劉 超，陳恒文，劉蘭椿，白 京，王 階＊＊

（1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 北京 100029；2. 中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院 北京 100053；3. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 咸陽 712046）

冠心病嚴(yán)重威脅人類健康，已經(jīng)成為全球重大公共衛(wèi)生問題。冠心病多發(fā)生于中老年人群，根據(jù)團(tuán)隊(duì)前期的研究發(fā)現(xiàn)[1-3]，冠心病患者多在血瘀證的基礎(chǔ)上兼有腰膝酸軟、頭暈耳鳴和健忘等癥狀，出現(xiàn)“陽微陰弦”腎虛血瘀的臨床表現(xiàn)，通過補(bǔ)腎活血的治療方法，可以明顯改善患者癥狀，提高臨床療效。然而，目前關(guān)于不穩(wěn)定型心絞痛（Unstable angina，UA）腎虛血瘀證患者中醫(yī)證候特征的研究相對較少，缺乏對腎虛血瘀型UA 中醫(yī)病機(jī)的全面認(rèn)識(shí)，限制了中醫(yī)藥在臨床中的應(yīng)用。中醫(yī)證候客觀化研究一直是中醫(yī)藥領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，近年來多種數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，如：人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、決策樹、Logistic 回歸、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)等多種算法廣泛應(yīng)用在中醫(yī)證候客觀化的研究當(dāng)中[4]。但不同算法之間優(yōu)勢各異，適用的數(shù)據(jù)類型也有所差別，如何從眾多統(tǒng)計(jì)方法中遴選出一種最優(yōu)算法，并形成靈敏度高、特異性強(qiáng)的中醫(yī)辨證依據(jù)，是實(shí)現(xiàn)中醫(yī)證候診斷定量化和標(biāo)準(zhǔn)化的關(guān)鍵。因此，本研究擬通過對基于多種算法構(gòu)建的UA 腎虛血瘀證診斷模型的研究，形成一個(gè)準(zhǔn)確率高且符合臨床實(shí)際的中醫(yī)辨證診斷模型，并為進(jìn)一步規(guī)范UA 腎虛血瘀證中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象及診斷標(biāo)準(zhǔn)

研究病例來自2018年1月-2018年12月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院、中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院、新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院和云南省中醫(yī)院經(jīng)冠脈造影確診的199 例UA 患者。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2014年美國心臟協(xié)會(huì)/美國心臟病學(xué)會(huì)制定的非ST段抬高型急性冠脈綜合征指南[5]；中醫(yī)腎虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)2018年頒布的《冠心病心絞痛主要證型的診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]。本試驗(yàn)已取得中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理編號(hào)：2017-058-KY-01）。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡大于18歲；自愿參加本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：近1 周內(nèi)有急性感染、創(chuàng)傷、燒傷和手術(shù)史的患者；高血壓控制不良、嚴(yán)重室性心律失常、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯的患者；經(jīng)檢查證實(shí)為其它心臟疾病、重度神經(jīng)官能癥、頸椎病、甲亢、更年期癥候群、膽心病、胃及食管反流等所致的胸痛者；慢性阻塞性肺疾病急性加重期和呼吸衰竭的患者；合并肝、腎、造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病的患者；合并精神病或智力障礙的患者；妊娠或哺乳期婦女。

1.3 臨床信息采集

根據(jù)調(diào)查內(nèi)容和研究目的，設(shè)計(jì)《冠心病不穩(wěn)定型心絞痛腎虛血瘀證患者臨床信息調(diào)查表》，主要內(nèi)容包括：患者基本資料、既往史、生命體征、腎功能、血脂、心電圖、冠脈造影結(jié)果、中醫(yī)四診信息、GRACE 評分和Gensini積分。對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者在入院24 h內(nèi)進(jìn)行信息采集，并于48 h 內(nèi)行冠脈造影術(shù)，記錄冠脈造影結(jié)果。中醫(yī)證候由至少3名副主任醫(yī)師及以上職稱的臨床醫(yī)生進(jìn)行判定。數(shù)據(jù)采用雙人雙機(jī)的錄入方法，用EXCEL建立數(shù)據(jù)庫。

