閭志堅(jiān) 曹玉根 李耀

乳腺癌發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)，其包含不同的分子表型，是一種異質(zhì)性疾病。三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)腫瘤細(xì)胞缺乏雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)和人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER2)/neu基因的表達(dá)，臨床上具有較強(qiáng)侵襲性，常伴隨乳腺癌基因突變，臨床分期晚、組織分級(jí)差、預(yù)后不佳[1-2]。手術(shù)、放療、化療和內(nèi)分泌治療是乳腺癌常見的治療手段，但因TNBC病人預(yù)期生存期短，多數(shù)有關(guān)乳腺癌病人的隨機(jī)臨床試驗(yàn)都未將TNBC納入研究，有關(guān)臨床特征、治療方式選擇和預(yù)后分析的臨床資料較少。本研究通過探討不同年齡組TNBC的臨床病理特征和治療方式的差異，進(jìn)一步對(duì)預(yù)后進(jìn)行分析。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

2005年1月1日～2012年12月31日我院收治三陰性乳腺癌病人365例，絕經(jīng)前病人146例。按年齡分為老年組(>65歲)81例，中年組(40～65歲)202例和年輕組(<40歲)82例；3組病人平均年齡分別為69.4歲、54.5歲和35.7歲，中位年齡為57.2歲(范圍28～84歲)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有病人均已簽署知情同意書。所有研究對(duì)象均來源于我院手術(shù)病例數(shù)據(jù)庫。入院標(biāo)準(zhǔn)：(1)初診為原發(fā)性乳腺癌的女性病人；(2)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(3)腫瘤ER、PR和HER-2表達(dá)均為陰性；(4)臨床資料詳細(xì)(包括初次診斷年齡、月經(jīng)狀況、惡性腫瘤家族史、臨床分期、組織學(xué)分級(jí)、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀況和接受的治療)；(5)隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往腫瘤病史或精神疾病史；既往重要臟器(心、肝、肺、腎)重大疾病史；依從性差。

二、方法

比較3組病人的臨床病理特征和治療方案之間的差異；三組病人的5年無復(fù)發(fā)生存(relapse free survival，RFS)，無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存(distant relapse free survival，DRFS)和疾病特異性生存(disease specific survival，DSSS)。無復(fù)發(fā)生存：自手術(shù)日起到最早出現(xiàn)復(fù)發(fā)事件(局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)或者任何原因引起的死亡的時(shí)間；無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存：自手術(shù)日起到最早出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或任何原因引起的死亡的時(shí)間；疾病特異性生存：自手術(shù)日起到死于乳腺癌的時(shí)間[3]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，組間一般臨床病理特征比較采用χ2檢驗(yàn)。RFS，DRFS和DSS采用Kaplan Meier方法并行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)，Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型用于預(yù)后多因素分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.3組病人臨床病理資料比較見表1。術(shù)后病理檢查為浸潤性導(dǎo)管癌為主，占72.88%；組織學(xué)分級(jí)Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)分別為11.78%、21.64%和66.58%；老年組、中年組和年輕組的中位乳腺腫瘤大小分別為2.49 cm(范圍0～16 cm)、2.27 cm(范圍0～11 cm)和2.34 cm(范圍0～15.5 cm)；全組術(shù)后臨床分期Ⅰ期占8.77%、Ⅱ期占44.66%、Ⅲ期占46.57%。3組病人在腫瘤家族史、腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)個(gè)數(shù)和術(shù)后病理分期等一般資料相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

表1 不同年齡組三陰性乳腺癌的腫瘤臨床病理特征(例，%)

2.3組病人治療方式比較見表2。 全組病人均以手術(shù)、放療和化療為主。按照手術(shù)方式的不同，全組接受保乳手術(shù)和改良根治術(shù)的病人分別為29.04%和70.96%；有接受放療的病人為49.59%、未接受放療的病人為50.41%；接受過化療的病人為76.16%；化療藥物主要以蒽環(huán)類和紫杉類為主。3組病人手術(shù)方式之間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；年輕組有接受放療的病人高于老年組和中年組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；年輕組接受化療的占比為顯著高于中年組的和老年組的，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；3組病人化療藥物選擇方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3.3組病人的轉(zhuǎn)移和死亡情況比較見表3。全組病人中位隨訪5.5年，局部復(fù)發(fā)率為8.49%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為9.86%，因乳腺癌死亡率為9.04%；骨和肝是常見的轉(zhuǎn)移部位。3組病人的局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，第二原發(fā)性惡性腫瘤和死亡情況間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 三組病人治療方式間的比較

4.3組病人的生存情況見圖1。結(jié)果表明，年輕組的5年RFS和DRFS分別為75.9%和82.3%，低于老年組的83.3%、88.6%和中年組的81.2%、87.0%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；年輕組的5年DSS為79.5%，顯著低于中年組的82.4%和老年組的80.1%，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

5.Cox多因素預(yù)后分析見表4。結(jié)果表明，放療是影響5年DRFS的獨(dú)立預(yù)后因素，年齡是影響病人5年RFS和DRFS的獨(dú)立預(yù)后因素，手術(shù)方式、化療和化療藥物與預(yù)后無關(guān)(P>0.05)。

