馮 爽， 李 俊， 紀(jì)新苗， 胡立江， 張 欣

(1. 中國(guó)科學(xué)院 合肥物質(zhì)科學(xué)研究院強(qiáng)磁場(chǎng)科學(xué)中心， 合肥 230031; 2. 中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué) 科學(xué)島分院， 合肥 230026; 3. 和也健康科技有限公司， 安吉 313300)

近年來(lái)有多項(xiàng)證據(jù)表明一定參數(shù)的磁場(chǎng)會(huì)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)產(chǎn)生一定的抑制作用[1-4]，或者是聯(lián)合磁性納米材料等方法來(lái)對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用[5]。然而，腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲是直接或間接導(dǎo)致絕大多數(shù)人類癌癥死亡的主要原因，因此，本文總結(jié)和分析了現(xiàn)有的關(guān)于磁場(chǎng)與腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)文獻(xiàn)，以期為未來(lái)相關(guān)研究提供基礎(chǔ)。

1 腫瘤轉(zhuǎn)移

腫瘤轉(zhuǎn)移是癌癥病人死亡的主要原因之一。惡性腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移是多基因參與并相互作用的多階段過(guò)程。腫瘤轉(zhuǎn)移可分為兩個(gè)部分，首先是原發(fā)腫瘤部位細(xì)胞增殖、新血管生成、腫瘤細(xì)胞穿破細(xì)胞外基質(zhì)屏障向外侵襲，隨后腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移位置定植形成實(shí)體瘤。為了實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞必須回避多層障礙或選擇多種機(jī)制，而且不同的癌癥具有其優(yōu)先轉(zhuǎn)移部位。

腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移主要是通過(guò)淋巴管和/或血管進(jìn)行擴(kuò)散并且受到多種因素的調(diào)控，其中包括細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)受體，侵入基底膜、脈管系統(tǒng)和不同器官所必需的蛋白水解酶，通過(guò)組織遷移所必需的運(yùn)動(dòng)因子，器官特異性侵襲所需受體，保證二級(jí)器官中腫瘤結(jié)節(jié)生長(zhǎng)和發(fā)育的一些生長(zhǎng)因子以及血管生成特異性因子等。其中腫瘤細(xì)胞與其微環(huán)境之間的相互作用對(duì)于腫瘤的轉(zhuǎn)移十分重要。眾所周知，腫瘤轉(zhuǎn)移大多并不依賴于腫瘤細(xì)胞自主機(jī)制，而是受腫瘤微環(huán)境的影響[6]。成纖維細(xì)胞是腫瘤基質(zhì)的主要成分之一。在腫瘤中被活化的成纖維細(xì)胞被稱為CAF，腫瘤細(xì)胞釋放的生長(zhǎng)因子如TGF-β、PDGF、FGF是CAF活化的關(guān)鍵介質(zhì)，CAF通過(guò)產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)從而激活腫瘤細(xì)胞的侵襲性[7]。MMPs在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移過(guò)程中可以破壞細(xì)胞外基質(zhì)和基質(zhì)細(xì)胞形成的屏障，為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供了條件[8]。除了細(xì)胞外的一些影響因素，腫瘤細(xì)胞本身的性質(zhì)也直接與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)。例如，腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞間黏附性通常比正常細(xì)胞低，并且當(dāng)上皮腫瘤細(xì)胞之間失去E-鈣黏蛋白介導(dǎo)的粘連后，細(xì)胞間黏附性質(zhì)的改變使腫瘤細(xì)胞脫離組織結(jié)構(gòu)并促進(jìn)其轉(zhuǎn)移和惡性發(fā)展[9]。此外，Pokorny等人提出真核細(xì)胞中線粒體功能障礙和微管極性振蕩紊亂等可能會(huì)引起細(xì)胞內(nèi)電磁場(chǎng)異常，從而促使惡性腫瘤的發(fā)生與轉(zhuǎn)移[10-12]。

2 磁場(chǎng)參數(shù)直接影響其生物學(xué)效應(yīng)