1.4 質(zhì)量控制

試驗(yàn)開始前，對多中心調(diào)查者進(jìn)行集中或網(wǎng)絡(luò)在線培訓(xùn)，明確本試驗(yàn)的目的、方法、流程以及問卷調(diào)查填寫標(biāo)準(zhǔn)；試驗(yàn)中，嚴(yán)格執(zhí)行診斷及納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，采取統(tǒng)一規(guī)范的信息采集標(biāo)準(zhǔn)，盡量減少選擇偏倚和信息偏倚；同時(shí)，運(yùn)用內(nèi)部檢查和外部監(jiān)查的方式，對多中心實(shí)施不定期現(xiàn)場或電話監(jiān)查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和解決問題，以確保調(diào)查結(jié)果的真實(shí)、可靠。

表1 UA腎虛血瘀證與非腎虛血瘀證患者一般資料比較

1.5 統(tǒng)計(jì)方法及建模

采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用Χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床指標(biāo)及中醫(yī)四診信息作為自變量，以“腎虛血瘀證”作為因變量，運(yùn)用SPSS Modeler 18.0軟件中的反向傳播（Back-propagation，BP）神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、徑向基函數(shù)（Radial basis function，RBF）神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、C5.0 決策樹、分類回歸樹（Classification and Regression Tree，C&RT）決策樹、卡方自動(dòng)交互檢測法（Chi-squared Automatic Interaction Detector，CHAID）決策樹、隨機(jī)森林、逐步Logistic 回歸和貝葉斯網(wǎng)絡(luò)8種算法構(gòu)建UA 腎虛血瘀證診斷模型，隨機(jī)抽取數(shù)據(jù)庫中50%數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集以構(gòu)建模型，另外50%數(shù)據(jù)作為測試集以驗(yàn)證模型的準(zhǔn)確性，反復(fù)驗(yàn)證達(dá)到較穩(wěn)定狀態(tài)，進(jìn)而輸出最佳診斷模型。同時(shí)計(jì)算模型的受試者工作特征（Receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（Area under the curve，AUC）以評估模型優(yōu)劣。

2 結(jié)果

2.1 UA患者一般資料及腎虛血瘀證分布

經(jīng)臨床辨證，199例UA 患者中腎虛血瘀證患者有145例（72.86%），非腎虛血瘀證患者有54例（27.14%）。兩組患者在性別、年齡、身高、體重和吸煙時(shí)長方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）（表1）。

2.2 UA 腎虛血瘀證與非腎虛血瘀證患者中醫(yī)四診信息差異

通過對患者中醫(yī)四診信息的收集發(fā)現(xiàn)，兩組患者共有23個(gè)項(xiàng)目存在差異，UA腎虛血瘀證患者較UA非腎虛血瘀證患者多見胸痛、健忘、乏力、心煩易怒、自汗、失眠、口干口渴、腰膝酸軟、口苦、耳鳴、口唇紫暗、畏寒、夜尿多、齒松、肢體麻木、耳聾、盜汗、腰冷、黯紅舌、口黏膩和渴不欲飲，而少見淡紅舌和胖大舌，且組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）（表2）。

表2 UA腎虛血瘀證與非腎虛血瘀證患者中醫(yī)四診信息差異

2.3 UA 腎虛血瘀證與非腎虛血瘀證患者客觀指標(biāo)差異

UA腎虛血瘀證患者在收縮壓和GRACE評分上與UA非腎虛血瘀證患者存在差異，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05 或P＜0.01）；在舒張壓、心率、肌酐、尿素、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、ST段壓低大于0.5 mv、冠脈狹窄程度、冠脈病變支數(shù)和Gensini積分方面不存在顯著性差異（P＞0.05）（表3）。

