàn)疾病如肛裂、脫肛、痔瘡、肛瘺等疾病有關(guān)，也可能與天氣變化、生活環(huán)境等因素相關(guān)。由于肛周濕疹的發(fā)病機(jī)制尚不明確，治療上多采取對(duì)癥治療[1]。西藥治療多采用激素、抗組胺等藥物，短時(shí)間可以取得良好的效果，但長(zhǎng)期使用會(huì)有皮膚萎縮等不良反應(yīng)。中醫(yī)認(rèn)為，該病主要由于風(fēng)邪侵襲、濕熱下注所致，在使用西藥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥口服、中藥熏洗坐浴及耳穴貼敷等療法，可改善患者體質(zhì)，促進(jìn)創(chuàng)面愈合、縮短療程和減少?gòu)?fù)發(fā)，從而提高患者的生活質(zhì)量[2]。雖然中西醫(yī)結(jié)合治療肛周濕疹在臨床上應(yīng)用較多，但缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究在收集、整理文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)相關(guān)資料進(jìn)行Meta分析，以期為肛周濕疹的臨床診治提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

①文獻(xiàn)研究類型：隨機(jī)對(duì)照研究；②研究對(duì)象：肛周濕疹的臨床患者；③干預(yù)措施：治療組肛周濕疹患者接受中西醫(yī)結(jié)合治療，對(duì)照組患者采用單純西醫(yī)治療；④評(píng)價(jià)指標(biāo)：主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為臨床療效、臨床癥狀積分、皮損面積、皮損形態(tài)及瘙癢情況等，判定標(biāo)準(zhǔn)均參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①文獻(xiàn)研究類型沒(méi)有明確交代；②無(wú)法從文獻(xiàn)中提取有效的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)；③重復(fù)文獻(xiàn)；④無(wú)法獲取全文；⑤治療原發(fā)性肛門濕疹、肛周濕疹以外的疾?。虎迾颖玖?30。

1.2 文獻(xiàn)檢索及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Embase及Cochrane，查找所有有關(guān)的研究文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為2001年1月～2019年10月。中文檢索詞為肛周濕疹/肛門濕疹、中西醫(yī)結(jié)合、隨機(jī)對(duì)照；英文關(guān)鍵詞為perianal eczema/anus eczema，randomized controlled trial。同時(shí)輔以手工檢索法，排除不合格的文獻(xiàn)，注明原因。

由兩名研究者采用Jadad質(zhì)量評(píng)價(jià)量表進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、撤出和退出，并交叉核對(duì)，如遇分歧討論解決。

①隨機(jī)序列產(chǎn)生：恰當(dāng)——計(jì)算器產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字或類似方法(2分)；不清楚——隨機(jī)試驗(yàn)但未描述隨機(jī)分配方法(1分)；不恰當(dāng)——采用交替分配的方法，如單雙號(hào)(0分)。

②分配隱藏：中心或藥房控制分配方案等，醫(yī)生和受試者無(wú)法預(yù)知分配序列的方法(2分)；不清楚——只表明使用隨機(jī)數(shù)字或其他隨機(jī)分配方案(1分)；不恰當(dāng)——交替分配、病例號(hào)等任何不能防止分組可預(yù)測(cè)性的措施(0分)。

③盲法：恰當(dāng)——采用了完全一致的安慰劑或類似方法(2分)；不清楚——試驗(yàn)陳述為盲法，但未描述方法(1分)；不恰當(dāng)——未采用雙盲或設(shè)盲方法不恰當(dāng)(0分)。

④撤出與退出：描述了撤出或退出的數(shù)目和理由(1分)；未描述撤出或退出的數(shù)目和理由(0分)?？偡?～7分為高質(zhì)量研究，1～3分為低質(zhì)量研究。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，當(dāng)結(jié)局指標(biāo)是二分類變量，采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)作為效應(yīng)量，當(dāng)結(jié)局指標(biāo)是連續(xù)型變量用加權(quán)均數(shù)差(mean difference，MD)作為效應(yīng)量，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。采用I2和Q檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)I2<50%且P>0.1時(shí)，考慮納入研究間異質(zhì)性較小，選用固定效應(yīng)模型；若I2>50%且P<0.1時(shí)，考慮納入研究間異質(zhì)性較大，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，必要時(shí)進(jìn)行敏感性分析和亞組分析探索異質(zhì)性來(lái)源。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)115篇，因?yàn)闄z索的是中西醫(yī)結(jié)合治療的內(nèi)容，英文文獻(xiàn)較少，大部分為中文文獻(xiàn)。剔除重復(fù)文獻(xiàn)55篇，通過(guò)閱讀摘要、全文之后，最終納入文獻(xiàn)7篇[4-10]，文獻(xiàn)篩選流程圖見(jiàn)圖1。所納入的7篇文獻(xiàn)共有患者554例，所有患者的性別分布、平均年齡分布、病程、組別以及干預(yù)措施見(jiàn)表1。