磁場(chǎng)可以根據(jù)其強(qiáng)度和方向是否隨著時(shí)間變化來(lái)分為穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)(靜磁場(chǎng))和非穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)(動(dòng)態(tài)磁場(chǎng))。雖然在不同領(lǐng)域根據(jù)磁場(chǎng)強(qiáng)度的不同劃分有所不同，但常?？梢员环譃槿醮艌?chǎng)(< 1 mT)(T，特斯拉)、中等磁場(chǎng) (1 mT～1 T)、強(qiáng)磁場(chǎng) (1 T～20 T) 和超強(qiáng)磁場(chǎng) (≥ 20 T)。此外，根據(jù)磁場(chǎng)的空間分布是否均勻，又可以分為均勻與非均勻磁場(chǎng)。更詳細(xì)的有關(guān)磁場(chǎng)分類相關(guān)信息可參見(jiàn)其他書籍或綜述[1-2]。

由于穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)本身可變參數(shù)較少，所以在磁場(chǎng)生物學(xué)效應(yīng)的研究中占有優(yōu)勢(shì)。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)可以對(duì)多種生物體產(chǎn)生不同影響，而對(duì)于人體細(xì)胞而言，一定條件的穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)處理可以影響其取向、分裂、增殖等，并且與細(xì)胞類型直接相關(guān)[1]。然而，即使是參數(shù)較少的穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)，也會(huì)因磁場(chǎng)強(qiáng)度、梯度、處理方式和所研究生物樣品類型等的不同而產(chǎn)生完全不同的影響[1-2, 13-21]。例如，我們最近關(guān)于1 T穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)對(duì)12種人源細(xì)胞系影響的研究發(fā)現(xiàn)，同樣的1 T穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)并不會(huì)明顯影響其細(xì)胞周期或細(xì)胞凋亡，但是在較高鋪板密度下，7種人實(shí)體瘤細(xì)胞系中有6種細(xì)胞的數(shù)量都在1 T磁場(chǎng)作用2 d后有所減少，而5種非腫瘤細(xì)胞的增殖則不被抑制[20]。此外，我們研究了27 T超強(qiáng)穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)對(duì)細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)27 T穩(wěn)態(tài)均勻磁場(chǎng)對(duì)人鼻咽癌CNE-2Z細(xì)胞作用4 h后并沒(méi)有直接引起細(xì)胞死亡，卻影響了細(xì)胞有絲分裂紡錘體的取向及形狀，并且這種影響具有磁場(chǎng)強(qiáng)度和時(shí)間依賴性，因?yàn)?7 T超強(qiáng)穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)4 h就可以影響細(xì)胞內(nèi)紡錘體的取向，使用9 T強(qiáng)穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)處理 4 h雖無(wú)此效果，但是將處理時(shí)間延長(zhǎng)至3 d，也可以產(chǎn)生類似的效果。然而1 T以下的穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)即使是作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)7 d也對(duì)紡錘體的取向完全沒(méi)有影響[21]。

相較于穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)，動(dòng)態(tài)磁場(chǎng)可變參數(shù)較多，所以目前研究中所使用的動(dòng)態(tài)磁場(chǎng)類型也比較豐富。近年來(lái)基于永磁鐵的低頻旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)也在多種慢性疾病的癥狀緩解方面顯示出了良好的前景[22]，基于電磁場(chǎng)的經(jīng)顱磁刺激(TMS)技術(shù)則在抑郁和癲癇等疾病治療中顯示出良好的治療效果，是目前電磁場(chǎng)領(lǐng)域應(yīng)用于臨床疾病治療中最成功的例子之一。而基于電場(chǎng)的腫瘤治療場(chǎng)(TTF)也成為神經(jīng)膠質(zhì)瘤等疾病的有效治療方法，為磁場(chǎng)的醫(yī)學(xué)應(yīng)用提供了很好的參考作用。

3 磁場(chǎng)與腫瘤轉(zhuǎn)移

目前臨床上對(duì)于腫瘤轉(zhuǎn)移是以放療、化療和免疫治療等方式為主。相比之下，穩(wěn)態(tài)和低頻磁場(chǎng)的優(yōu)勢(shì)在于非侵入性和良好的安全性，副作用很少。雖然目前有關(guān)磁場(chǎng)的研究才剛剛起步，相關(guān)的規(guī)范研究還比較缺乏，并且需要進(jìn)行磁場(chǎng)和作用方式等各種條件的進(jìn)一步優(yōu)化才能得到更好的效果，但是從目前的各項(xiàng)研究看來(lái)，穩(wěn)態(tài)和低頻磁場(chǎng)十分有望成為一種可以應(yīng)用于腫瘤轉(zhuǎn)移治療的輔助/替代手段。