表3 UA腎虛血瘀證與非腎虛血瘀證患者客觀指標(biāo)差異

2.4 基于多種算法構(gòu)建的UA腎虛血瘀證診斷模型的比較

將上述30 個(gè)具有顯著差異的中西醫(yī)資料（P＜0.05）作為自變量，構(gòu)建基于8種算法的UA 腎虛血瘀證診斷模型。研究發(fā)現(xiàn)基于BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建的診斷模型較其它算法整體性能更優(yōu)，其訓(xùn)練集的準(zhǔn)確率、靈敏度和特異度分別為96.33%、96.39%和96.15%，ROC 曲線下面積為0.993；測試集的準(zhǔn)確率、靈敏度和特異度分別為94.44%、98.39%和85.71%，ROC 曲線下面積為0.967。BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對UA 腎虛血瘀證具有良好的辨識(shí)能力（表4）。

表4 基于多種算法構(gòu)建的UA腎虛血瘀證診斷模型的比較

2.5 UA腎虛血瘀證BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)診斷模型分析

UA 腎虛血瘀證BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)診斷模型由3 層結(jié)構(gòu)組成，包括了含30個(gè)自變量的輸入層、3個(gè)隱節(jié)點(diǎn)的隱藏層，以及1個(gè)結(jié)局指標(biāo)的輸出層（圖1）。在模型構(gòu)建中貢獻(xiàn)度前10 的指標(biāo)為年齡（0.0894）＞腰膝酸軟（0.0737）＞夜尿多（0.0717）＞胖大舌（0.0693）＞GRACE評分（0.0692）＞收縮壓（0.0663）＞口唇紫暗（0.0482）＞齒松（0.0453）＞失眠（0.0450）＞健忘（0.0399）（表5）。UA 腎虛血瘀證與年齡、GRACE 評分和收縮壓密切相關(guān)，常見腰膝酸軟、夜尿多、口唇紫暗、齒松、失眠和健忘等癥狀，而較少出現(xiàn)胖大舌。

圖1 UA腎虛血瘀證3層BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型

表5 BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)診斷模型中貢獻(xiàn)度前10的自變量

3 討論

中醫(yī)證候具有復(fù)雜性、非線性和非定量性的特點(diǎn)，如何實(shí)現(xiàn)中醫(yī)證候的客觀化和標(biāo)準(zhǔn)化一直是中醫(yī)證候研究的熱點(diǎn)，而方法學(xué)一直是限制其發(fā)展的最大瓶頸。隨著大數(shù)據(jù)、人工智能時(shí)代的來臨，多種數(shù)據(jù)挖掘算法如人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、決策樹、Logistic 回歸等廣泛應(yīng)用在中醫(yī)證候的客觀化研究當(dāng)中，形成了中醫(yī)智能辨證診斷模型，可有效對中醫(yī)證候進(jìn)行分類預(yù)測，并獲得與之相關(guān)的預(yù)測因子，構(gòu)建起現(xiàn)代病理生理與中醫(yī)病因病機(jī)之間的聯(lián)系，一定程度上為中醫(yī)證候客觀化研究提供了新的策略[7-9]。然而不同算法之間各有優(yōu)勢，適用的數(shù)據(jù)類型也有所差別，面對復(fù)雜的臨床資料信息時(shí)，若僅采用單一的算法進(jìn)行模型構(gòu)建，往往會(huì)造成偏倚的產(chǎn)生，影響結(jié)果的可信度。只有通過對不同算法構(gòu)建的模型進(jìn)行比較，才能尋找到最佳診斷模型，這樣不僅能夠降低因單一統(tǒng)計(jì)方法而造成的系統(tǒng)誤差，還能夠排除混雜因素的干擾，使結(jié)果更加接近中醫(yī)證候的本質(zhì)。本研究通過對8種算法構(gòu)建的UA 腎虛血瘀證診斷模型性能的比較發(fā)現(xiàn)，BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建的中醫(yī)辨證診斷模型在準(zhǔn)確率、靈敏度和特異度上均優(yōu)于其它算法，可較好地識(shí)別UA 腎虛血瘀證，形成較為準(zhǔn)確的中醫(yī)辨證依據(jù)。