患者男女比例無(wú)明顯差別，主要集中在中青年人群，病情反復(fù)發(fā)作；試驗(yàn)組西醫(yī)結(jié)合治療中，中醫(yī)療法包括口服、熏洗及耳穴貼壓等不同方式，耳穴貼壓結(jié)合西藥治療1篇、中藥口服+熏洗結(jié)合西藥治療2篇，中藥熏洗結(jié)合西藥治療4篇。

表1 納入研究文獻(xiàn)研究特征表

注：聞?dòng)?017中治療組脫落1例，對(duì)照組脫落3例(其中2例失訪)

2.2 Jadad評(píng)分表

Jadad評(píng)分表見(jiàn)表2，此次入選的文獻(xiàn)研究數(shù)量較少，均為單中心研究，僅聞?dòng)?017[9]一篇描述盲法，4篇文獻(xiàn)論及隨機(jī)方法，其中董響波2013[4]、尹燕2017[7]、聞?dòng)?017[9]、羊少藝2018[10]均為隨機(jī)數(shù)字法。未描述盲法因?qū)φ战M和試驗(yàn)組是單純西醫(yī)治療與中西醫(yī)治療，無(wú)法實(shí)現(xiàn)完全的盲法。7篇文章中，有1篇文章Jadad評(píng)分達(dá)到7分，3篇4分，其余均為3分。

表2 Jadad評(píng)分表

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床療效

本次研究的7篇文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=0%，且Q檢驗(yàn)的P=0.99，提示本次研究選擇的文獻(xiàn)之間的同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，見(jiàn)圖2。7個(gè)研究匯總的RR值為1.22(95%CI：1.14，1.31)，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=5.82，P<0.000 01)。提示中西醫(yī)結(jié)合治療的臨床療效明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療。雖然森林圖顯示異質(zhì)性較小，但試驗(yàn)組中醫(yī)療法中有口服、熏洗及耳穴貼壓不同方式，治療方法有所差異，根據(jù)中醫(yī)治療方式分亞組進(jìn)行分析。如圖3所示，中藥熏洗結(jié)合西藥治療的4項(xiàng)研究進(jìn)行分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%，且Q檢驗(yàn)的P=0.92，考慮異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，匯總的RR值為1.22(95%CI：1.10，1.34)，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.94，P<0.000 1)，提示中藥熏洗結(jié)合西藥治療優(yōu)于單純西醫(yī)治療。如圖4所示，中藥口服+熏洗結(jié)合西藥治療的2項(xiàng)研究進(jìn)行分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%，且Q檢驗(yàn)的P=0.88，異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，匯總的RR值為1.21(95%CI：1.08，1.35)，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.28，P=0.001)，提示中藥口服+熏洗結(jié)合西藥治療優(yōu)于單純西醫(yī)治療。

2.3.2 臨床癥狀積分

如圖5所示，2項(xiàng)研究進(jìn)行臨床癥狀積分評(píng)價(jià)，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%且P=0.81，無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，匯總的MD值為-3.15(95%CI：-3.58，-2.71)，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=14.17，P<0.000 01)，提示中西醫(yī)結(jié)合治療可明顯改善肛周濕疹的臨床癥狀。

2.3.3 皮損面積

如圖6所示，3項(xiàng)研究評(píng)估了皮損面積，經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=81%且Q檢驗(yàn)的P<0.1，研究間存在明顯的異質(zhì)性，經(jīng)過(guò)敏感性分析，發(fā)現(xiàn)黃祥2019[8]對(duì)異質(zhì)性影響比較大。去除該文章后I2=0%且P=0.41，異質(zhì)性明顯降低，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，2項(xiàng)研究匯總MD為-0.56(95%CI：-0.66，-0.47)，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=11.14，P<0.000 01)，提示中西醫(yī)結(jié)合治療可明顯促進(jìn)創(chuàng)面的愈合。

