于劍飛 崔慧林 王宏衛(wèi)

鼻咽癌是全球較為罕見，但在我國尤其是廣東、廣西等南方省份高發(fā)的惡性腫瘤，威脅著中國人的健康[1]。鼻咽癌對放射治療具有中度敏感性，是首選的治療方法。但對中晚期患者單純行放療治療的療效較差，5年生存率僅50%左右[2]。對于晚期患者，化學(xué)藥物治療亦是不可缺少的手段。已有研究表明，對晚期鼻咽癌患者進(jìn)行同步放化療，其治療效果優(yōu)于手術(shù)治療，對患者生存質(zhì)量的改善具有重要意義[3]。尼妥珠單抗是我國首個用于治療惡性腫瘤的功能性單抗藥物，可與癌細(xì)胞表面的表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)特異性結(jié)合，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，抑制癌細(xì)胞的侵襲、遷移、增殖，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡[4]。近期發(fā)現(xiàn)，尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療可強化對腫瘤的治療效果[5-6]。而目前尚無關(guān)于晚期鼻咽癌患者應(yīng)用尼妥珠單抗聯(lián)合調(diào)強放療與吡柔比星化療療效評估的相關(guān)報道。

本研究選取了本院88例接受晚期鼻咽癌患者，并隨機給予尼妥珠單抗聯(lián)合調(diào)強放療與吡柔比星化療及單純調(diào)強放療與吡柔比星化療的同步放化療，旨在探究兩種治療方式對晚期鼻咽癌的治療效果。

1 資料與方法

1.1 患者納入

選取2015年4月至2016年6月我院經(jīng)病理學(xué)確診的晚期(TNM分期均為Ⅲ～Ⅳ期)鼻咽癌共88例，所有患者經(jīng)免疫組織化學(xué)法檢測均為EGFR陽性。患者平均年齡(57.46±9.52)歲，包括男性61例，女性27例。鼻咽癌的分期參照國際抗癌聯(lián)盟(UICC)和美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)聯(lián)合發(fā)布的第八版鼻咽癌分期系統(tǒng)[7]。所有研究對象均排除并發(fā)其他良惡性腫瘤、急慢性感染性疾病或自身免疫性疾病。本項目經(jīng)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 免疫組織化學(xué)法檢測EGFR

活檢標(biāo)本蠟塊經(jīng)二甲苯脫蠟再水合后，經(jīng)pH 6.0磷酸鹽緩沖液在95 ℃下水浴15 min，浸于3%雙氧水中抑制內(nèi)源性過氧化物酶活性，而后應(yīng)用熱誘導(dǎo)抗原修復(fù)技術(shù)修復(fù)抗原，加EDFR單克隆抗體(1∶100)進(jìn)行反應(yīng)，用二氨基聯(lián)苯胺顯色后經(jīng)梯度酒精脫水，中性樹膠封片。EDFR單克隆抗體和二氨基聯(lián)苯胺顯色試劑盒均購自武漢生之源生物科技股份有限公司。

結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn)：細(xì)胞胞膜或胞質(zhì)中出現(xiàn)棕黃色顆粒為EGFR陽性細(xì)胞，陽性細(xì)胞數(shù)量≤10%為EGFR陰性表達(dá)，陽性細(xì)胞數(shù)量>10%為EGFR陽性表達(dá)。

1.3 分組與治療方案

隨機數(shù)表法將患者分為觀察組與對照組，各44例。對照組給予調(diào)強放療與吡柔比星化療的同步放化療治療；觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予尼妥珠單抗治療。對照組治療方案：所有患者均采用瑞典Elekta-Precise調(diào)強專用直線加速器放療，常規(guī)分割調(diào)強放療，放療劑量：70 Gy/33次/48 d。在放療的同時給予化療：吡柔比星50 mg/d，120 h持續(xù)化療泵靜滴，1次/3周，共2次。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予尼妥珠單抗：將100 mg尼妥珠單抗稀釋于250 ml生理鹽水中，靜脈輸液給藥(進(jìn)藥過程在60 min以上)。第一次給藥時間為放射治療的第一天，于放療前完成，以后1次/周，共8次。

1.4 療效與毒副作用評估

采用KPS 評分對患者的功能狀態(tài)進(jìn)行評估[8]，KPS 評分范圍為0～100分，80分以上為非依賴級，即生活自理級；50～70分為半依賴級，即生活半自理。50分以下為依賴級，即生活需要別人幫助。大于80分者術(shù)后狀態(tài)較好，存活期較長。

此外，治療前后行頭頸部MRI平掃以對患者的臨床療效進(jìn)行評估，并統(tǒng)計患者出現(xiàn)毒副作用的情況，包括血液系統(tǒng)(中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少)、消化系統(tǒng)(惡性、嘔吐、食欲不振)、肝腎功能損害等。

1.5 隨訪分析

所有患者均進(jìn)行30個月隨訪，隨訪終點為：①30個月內(nèi)患者死亡；②30個月隨訪結(jié)束。計算兩組患者的死亡率和復(fù)發(fā)率。死亡率=死亡例數(shù)/總例數(shù)×100%；復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行分析。計量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間兩兩比較采用t檢驗。率的比較采用χ2檢驗。生存分析比較采用Kaplan-Meier 法。應(yīng)用Cox比例回歸模型分析影響患者預(yù)后的潛在因素。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對照組與觀察組基本信息及治療前KPS 評分比較