3.1 穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)與腫瘤轉(zhuǎn)移

事實(shí)上，目前關(guān)于穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)本身與腫瘤轉(zhuǎn)移的研究十分缺乏，并且在有限的幾項(xiàng)研究中，由于所用實(shí)驗(yàn)體系的磁場(chǎng)和生物樣品本身差異巨大，導(dǎo)致其結(jié)果截然不同(表1)。Tanioka等人發(fā)現(xiàn)經(jīng)磁場(chǎng)處理36或48 h后的B16細(xì)胞表現(xiàn)出比對(duì)照組更高的轉(zhuǎn)移活性[23]。王曉陽(yáng)構(gòu)建了人肝癌動(dòng)物模型，并發(fā)現(xiàn)磁場(chǎng)處理組中有40%腫瘤未發(fā)生轉(zhuǎn)移，比對(duì)照組小鼠延長(zhǎng)了壽命并抑制了小鼠體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移[24]。雖然這兩項(xiàng)研究看似結(jié)果相反，但并無(wú)可比性，因?yàn)門anioka等人是將磁場(chǎng)處理過(guò)的細(xì)胞注射入小鼠體內(nèi)，而王曉陽(yáng)是在構(gòu)建腫瘤動(dòng)物模型之后再加磁場(chǎng)，其研究方式有所不同(圖1)，并且，其細(xì)胞類型也不相同。

此外，目前在細(xì)胞水平上的幾項(xiàng)關(guān)于穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)對(duì)腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲影響的報(bào)道結(jié)果也不盡相同。王曉陽(yáng)發(fā)現(xiàn)0.6 T穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)可以抑制人肝癌Smmc7721細(xì)胞的侵襲[24]。Hashimoto等人發(fā)現(xiàn)30 mT或120 mT的穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)促進(jìn)NG108-15細(xì)胞和NIH/3T3細(xì)胞的遷移，而MC3T3-E1細(xì)胞的遷移在不同的磁場(chǎng)強(qiáng)度和磁場(chǎng)方向下會(huì)有不同的影響，其中30 mT的垂直磁場(chǎng)和120 mT的水平磁場(chǎng)抑制其遷移，而在30 mT的水平磁場(chǎng)和120 mT的垂直磁場(chǎng)中會(huì)促進(jìn)其遷移[25]。此外，研究表明，在地磁場(chǎng)被屏蔽的亞磁場(chǎng)條件下，人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞系的遷移和侵襲受到抑制[26]。由于穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)所產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)與磁場(chǎng)強(qiáng)度、梯度、處理時(shí)間和細(xì)胞類型等多種因素相關(guān)，從目前僅有的幾項(xiàng)關(guān)于穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)對(duì)腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移影響的研究還不足以得出任何確切結(jié)論，因此我們需要進(jìn)行大量的相關(guān)研究，從而確定不同參數(shù)穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)與不同類型腫瘤轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系。

圖1 兩種不同的加磁方式

3.2 非穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)與腫瘤轉(zhuǎn)移

相比于穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)而言，關(guān)于非穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)與腫瘤轉(zhuǎn)移的研究相對(duì)較多，并且其結(jié)果根據(jù)磁場(chǎng)具體參數(shù)和所研究的生物樣品不同而有所不同。