2.3.4 皮損形態(tài)

如圖7所示，共有3項(xiàng)研究納入分析，經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=84%且Q檢驗(yàn)的P<0.1，研究間存在明顯的異質(zhì)性，經(jīng)過(guò)敏感性分析，發(fā)現(xiàn)羊少藝2018[10]對(duì)異質(zhì)性影響比較大。去除該研究后I2=0%且P=0.71，異質(zhì)性明顯降低，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，2項(xiàng)研究匯總MD為-0.65(95%CI：-0.76，-0.55)，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=12.20，P<0.000 01)，提示中西醫(yī)結(jié)合治療可以明顯改善皮損情況。

2.3.5 瘙癢評(píng)分

如圖8所示，納入3項(xiàng)研究進(jìn)行分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=78%且P=0.01，異質(zhì)性較大，進(jìn)行敏感性分析后發(fā)現(xiàn)黃祥2019[8]對(duì)異質(zhì)性影響較大。去除該研究后I2=0%且P=0.77，異質(zhì)性明顯降低，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，2項(xiàng)研究匯總MD為-0.63(95%CI：-0.73，-0.53)，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=12.29，P<0.000 01)，提示中西醫(yī)結(jié)合治療可明顯改善患者肛周瘙癢情況。

3 討論

肛周濕疹是肛腸科常見(jiàn)的變態(tài)反應(yīng)性皮膚病變，屬中醫(yī)“浸淫瘡”、“頑濕”、“肛周風(fēng)”等范疇，多為稟賦不佳或風(fēng)、濕、熱邪浸淫肌膚腠理所致，風(fēng)性善行數(shù)變，風(fēng)盛則瘙癢不止，又有濕熱夾滯，表現(xiàn)為肛周瘙癢、滲液、多行性損害等多種表現(xiàn)[11]。治療宜清熱利濕、燥濕止癢。中醫(yī)多采用中藥熏洗坐浴，以熱力透藥力，直達(dá)病所，通過(guò)肛門皮膚的局部刺激，促進(jìn)皮下血管擴(kuò)張及改善淋巴循環(huán)，具有活血化瘀、疏通經(jīng)絡(luò)、消腫止癢的作用，并促進(jìn)水腫吸收[12]。除此之外，還可以保持創(chuàng)面清潔，減少對(duì)皮膚的刺激，加快創(chuàng)面的修復(fù)?？诜兴幙筛纳苹颊叩捏w質(zhì)，在改善內(nèi)環(huán)境的同時(shí)增強(qiáng)患者自身的免疫力，降低機(jī)體的敏感性[4]。也有耳穴療法，王不留行籽刺激穴位，以達(dá)到行氣活血通經(jīng)，祛濕除熱的功效，改善肛周循環(huán)功能[9]。西醫(yī)多采用抗組胺藥物或者是糖皮質(zhì)激素類藥膏，對(duì)患者外部皮膚進(jìn)行涂抹治療，但臨床治療效果有限，易反復(fù)發(fā)作。

本研究共納入7篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療有助于改善肛周濕疹的皮損形態(tài)、皮損面積、瘙癢情況等臨床癥狀。納入的文獻(xiàn)中，西藥曲安奈德益康唑最為常用；中藥以清熱燥濕藥最常用，主要藥物和頻次為苦參4次，黃柏、蛇床子各3次?？鄥ⅰⅫS柏行清熱燥濕、涼血解毒之功；蛇床子祛風(fēng)殺蟲(chóng)止癢?，F(xiàn)代藥理研究表明，苦參具有較強(qiáng)的抗炎抗過(guò)敏作用[13]，黃柏、蛇床子均具有抗菌、抗病毒、抗氧化等多種活性[14]。

本次研究存在一定的局限性，由于納入的研究數(shù)量較少，均為單中心研究，代表性不足。由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案不嚴(yán)謹(jǐn)，診斷、排除標(biāo)準(zhǔn)不一致等情況，可能存在研究間存在差異、文獻(xiàn)質(zhì)量不高的情況。同時(shí)，可能存在發(fā)表偏倚，此次納入7個(gè)研究，未能進(jìn)行偏倚評(píng)估。另外，部分評(píng)價(jià)指標(biāo)存在主觀性，如對(duì)于瘙癢的耐受程度，常常受患者的主觀因素以及周圍環(huán)境的影響。因此，需要更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、方法可靠的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪，進(jìn)一步驗(yàn)證研究結(jié)果。