人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是一種模擬人腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理的數(shù)據(jù)挖掘方法，可從一組無秩序、無規(guī)則的數(shù)據(jù)中推演出一套分類規(guī)則，實(shí)現(xiàn)對研究對象的正確分類和精準(zhǔn)預(yù)測[10]。本研究中構(gòu)建模型性能較好的BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法是人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的經(jīng)典算法之一，它是建立在梯度下降算法基礎(chǔ)上的多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，由輸入層、隱藏層和輸出層組成，層與層之間通過Sigmod 函數(shù)連接，通過從后向前逐層把誤差反向傳播到上一層，并不斷對鏈接權(quán)重進(jìn)行調(diào)整，建立起輸入與輸出間的非線性映射關(guān)系，進(jìn)而達(dá)到對結(jié)局指標(biāo)的精準(zhǔn)預(yù)測[11]。BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)具有高度的并行性、良好的容錯(cuò)性以及強(qiáng)大地處理非線性問題的能力[12]，不僅能夠?qū)χ嗅t(yī)證候中所蘊(yùn)藏的大量信息進(jìn)行充分識(shí)別，從中提取出證候特征的規(guī)律，建立起中醫(yī)證候與外在客觀指標(biāo)間的非線性映射關(guān)系，而且還能夠以其強(qiáng)大的自學(xué)習(xí)、自組織和自適應(yīng)能力加強(qiáng)對邊緣模糊病例的辨識(shí)，提高中醫(yī)證候的診斷效率，使結(jié)果更加接近中醫(yī)證候的真實(shí)面貌[13]。

既往研究也發(fā)現(xiàn)BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)較其它算法具有一定的優(yōu)勢。傳統(tǒng)的Logistic回歸僅限于線性可分問題，對于線性不可分問題，BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)明顯優(yōu)于Logistic回歸[14]。另外，BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用比較靈活，對數(shù)據(jù)的要求也較傳統(tǒng)方法低，分析過程中可利用大量的參數(shù)解釋變量間復(fù)雜的非線性關(guān)系，從而構(gòu)建準(zhǔn)確率較高的診斷模型[15]。此外，有研究也發(fā)現(xiàn)BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在對大腸癌虛實(shí)證型的分類處理上性能要優(yōu)于決策樹模型，且更適合于中醫(yī)證候中非線性映射關(guān)系的處理[16]。同樣，通過BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立的食管癌預(yù)測模型，較C5.0 決策樹和Logistic 回歸，有更好的預(yù)測效果，模型ROC 曲線下面積也最大，且各曲線下面積差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。然而，并不是所有情況下BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法都是最優(yōu)的，基于RBF 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立的高血壓病陰陽兩虛證診斷模型就優(yōu)于BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，并且其模型結(jié)構(gòu)簡單、收斂速度快[18]。因而，在面對不同類型的臨床資料時(shí)，只有通過對不同算法構(gòu)建的模型進(jìn)行比較，才能尋找到符合該類研究的最佳診斷模型，得出的結(jié)果才更加可靠。

本研究通過BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)不僅發(fā)現(xiàn)了對診斷UA腎虛血瘀證重要的癥狀體征，如腰膝酸軟、夜尿多、口唇紫暗、齒松、失眠和健忘等，還發(fā)現(xiàn)UA 腎虛血瘀證與患者年齡、收縮壓以及GRACE 評分密切相關(guān)。年齡是BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中貢獻(xiàn)度最高的因子。冠心病多發(fā)生于40 歲以上的中老年人群，隨著年齡的增長，腎氣逐漸衰退，《素問·陰陽應(yīng)象大論》云：“年四十，而陰氣自半也”“年六十，陰痿，氣大衰，九竅不利，下虛上實(shí)”，說明人到老年則腎之陰陽不足。腎陽虛則心陽不振而陰寒內(nèi)生，寒凝則血瘀，血運(yùn)不暢，不通則痛；腎陰精不足，則心之陰血內(nèi)耗，陰血虧虛不能滋養(yǎng)心脈，心脈失養(yǎng)發(fā)生胸痛，不容則痛，故《素問·藏氣法時(shí)論》道：“腎病者……虛則胸中痛”，《景岳全書》又說到：“凡房勞過度，腎虛羸弱之人，多有胸脅間隱隱作痛”。同時(shí)，血液運(yùn)行又必須依靠腎陽的蒸動(dòng)，心陽才能推動(dòng)血液正常運(yùn)行，若命門火衰則心失于溫運(yùn)，致心陽不足而“無力行舟”，留而為瘀，《醫(yī)林改錯(cuò)》云：“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)于血管，血管無氣，必停留而為瘀”。此外，研究還發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長，老年患者會(huì)從生理和病理上表現(xiàn)出腎虛血瘀的基本改變[19]。可見，年齡因素可能是UA 患者出現(xiàn)腎虛血瘀證的重要原因。