一些研究結(jié)果表明特定參數(shù)的非穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)可以抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。研究人員對(duì)人乳腺癌MDA-MB-435細(xì)胞的荷瘤裸鼠每天使用5.5 mT疊加磁場(chǎng)，發(fā)現(xiàn)磁場(chǎng)處理對(duì)轉(zhuǎn)移腫瘤的擴(kuò)散和生長(zhǎng)有顯著的抑制作用，并且磁場(chǎng)誘導(dǎo)的抑制效果顯著強(qiáng)于化療藥環(huán)磷酰胺的作用[27]。Cameron等人研究發(fā)現(xiàn)接受IR或TEMF治療的小鼠的肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)和腫瘤血管的生成明顯少于對(duì)照組，且腫瘤生長(zhǎng)速度更緩慢[28]。研究人員將淋巴瘤動(dòng)物模型AKR/J小鼠長(zhǎng)期暴露于全球移動(dòng)通信系統(tǒng)產(chǎn)生的電磁場(chǎng)中，發(fā)現(xiàn)暴露于電磁場(chǎng)的小鼠組織切片的轉(zhuǎn)移性浸潤(rùn)率要低于對(duì)照組[29]。Novikov等人發(fā)現(xiàn)組合磁場(chǎng)處理Ehrlich腹水癌(EAC)小鼠的腫瘤組織明顯少于對(duì)照組小鼠，且腫瘤轉(zhuǎn)移明顯減少[30]。侯亞義課題組的一項(xiàng)研究中使用0.4 T 7.5 Hz的低頻旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)處理B16-F10黑色素瘤細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)B16-F10細(xì)胞的生長(zhǎng)受到抑制，且抑制作用與細(xì)胞周期受阻，細(xì)胞核染色質(zhì)分解有關(guān)，而將B16-F10黑色素瘤細(xì)胞尾靜脈注射到C57BL/6小鼠中，并使用0.4 T 7.5 Hz低頻旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)處理，發(fā)現(xiàn)小鼠存活時(shí)間延長(zhǎng)，黑色素瘤轉(zhuǎn)移受到抑制，并且小鼠的免疫功能被提升[31]。

也有一些研究表明動(dòng)態(tài)磁場(chǎng)不影響或者甚至可能促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。1997年有學(xué)者發(fā)現(xiàn)磁場(chǎng)處理組和對(duì)照組小鼠的胸腺淋巴瘤和淋巴瘤性白血病發(fā)生率并沒(méi)有明顯差別，但是經(jīng)磁場(chǎng)處理的小鼠淋巴瘤細(xì)胞向肝臟的致密轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)比對(duì)照組更顯著[32]。Leman等人使用0.3 mT 2 Hz的脈沖電磁場(chǎng)與褪黑激素對(duì)3種乳腺癌細(xì)胞的侵襲并沒(méi)有顯著影響[33]。Santini等人將MG-63骨肉瘤球狀體放在1 mT 50 Hz的極低頻交變磁場(chǎng)中處理2 d，發(fā)現(xiàn)磁場(chǎng)對(duì)其無(wú)損傷，但球體的侵襲能力顯著增加[34]。在之后的一項(xiàng)研究中，研究人員將兩種不同來(lái)源的乳腺癌細(xì)胞MCF-7放在1.2 μT 50 Hz的交變電磁場(chǎng)中處理，發(fā)現(xiàn)電磁場(chǎng)可能能夠增加乳腺癌的轉(zhuǎn)移潛能[35]。

表1 磁場(chǎng)對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的影響

4 磁場(chǎng)聯(lián)合磁性納米材料影響腫瘤轉(zhuǎn)移

4.1 穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)聯(lián)合磁性納米材料

隨著近年來(lái)科技的進(jìn)步和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，研究人員提出了多種新型腫瘤靶向和癌癥治療方法，例如基于納米技術(shù)的腫瘤相關(guān)研究發(fā)展十分迅速，目前已有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)與納米顆粒聯(lián)合應(yīng)用于腫瘤治療可以有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移 (表2)，其原理大多集中在利用梯度穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)來(lái)將磁性納米顆粒定位于腫瘤所在部位，從而進(jìn)行“靶向治療”[36-37](圖2)。其中具有代表性的一項(xiàng)工作是研究者對(duì)雌性Balb/c小鼠右后足墊注射4T1小鼠乳腺癌細(xì)胞后，在其原發(fā)性腫瘤位置注射磁性納米顆粒，并在其附近的前哨淋巴結(jié)部位附著0.3 T的磁體，發(fā)現(xiàn)磁性納米顆?？梢灾鲃?dòng)穿過(guò)淋巴系統(tǒng)并積聚在前哨淋巴結(jié)中，然后用808 nm近紅外激光進(jìn)行處理，使磁性納米粒子有效升溫，從而消融原發(fā)性腫瘤和SLN(前哨淋巴結(jié))，有效地抑制了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并顯著延長(zhǎng)動(dòng)物存活時(shí)間[38]。研究人員發(fā)現(xiàn)采用30 mT的穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)與MNC(磁敏感復(fù)合納米顆粒)聯(lián)合作用，對(duì)Lewis肺癌細(xì)胞以及Lewis肺癌小鼠表現(xiàn)出了更強(qiáng)的抗腫瘤和抗轉(zhuǎn)移效果[39]。

圖2 一種常見(jiàn)的利用穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)和磁性納米材料實(shí)現(xiàn)磁靶向的方法

