湯軼強(qiáng) 敖 帆 黃 敏 謝建國(guó) 龔曉昌 萬(wàn)桂芬 李金高

鼻咽癌首選放療，放療后的鼻咽潰瘍和顱底骨壞死是1種少見(jiàn)而嚴(yán)重的晚期并發(fā)癥。鼻咽潰瘍(nasopharyngeal ulcer)指粘膜、軟組織的潰瘍性病變，而顱底骨壞死(skull base osteoradionecrosis)則指骨質(zhì)的壞死病變，通常認(rèn)為兩者是同1種病理改變的不同發(fā)展階段[1]，本研究將其統(tǒng)稱(chēng)為放射性鼻咽顱底骨壞死(radionecrosis of nasopharynx and skull base，RNNSB )。近年來(lái)隨著調(diào)強(qiáng)放療取代二維常規(guī)放療成為鼻咽癌外照射的主要方式[2-3]，放射性鼻咽顱底骨壞死的發(fā)生率有所升高[4-5]。早期的研究顯示，放療后2周MRI就可以觀察到骨髓信號(hào)的改變，表現(xiàn)為T(mén)1加權(quán)像脂肪信號(hào)減少[6]和T2加權(quán)像的高信號(hào)[7]。在放射性頜骨壞死中，有學(xué)者分別對(duì)骨質(zhì)(bone，B)和軟組織(soft tissue，S)分類(lèi)，提出了B-S分類(lèi)方法[8]，值得在放射性鼻咽顱底骨壞死的分期中借鑒。本研究回顧性分析了放射性鼻咽顱底骨壞死在纖維鼻咽鏡及鼻咽磁共振圖像上的演變過(guò)程，尋找其規(guī)律，探討建立新分期方法的可行性，以期指導(dǎo)臨床治療。

1 資料與方法

1.1 病例收集及分析

我院鼻咽癌放療的患者，常規(guī)于放療前、中、后以及放療結(jié)束后1個(gè)月、放療后1年內(nèi)每3個(gè)月、3年內(nèi)每半年、3年后每年定期復(fù)查。電子纖維鼻咽鏡檢查，使用日本賓得高清電子纖維鼻咽喉鏡(PENTAX VNL-1570STK 2.0)；鼻咽磁共振平掃，使用GE Singa EXCITE HD高分辨磁共振成像儀。全部病例的鼻咽鏡操作均由筆者完成，保留有足夠且質(zhì)量穩(wěn)定的照片資料。在電子纖維鼻咽鏡的診斷結(jié)果中，搜索鼻咽潰瘍的病例，并排除復(fù)發(fā)病例，對(duì)選中病例的鼻咽磁共振圖像全部重新讀片，讀片時(shí)參考同時(shí)期鼻咽鏡結(jié)果。

1.2 S-B分期方式

S分期。根據(jù)鼻咽鏡下潰瘍的深度，華貽軍等[1]將其分為粘膜期、軟組織期和壞死期，本研究將其分別劃為S1期、S2期和S3期，并重新定義如下：S0期：無(wú)潰瘍，粘膜完整；S1期：粘膜糜爛或淺潰瘍，無(wú)軟組織壞死，無(wú)骨質(zhì)暴露；S2期：深潰瘍，伴軟組織壞死，無(wú)骨質(zhì)暴露；S3期：深潰瘍，伴骨質(zhì)暴露。

B分期。根據(jù)早期研究，對(duì)MRI圖像上新出現(xiàn)的骨髓、骨皮質(zhì)異常進(jìn)行B分期定義。將T2加權(quán)像的高信號(hào)[7]定義為B1期，將T1加權(quán)像脂肪信號(hào)減少[6]定義為B2，將骨皮質(zhì)缺損定義為B3。具體分期如下：B0期(正常骨髓信號(hào))，無(wú)新增骨髓信號(hào)異常區(qū)域；B1期(早期、水腫期)，新增T2壓脂骨髓高信號(hào)區(qū)；B2期(進(jìn)展期)，新增T2壓脂骨髓高信號(hào)，且T1平掃骨髓低信號(hào)；B3期(骨壞死期)，新增骨皮質(zhì)缺損或形成空洞。綜合分期，S-B綜合分期方法見(jiàn)表1。