對照組患者平均年齡(56.87±6.11)歲，男性29例，女性15例，治療前平均KPS 評分(54.52±9.04)分；觀察組患者平均年齡(58.05±7.67)歲，男性32例，女性12例，治療前平均KPS 評分(55.91±10.15)分，見圖1，兩組間年齡、性別組成和治療前KPS 評分的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

圖1 對照組與觀察組患者治療前KPS 評分

2.2 對照組與觀察組的療效比較

治療后，對照組與觀察組的 KPS 評分分別為(62.48±11.54)分與(74.20±12.43)分，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-4.823，P=0.003)，見圖2。觀察組患者治療期間共2例(4.55%)死亡，隨訪期間共2例(4.55%)發(fā)生復(fù)發(fā)；對照組患者治療期間共1例(2.27%)死亡，隨訪期間共9例(20.45%)發(fā)生復(fù)發(fā)。相比于對照組，觀察組患者的復(fù)發(fā)率顯著降低(χ2=5.091，P=0.024)，而兩組治療期間死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.345，P=0.557)。

圖2 對照組與觀察組患者治療后KPS 評分

2.3 兩種治療方案的毒副作用比較

對照組與觀察組患者毒副作用發(fā)生率比較均無顯著差異(P>0.05)，見表1。

2.4 對照組與觀察組患者的生存分析

隨訪期間，對照組與觀察組的死亡人數(shù)分別為13例與4例。相比于對照組，觀察組患者的生存率顯著提高，生存時間延長，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.224，P=0.013)，見圖3。

表1 對照組與觀察組毒副作用發(fā)生情況比較(例，%)

圖3 對照組與觀察組患者的生存分析

2.5 Cox比例回歸模型分析

賦值情況：應(yīng)用尼妥珠單抗=1，未應(yīng)用尼妥珠單抗=0；男性=1，女性=0；Cox分析結(jié)果提示，應(yīng)用尼妥珠單抗是降低患者死亡風(fēng)險的重要因素(RR=0.333，95%CI：0.165～0.672，P=0.002)；而年齡和性別等因素不能顯著影響患者的死亡風(fēng)險，見表2。

3 討論

鼻咽癌是一種起源于鼻咽部黏膜上皮的惡性腫瘤，也是頭頸部腫瘤中惡性程度較高的腫瘤之一[9]。近期《2014年中國鼻咽癌發(fā)病與死亡分析》數(shù)據(jù)顯示，2014年全國鼻咽死亡病例約為2.42萬例，占全部惡性腫瘤死亡的1.05%，居惡性腫瘤死亡第16位[10]。目前我國鼻咽癌發(fā)病和死亡水平均較高，且預(yù)后相對較差。

放化療治療仍然是晚期鼻咽癌患者較為有效的治療方法。前期報道指出，化療對放療亦具有相互協(xié)同作用：①化療藥物除了具有細(xì)胞毒性作用，化療藥物還可干擾或抑制腫瘤細(xì)胞放療后的亞致死性或致死性損傷的修復(fù)，增強放療的敏感性[11]；②放療射線可增加癌細(xì)胞膜通透性，提高對化療藥物的攝入，加速癌細(xì)胞遺傳物質(zhì)與化療藥物相互作用，增強化療作用[11]。尼妥珠單抗可與鼻咽癌細(xì)胞表面的EGFR特異性結(jié)合，抑制癌細(xì)胞的多種惡性生物學(xué)行為，并可促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡[4]。近期也發(fā)現(xiàn)，尼妥珠單抗聯(lián)合放化療可強化對腫瘤的治療效果[5-6,12]。然而，目前尚無關(guān)于尼妥珠單抗聯(lián)合調(diào)強放療與吡柔比星化療治療晚期EGFR陽性鼻咽癌的相關(guān)報道。

表2 Cox比例回歸模型分析

在本次研究中，我們發(fā)現(xiàn)，相比于單純調(diào)強放療與吡柔比星化療的同步放化療，聯(lián)合應(yīng)用尼妥珠單抗可顯著提高患者的 KPS 評分并降低患者的復(fù)發(fā)率，說明聯(lián)合應(yīng)用尼妥珠單抗的方案可顯著改善晚期鼻咽癌患者的生存質(zhì)量。此外，聯(lián)合用藥期間，對照組與觀察組患者間死亡率、血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、肝腎功能異常和總毒副作用的發(fā)生率均無顯著差異，這進(jìn)一步證實，聯(lián)合應(yīng)用尼妥珠單抗并不會對患者造成顯著性不良反應(yīng)或傷害，對提高患者的生存質(zhì)量具有重要意義。生存分析結(jié)果進(jìn)一步的顯示，相比于單純調(diào)強放療與吡柔比星化療患者，聯(lián)合應(yīng)用尼妥珠單抗組患者的總生存率顯著提高，該結(jié)果與前期研究結(jié)果相一致[12]，表明尼妥珠單抗聯(lián)合調(diào)強放療與吡柔比星化療對晚期EGFR陽性鼻咽癌具有一定療效，可考慮在臨床推廣使用。