表2 磁場(chǎng)聯(lián)合磁性納米材料對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的影響

此外，在2011年就有人提出了一種使用磁流體模擬微重力治療腫瘤的新方法，該方法是通過(guò)外加磁場(chǎng)將靜脈注射或直接注射的磁流體導(dǎo)航至腫瘤所在位置，然后在外部均勻磁場(chǎng)的作用下產(chǎn)生精準(zhǔn)的局部微重力環(huán)境，從而抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲[40]。在荷有原位4T1乳腺癌的Balb/c小鼠中，通過(guò)對(duì)小鼠瘤內(nèi)注射由鐵微粒組成的磁流變液，然后局部施加0.4 T穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)，導(dǎo)致磁流變液立即聚結(jié)，腫瘤細(xì)胞死亡、原發(fā)性腫瘤生長(zhǎng)緩慢并且腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲受到了抑制[41]。Dandamudi等人研究了外加磁場(chǎng)與帶有磁性的陽(yáng)離子脂質(zhì)體聯(lián)合在腫瘤治療中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)外部施加磁場(chǎng)顯著提高了藥物的靶向性及抗腫瘤效果，并且減少了優(yōu)先轉(zhuǎn)移部位腫瘤結(jié)節(jié)的存在[42]。

圖3 一種常見(jiàn)的利用穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)和磁性納米材料實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞富集的方法

此外，人們還可以利用穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)來(lái)富集磁性納米材料標(biāo)記的循環(huán)腫瘤細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的靶向提取(圖3)。Scarberry等人利用一種可以靶向卵巢癌細(xì)胞表達(dá)EphA2受體的磁性納米顆粒，在磁場(chǎng)的作用下實(shí)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞的靶向提取，并且成功地從卵巢癌小鼠腹腔和循環(huán)系統(tǒng)中清除轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞，延長(zhǎng)了小鼠壽命[43]。Galanzha等人通過(guò)磁場(chǎng)和磁性納米顆粒捕獲小鼠血液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞，以快速進(jìn)行光聲檢測(cè)[44]。研究人員也使用了對(duì)腫瘤細(xì)胞表面受體具有選擇性的配體功能化的磁性納米顆粒，聯(lián)合磁場(chǎng)，采用磁過(guò)濾去除磁性顆粒-腫瘤細(xì)胞偶聯(lián)物的方法，延長(zhǎng)了腹腔注射卵巢癌細(xì)胞小鼠的壽命[45]。

4.2 非穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)聯(lián)合磁性納米材料

除了穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)對(duì)納米材料的磁靶向以外，有大量研究顯示非穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)(動(dòng)態(tài)磁場(chǎng))可以與納米顆粒和藥物等聯(lián)合，對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移進(jìn)行干擾。Benyettou等人合成一種載藥磁性納米顆粒(DCZ-NPs)，用DCZ-NPs聯(lián)合3.35 T 464 kHz的交變磁場(chǎng)對(duì)乳腺癌MCF-7細(xì)胞進(jìn)行處理，發(fā)現(xiàn)可以升高細(xì)胞溫度并觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)DOXO的釋放，對(duì)MCF-7細(xì)胞產(chǎn)生毒性并抑制其黏附和侵襲[46]。此外，Stefan等人研究了一種將磁流體熱療用于臨床應(yīng)用的新型治療系統(tǒng)，優(yōu)化后的磁性納米顆?？捎糜诎邢蚰z質(zhì)母細(xì)胞瘤和前列腺癌的治療[47]。早在2003年就有學(xué)者利用磁性脂質(zhì)體作為加熱介質(zhì)，外加交變磁場(chǎng)產(chǎn)生熱療，研究其對(duì)日本雌性大白兔VX7舌癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響[48]。Hergt和Dutz分析了與磁性顆粒熱療相關(guān)損耗過(guò)程的特定損耗功率，并總結(jié)了在腫瘤內(nèi)部熱療所需最小磁性顆粒濃度，為磁性顆粒的熱療應(yīng)用提供了一定的理論支持[49]。研究者開(kāi)發(fā)了一種利用磁場(chǎng)和磁性材料治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的熱療，并在人體上進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)[50]。