表1 S-B綜合分期

1.3 治療方式

纖維鼻咽下發(fā)現(xiàn)的鼻咽潰瘍病灶，可疑復(fù)發(fā)者行活檢以除外復(fù)發(fā)。確診放射性鼻咽顱底骨壞死的病例行保守治療，包括纖維鼻咽鏡下清理術(shù)、鼻咽沖洗、分泌物細(xì)菌培養(yǎng)、全身抗炎、營(yíng)養(yǎng)支持、大劑量B族維生素等。部分患者依從性差，未完成上述治療。

1.4 預(yù)后的定義

愈合：潰瘍面消失，粘膜完全修復(fù)，臨床癥狀消失；好轉(zhuǎn)：潰瘍面縮小，深度變淺，臨床癥狀改善；穩(wěn)定：潰瘍面積、深度穩(wěn)定，臨床癥狀無(wú)改善；進(jìn)展：分級(jí)提高，臨床癥狀加重。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，構(gòu)成比較使用χ2檢驗(yàn)，雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異有意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)

2015年6月至2018年12月在鼻咽癌放療后隨訪(fǎng)的患者中，鼻咽鏡下共發(fā)現(xiàn)62例潰瘍性病變，其中34例進(jìn)行了鼻咽活檢，10例病理證實(shí)為鼻咽復(fù)發(fā)，其中2例為二程放療后復(fù)發(fā)，予剔除；另有7例非本院放療的患者因影像資料不全，予剔除。剩余45例患者進(jìn)入本研究，其中鼻咽首次放療后患者37例，鼻咽復(fù)發(fā)二次放療后患者8例。截止2019年5月，10例死亡(6例大出血、2例惡液質(zhì)、2例死因不明)，8例好轉(zhuǎn)，14例愈合。2例患者失隨訪(fǎng)，失訪(fǎng)者按末次隨訪(fǎng)時(shí)間穩(wěn)定統(tǒng)計(jì)，隨訪(fǎng)率95.6%。

2.2 S、B分期及動(dòng)態(tài)分析

共發(fā)現(xiàn)S1病變31例(放療后0～42個(gè)月，中位1個(gè)月)，S2病變33例(放療后1～49個(gè)月，中位4個(gè)月)，S3病變21例(放療后2～77個(gè)月，中位5個(gè)月)。具體轉(zhuǎn)歸見(jiàn)圖1。

發(fā)現(xiàn)B1病變8例(放療后0～5個(gè)月，中位0.5個(gè)月)，全部(經(jīng)1～9個(gè)月，中位4個(gè)月)發(fā)展為B2病變；發(fā)現(xiàn)B2病變32例(放療后0～77個(gè)月，中位6個(gè)月)；發(fā)現(xiàn)B3病變5例(放療后9～50個(gè)月，中位17個(gè)月)，均由B2病變發(fā)展而來(lái)。具體轉(zhuǎn)歸見(jiàn)圖2。

2.3 S分期與B分期的時(shí)間關(guān)系

8例二次放療后患者除1例S2B2患者失隨訪(fǎng)外，其余7例均發(fā)展為S3病變(放療后2～9個(gè)月，中位5個(gè)月)，3例發(fā)展為B3(放療后14～20個(gè)月，中位17個(gè)月)。2例死亡(放療后5、12個(gè)月)，5例潰瘍未愈合(放療后10～41個(gè)月，中位19個(gè)月)。

37例首程放療潰瘍者，發(fā)現(xiàn)S1病變25例，初次發(fā)現(xiàn)時(shí)21例不伴有MRI骨質(zhì)破壞，2例合并B1病變，2例合并B2病變。不伴骨質(zhì)破壞者85.7%(18/21)進(jìn)展，伴骨質(zhì)破壞者100%(4/4)進(jìn)展，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.42)，具體預(yù)后見(jiàn)表2。

27例S2病變初次發(fā)現(xiàn)時(shí)，13例MRI提示存在骨質(zhì)破壞，14例沒(méi)有合并骨質(zhì)破壞。合并骨質(zhì)破壞者進(jìn)展的比率高于不合并者(38.5% vs.21.4%)，但差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.33)，見(jiàn)表3。

圖1 根據(jù)S分期的患者轉(zhuǎn)歸

圖2 根據(jù)B分期的患者轉(zhuǎn)歸

表2 S1患者不同B分期的轉(zhuǎn)歸/例

表3 S2患者不同B分期的轉(zhuǎn)歸/例

15例S3病變?cè)诔醮伟l(fā)現(xiàn)時(shí)MRI均提示骨質(zhì)破壞，14例B2，1例B3。

所有32例B病變的患者中，18例S先出現(xiàn)，8例B先出現(xiàn)，6例同時(shí)發(fā)現(xiàn)。

2.4 綜合分期及預(yù)后

按首次發(fā)現(xiàn)鼻咽潰瘍時(shí)分期：發(fā)現(xiàn)30例Ⅰ期(放療后0～34個(gè)月，中位1個(gè)月)，12例Ⅱ期(放療后0～42個(gè)月，中位4.5個(gè)月)，3例Ⅲ期(放療后4～77個(gè)月，中位5個(gè)月)。