此外，收縮壓的高低也是診斷UA 腎虛血瘀證的重要因子。既往臨床研究發(fā)現(xiàn)單純性收縮期高血壓是老年人常見病，多與腎虛血瘀、陰虛陽亢相關(guān)[20]?，F(xiàn)代研究也證實(shí)，腎虛會(huì)導(dǎo)致患者大動(dòng)脈彈性功能的下降，表現(xiàn)出早期的動(dòng)脈硬化，而大動(dòng)脈血管的老化會(huì)直接導(dǎo)致收縮期血壓的升高[21]，正如“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒”中的描述。同樣，血瘀亦是高血壓產(chǎn)生的關(guān)鍵因素。血瘀證在微觀上會(huì)表現(xiàn)出血流變學(xué)改變、微循環(huán)障礙、血小板功能異常以及內(nèi)皮功能的損害，使血液處于濃、粘、凝、聚的狀態(tài)，這些異常改變會(huì)導(dǎo)致血壓的升高[22-24]，故《仁齋直指方論》道：“瘀滯不行，皆能眩暈”。因此，高血壓可能是UA 腎虛血瘀證發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。

再者，GRACE 評分對UA 腎虛血瘀證的診斷也較為重要。GRACE評分由心功能Killip分級(jí)、收縮壓、心率、年齡、肌酐、院前心臟驟停、ST 段下移和心肌酶升高組成[25,26]，可較好地預(yù)測患者住院期間以及6個(gè)月內(nèi)不良心血管事件的發(fā)生率，GRACE 評分越高，死亡風(fēng)險(xiǎn)越大，中危、高?；颊咚劳雎史謩e是低?；颊叩?倍和12倍[27]。既往研究證實(shí)，GRACE評分與腎虛證高度相關(guān)，腎虛型UA 患者往往具有較高的風(fēng)險(xiǎn)，更容易出現(xiàn)心血管不良事件[28]。同時(shí)，血瘀證在GRACE 評分的高危組中也最為常見（90.5%），當(dāng)患者出現(xiàn)血瘀+陽虛+痰濁偏寒證時(shí)，其6個(gè)月內(nèi)發(fā)生全因死亡事件的可能性相對較高[29]。因而，當(dāng)UA 患者GRACE 評分較高時(shí)，其屬于腎虛血瘀證的可能性也較大，臨床預(yù)后也相對不良。

綜上所述，本研究通過對多種算法構(gòu)建的中醫(yī)辨證模型的比較，初步形成了準(zhǔn)確率較高且符合臨床實(shí)際的UA 腎虛血瘀證BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)辨證診斷模型，為UA 腎虛血瘀證的中醫(yī)證候診斷提供了客觀依據(jù)。但由于本研究所涉及的樣本量有限，檢測的生物學(xué)指標(biāo)相對較少，未能對UA 腎虛血瘀證的“微觀辨證”提供更多的數(shù)據(jù)支持。同時(shí)，不同算法之間并沒有優(yōu)劣之分，只是適用的條件不同，雖然本研究中基于BP 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建的模型效果最優(yōu)，但其能否很好地應(yīng)用于其它中醫(yī)證候類型的辨識(shí)中，還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。因此，在分析不同臨床數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)采用多種算法進(jìn)行比較，并根據(jù)其數(shù)據(jù)特點(diǎn)，選取最合適的算法，以構(gòu)建準(zhǔn)確性相對較高的診斷模型。