綜上所述，穩(wěn)態(tài)與非穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)與納米粒子的聯(lián)合作用都能對(duì)腫瘤產(chǎn)生一定的抑制效果。雖然由于篇幅的原因和研究數(shù)量的龐大，我們并沒(méi)有對(duì)非穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)和納米粒子進(jìn)行詳盡的介紹，但是目前的研究結(jié)果顯示非穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)聯(lián)合磁性納米顆粒的研究相比穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)而言更多，并且應(yīng)用更為廣泛。事實(shí)上，將穩(wěn)態(tài)與非穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)結(jié)合起來(lái)聯(lián)合納米粒子會(huì)是一個(gè)更有前景的領(lǐng)域。

5 磁場(chǎng)與腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制研究

眾所周知，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的主要生理功能是降解細(xì)胞外基質(zhì)成分，在人體多種生理病理過(guò)程發(fā)揮重要作用，其中MMP-9是Ⅳ型膠原酶，在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。Caliskan等人發(fā)現(xiàn)脈沖電磁場(chǎng)處理7 d顯著降低了低劑量IL-1β刺激的人軟骨肉瘤細(xì)胞中的MMP-9蛋白水平[51]。最近的一項(xiàng)研究對(duì)人正常乳腺M(fèi)CF10A細(xì)胞、人乳腺導(dǎo)管瘤BT474細(xì)胞以及人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞進(jìn)行100 mT 1 Hz的極低頻電磁場(chǎng)處理，降低了細(xì)胞的NM23和MMP-9轉(zhuǎn)錄水平以及抑制了細(xì)胞遷移能力[52]。然而，Zhang等人一項(xiàng)研究中使用了5 mT 200 Hz的脈沖電磁場(chǎng)對(duì)4種人骨肉瘤細(xì)胞系和2種小鼠骨肉瘤細(xì)胞系處理，檢測(cè)了其MMP-2/9表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)脈沖電磁場(chǎng)處理對(duì)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)的一些分子的表達(dá)并沒(méi)有影響[53]；但也有研究表明，使用1 mT 50 Hz的脈沖電磁場(chǎng)處理24 h增加了人髓系白血病單核細(xì)胞THP-1的MMP-2/9的表達(dá)，并且提高了MMP-9的活性[54]。由此可見(jiàn)，同樣使用脈沖電磁場(chǎng)處理但導(dǎo)致的結(jié)果不同，這可能與細(xì)胞類型、脈沖電磁場(chǎng)的參數(shù)以及處理方式等的不同均有關(guān)系。

除MMP之外，也有研究顯示50 Hz工頻磁場(chǎng)可以影響與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的細(xì)胞黏附分子CAMs及其受體以及E-鈣黏蛋白等[55-56]。除了腫瘤細(xì)胞本身，Strelczyk等人發(fā)現(xiàn)586 mT穩(wěn)態(tài)磁場(chǎng)處理3 h可以有效減少功能性血管的密度、直徑以及紅細(xì)胞流速，進(jìn)而抑制腫瘤血管生成和生長(zhǎng)[57]。

6 總結(jié)與展望

人體本身是一個(gè)電磁體，因此會(huì)被一定頻率和強(qiáng)度的磁場(chǎng)所影響。近些年來(lái)有多項(xiàng)研究表明穩(wěn)態(tài)和低頻磁場(chǎng)在腫瘤治療方面有著潛在的應(yīng)用前景。本文主要討論了磁場(chǎng)與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)研究進(jìn)展，其中涉及不同磁場(chǎng)處理?xiàng)l件以及不同腫瘤細(xì)胞類型，其結(jié)果不盡相同。但是，從現(xiàn)有數(shù)據(jù)看來(lái)，一定參數(shù)的磁場(chǎng)或者磁場(chǎng)與其他方式的聯(lián)合處理可能會(huì)對(duì)腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲和腫瘤的體內(nèi)轉(zhuǎn)移等有一定的抑制作用，揭示了磁場(chǎng)在癌癥輔助治療方面的潛力。然而，目前對(duì)于磁場(chǎng)與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，因此我們需要對(duì)磁場(chǎng)參數(shù)、處理方式和腫瘤類型等進(jìn)行一系列系統(tǒng)深入地研究，并探究其背后的生物學(xué)和物理學(xué)機(jī)制，才有可能更好更快地將磁場(chǎng)應(yīng)用于未來(lái)的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，為腫瘤治療提供新的思路和方法。

致謝：感謝王舒童為本文供圖。