30例Ⅰ期患者中，23例S1B0，7例S2B0，兩者最終好轉(zhuǎn)愈合比率分別為47.8%(11/23)和57.1%(4/7)，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.66)。13例(經(jīng)2～11個(gè)月，中位4個(gè)月)發(fā)展為Ⅱ期，其中5例(再經(jīng)2～13個(gè)月，中位3個(gè)月)繼續(xù)發(fā)展為Ⅲ期；7例(經(jīng)2～4個(gè)月，中位3個(gè)月)直接發(fā)展為Ⅲ期，由于復(fù)查間隔就是3個(gè)月，可能遺漏了部分進(jìn)展較快的Ⅱ期病變。

12例Ⅱ期患者中，4例鼻咽潰瘍與骨髓信號(hào)改變同時(shí)發(fā)現(xiàn)，8例骨髓改變?cè)缬诒茄蕽?間隔1～13個(gè)月，中位2個(gè)月)。6例發(fā)展為Ⅲ期(演變時(shí)間3～15個(gè)月，中位6個(gè)月)。Ⅰ期、Ⅱ期死亡率分別為23% vs.18%，好轉(zhuǎn)、愈合比率均為50%，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.93)。初始分期Ⅰ期和Ⅱ期預(yù)后無(wú)差異，但Ⅱ期進(jìn)展至Ⅲ期比率[44.0%(11/25)]高于Ⅰ期直接進(jìn)展為Ⅲ期[23.3%(7/30)]，差異接近統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.08)。根據(jù)首診分期的具體預(yù)后見(jiàn)表4。

表4 根據(jù)首診分期的患者預(yù)后/例

按隨訪(fǎng)中發(fā)現(xiàn)的最高分期：10例Ⅰ期病例；14例Ⅱ期病例，8例由Ⅰ期發(fā)展而來(lái)，其中5例繼續(xù)發(fā)展為Ⅲ期；21例Ⅲ期病例，7例由Ⅰ期直接進(jìn)展，5例由Ⅰ期經(jīng)Ⅱ期進(jìn)展，6例由Ⅱ期進(jìn)展。Ⅰ期死亡1例，Ⅱ期死亡0例，Ⅲ期死亡9例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。按最高分期的具體預(yù)后見(jiàn)表5。

表5 根據(jù)最高分期的患者預(yù)后/例

3 討論

中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院將電子纖維鼻咽鏡下的鼻咽潰瘍分為三期：粘膜期、軟組織期、骨壞死期[1]，這一分期方式與本研究中鼻咽鏡所觀察到的鼻咽潰瘍動(dòng)態(tài)演變過(guò)程基本符合，故將其分別劃為S1期、S2期和S3期，并給予重新定義。

放射性顱底骨壞死MRI表現(xiàn)與鼻咽癌顱底骨侵犯相同，與原有破壞區(qū)域難以區(qū)分，也難以測(cè)量骨壞死的范圍大小。因此，筆者建議根據(jù)放療后是否出現(xiàn)新的骨髓、骨皮質(zhì)改變，進(jìn)行放射性骨壞死的診斷；根據(jù)新增病變區(qū)T1、T2信號(hào)改變的方式，而不是范圍大小進(jìn)行分期。本研究中發(fā)現(xiàn)的MRI骨信號(hào)改變，符合Delanian等提出的纖維化骨壞死理論[9]。早期血管損傷、骨髓水腫，MRI表現(xiàn)為T(mén)2壓脂骨髓高信號(hào)，而T1平掃脂肪信號(hào)存在，筆者將其劃分為B1期；進(jìn)展期骨髓中脂肪被纖維組織取代，MRI表現(xiàn)為T(mén)2壓脂骨髓高信號(hào)，T1平掃骨髓信號(hào)消失，劃分為B2期；骨纖維化壞死期骨皮質(zhì)被纖維組織取代，MRI表現(xiàn)為皮質(zhì)缺損或形成空洞，劃為B3期。