表4 三陰性乳腺癌病人Cox多因素預(yù)后分析

表3 3組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及死亡情況

討 論

乳腺癌的分布具有一定的年齡特點(diǎn)，大約有35～50%乳腺癌發(fā)生在65歲以上的老年人群中[4]，僅有6.6%的乳腺癌會(huì)發(fā)生在小于35歲的女性[5]。根據(jù)歐美國家的數(shù)據(jù)，TNBC病人中有4%為小于35歲的年輕病人，而亞洲人群中這一比例高達(dá)8%[6]。本研究中365例TNBC病人中，年輕病人占22.47%，老年病人占22.19%，而中年病人占55.34%，可能與乳腺癌的流行病學(xué)有關(guān)，人口老齡化也是影響因素，另外入選排標(biāo)準(zhǔn)的不一致，也會(huì)對(duì)研究對(duì)象的選擇造成一定的偏倚。K?nigsberg等[7]的研究共入組了254例白人TNBC病人，發(fā)現(xiàn)病理類型以浸潤性導(dǎo)管癌為主，這與我們的研究結(jié)論一致，間接證明乳腺癌雖然分子表達(dá)水平上存在差異，但在病理上卻保持一致性，且與人種和地域無關(guān)。腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)和臨床分期與年齡未出現(xiàn)明顯差異，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[8]，是否淋巴結(jié)個(gè)數(shù)與年齡相關(guān)，尚需進(jìn)一步分層研究。

因三陰性乳腺癌的腫瘤細(xì)胞激素表達(dá)陰性，對(duì)內(nèi)分泌治療并不敏感，手術(shù)、放療和化療成為主要的治療手段。本研究發(fā)現(xiàn)，3組不同年齡組病人在手術(shù)方式選擇、放療、化療和化療藥物選擇上均存在差異，可能與TNBC的惡性程度高，臨床分期晚，且確診時(shí)病人均具有較強(qiáng)的治療期望值有關(guān)，但因?yàn)楝F(xiàn)有的治療手段均未能顯著改善療效，缺乏統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，臨床上治療方式的選擇常根據(jù)病人的情況進(jìn)行個(gè)體化選擇。老年病人多有全身性基礎(chǔ)疾病，期望壽命有限；年輕病人體力狀況好，接受化療的耐受程度更佳，因此，不同年齡TNBC病人在治療選擇上會(huì)存在較大差異，與Aopro等[9]的研究結(jié)果類似。既往的研究認(rèn)為，老年乳腺癌病人死于其他原因的比例較高[10]，但我們研究發(fā)現(xiàn)老年組病人中因非乳腺癌原因死亡的僅占1/3左右，可能與老年病人TNBC腫瘤細(xì)胞侵襲力減弱或基因表達(dá)水平不一致有關(guān)。因此，在進(jìn)一步對(duì)生存進(jìn)行分析時(shí)，選擇了乳腺癌特異性生存，而不是總生存來作為評(píng)估3組病人長(zhǎng)期生存的指標(biāo)，這樣可以最大程度上避免其他死亡原因?qū)Y(jié)果的干擾。

由于治療策略和預(yù)期壽命近似，大于65歲被認(rèn)為是老年病人的年齡界限值。有研究表明，年輕乳腺癌病人擁有獨(dú)特的臨床特征和預(yù)后，這種差異并不受分子亞型分類的影響[11-12]。我們研究發(fā)現(xiàn)，全組乳腺癌病人的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和生存率顯著低于既往的報(bào)道，與TNBC的生物學(xué)特性有關(guān)[13]。我們研究發(fā)現(xiàn)，盡管年輕組病人接受了更積極的全身治療，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和第二原發(fā)惡性腫瘤的比例仍較高，5年RFS和DRFS較差。在歐美國家年輕乳腺癌病人的研究中也發(fā)現(xiàn)了相似的情況[14]。Cox多因素分析結(jié)果顯示，年齡因素是評(píng)價(jià)預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與何偉娜等[15]的研究結(jié)果一致。

本研究為單中心回顧性研究，由于樣本量的限制和研究自身的特性，我們無法控制入組病人在不同年齡組之間治療方案的差異，這可能會(huì)導(dǎo)致一些不可避免的偏倚。本研究?jī)H僅收集研究對(duì)象的腫瘤家族病史等一般情況，并未對(duì)于惡性腫瘤發(fā)病有關(guān)的基因組學(xué)進(jìn)行檢測(cè)，這也可能直接影響結(jié)論的可靠性。

綜上所述，不同年齡組TNBC病人的臨床病理特征相似，由于受體力狀況等因素影響，老年TNBC病人接受放化療的比例較少，但5年RFS、DRFS卻并不低于其他年齡段的病人；年齡越輕的TNBC病人的預(yù)后差，與治療方式選擇并無直接關(guān)系，是否增加基因組學(xué)檢測(cè)可針對(duì)不同年齡組制定最佳的治療方案，尚需對(duì)TNBC內(nèi)部異質(zhì)性進(jìn)行進(jìn)一步機(jī)制研究確定。