本研究中，S1病變大多進(jìn)展為S2(23/31)或S3(5/31)；S2病變部分進(jìn)展為S3(12/33)，部分好轉(zhuǎn)愈合(16/33)；S3病變大多死亡或穩(wěn)定(18/21)。根據(jù)新的B分期，B1病變均發(fā)展為B2(8/8)；B2病變部分進(jìn)展為B3(5/32)，部分死亡(7/32)，部分穩(wěn)定(7/32)，部分好轉(zhuǎn)愈合(13/32)；B3病變均死亡或穩(wěn)定(5/5)。可以觀察到S1→S2→S3以及B1→B2→B3的動(dòng)態(tài)過(guò)程，使用數(shù)字表示可以直觀地判別放射性鼻咽顱底骨壞死的發(fā)展階段。

S1病變大多進(jìn)展為S2，B1病變?nèi)窟M(jìn)展為B2病變，因而本研究將S1和S2合并、B1和B2病變合并。當(dāng)S1、2病變合并B1、2病變時(shí)，其進(jìn)展為S3或B3的可能性高于不合并者(44.0% vs.23.3%)，差異接近統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.08)。本研究的隨訪(fǎng)間隔為3月，如增加隨訪(fǎng)頻率，可能觀察到更多的骨髓改變的病例，從而進(jìn)一步擴(kuò)大這一差異。因此本研究將S1B0和S2B0分為Ⅰ期，S1B1、S2B1、S1B2和S2B2分為Ⅱ期。S3和B3患者預(yù)后最差，將其分為Ⅲ期。二程放療者均發(fā)展為S3或B3，建議二程放療后的潰瘍病例直接劃分為Ⅲ期，以免貽誤治療。

本研究中，保守治療的愈合率26.9%(14/45)，高于文獻(xiàn)報(bào)道[10]，可能與病人受到了更加積極地治療有關(guān)。由于鼻咽潰瘍的動(dòng)態(tài)進(jìn)展，初診時(shí)的分期并不能直接反應(yīng)預(yù)后，而整個(gè)病程中的最高分期和預(yù)后密切相關(guān)。與原有分期相比[1]，新S-B分期根據(jù)能夠更好地提示預(yù)后并指導(dǎo)臨床治療。Ⅲ期病人死亡率高達(dá)42.9%(9/21)，愈合率僅4.8%(1/21)，急需調(diào)整現(xiàn)有的治療策略以提高愈合率，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于Ⅰ、Ⅱ期病人，我們的治療目的應(yīng)該是阻止其進(jìn)展至Ⅲ期。近年來(lái)，抗纖維化藥物在放射性下頜骨壞死的治療中取得了令人矚目的效果[11-12]，筆者建議將這一治療方法引入放射性鼻咽顱底骨壞死。建議治療策略：Ⅰ期保守治療+密切隨訪(fǎng)，如發(fā)現(xiàn)病變升級(jí)，則升級(jí)治療；Ⅱ期保守治療+藥物治療，如進(jìn)展并有大出血可能時(shí)，建議使用內(nèi)鏡下清創(chuàng)術(shù)、開(kāi)放性死骨切除術(shù)或頸內(nèi)動(dòng)脈栓塞術(shù)等手術(shù)方式補(bǔ)救[13-14]；Ⅲ期根據(jù)大出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估決定藥物治療或手術(shù)。

何悅等[8]在放射性下頜骨壞死的研究中，發(fā)現(xiàn)并非所有的骨壞死均有骨質(zhì)暴露。本研究12例初診Ⅱ期的病例8例B早于S病變(1～13個(gè)月，中位2個(gè)月)。是否還存在更多的B病變并沒(méi)有發(fā)展為S病變，有待前瞻性研究證實(shí)。如果大部分的B病變發(fā)展為S病變，則S0B1和S0B2也應(yīng)列入鼻咽潰瘍分期，建議分為0期；如果大部分B病變并不發(fā)展為潰瘍，則應(yīng)根據(jù)發(fā)生潰瘍的比例，進(jìn)行分層分析，評(píng)估其對(duì)潰瘍的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，放射性鼻咽顱底骨壞死存在軟組織病變和骨質(zhì)病變逐級(jí)進(jìn)展的動(dòng)態(tài)過(guò)程，通過(guò)新的S-B分期方法可以區(qū)分其發(fā)展過(guò)程。不同的S-B分期預(yù)后不同，建議根據(jù)分期給予不同的治療方案。鼻咽二程放療后的鼻咽顱底骨壞死患者的預(yù)后差，建議將其直接劃為Ⅲ期。