李朋 韋偉

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(primary hyperparathyroidism，PHPT)是甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)分泌異常增多導(dǎo)致的鈣磷代謝紊亂，臨床表現(xiàn)主要集中在骨骼系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)。病因為甲狀旁腺腺瘤(85%)、甲狀旁腺增生(15%)和甲狀旁腺癌(1%～2%)，治療上首選手術(shù)切除，治愈率可達95%～99%。PHPT的發(fā)病率與年齡和性別有關(guān)，隨著年齡增加發(fā)病率增高，女性發(fā)病率為男性2～3倍。PHPT歐美人種發(fā)病率高達1/1000，傳統(tǒng)觀點認(rèn)為我國發(fā)病率較低。近年來，隨著?？漆t(yī)師對疾病認(rèn)識的深入和體檢的普及，PHPT病例也日益增多，其發(fā)病率可能被嚴(yán)重低估。大部分病例明確診斷后，手術(shù)切除并不困難，可獲得很好的治療效果，但少數(shù)病例在診療中仍然存在困難。我們結(jié)合臨床經(jīng)驗，對PHPT診治過程中的難點和相關(guān)進展作一闡述。

一、癥狀不典型和無癥狀的PHPT

臨床上PHPT的臨床癥狀可以多種多樣，至少包括以下幾種情況：(1)同時具備骨骼和泌尿系統(tǒng)癥狀；(2)主要表現(xiàn)為骨骼或泌尿系統(tǒng)癥狀之一；(3)無明顯骨骼或泌尿系統(tǒng)癥狀，而以其他癥狀為主，例如體重驟減、口干、多飲、腹痛、便秘、反復(fù)發(fā)作急性胰腺炎、藥物控制不佳的高血壓、心動過緩、精神異常和睡眠障礙等；(4)無任何癥狀[1]。

針對上述第1、2種情況，只要有一定數(shù)量的PHPT診治經(jīng)驗，一般診斷并無困難；第3種情況容易誤診，?？漆t(yī)生要認(rèn)識到血鈣為人體重要的神經(jīng)遞質(zhì)和凝血酶，參與人體許多正常代謝過程，血鈣異常對全身器官和系統(tǒng)都有影響，而不僅僅限于骨骼和泌尿系統(tǒng)；第4種情況容易漏診，注意不要忽視常規(guī)體檢或其他疾病常規(guī)檢查時發(fā)現(xiàn)的電解質(zhì)異常，及時復(fù)查血鈣、血磷和血PTH就可能獲得早期診斷。

二、合并有不典型體征的PHPT

甲狀旁腺解剖位置深，質(zhì)地柔軟，一般PHPT頸部無明顯陽性體征，但不可一概而論。如頸部巨大甲狀旁腺腺瘤可在頸部捫及；甲狀旁腺癌由于質(zhì)地較硬也可能在頸部捫及；頜下異位的甲狀旁腺腺瘤可在頜下發(fā)現(xiàn)腫塊。因此，體格檢查發(fā)現(xiàn)頸部腫物時，一定要聯(lián)合血生化指標(biāo)綜合分析，不要武斷認(rèn)為甲狀旁腺病變頸部查體一定不可捫及，即使形態(tài)學(xué)表現(xiàn)(包括影像學(xué)+查體)不符合典型的甲狀旁腺病變，只要生化檢查符合PHPT，在排除頸部以外的異位甲狀旁腺病變后，根據(jù)“一元論”的診斷思維，也要考慮甲狀旁腺病變。骨骼系統(tǒng)的一些體征也能間接提示PHPT的診斷，如不明原因的身高縮短、骨骼畸形和骨腫瘤樣病變(骨纖維囊性骨炎和骨棕色瘤)等。

三、血生化檢查模棱兩可的PHPT

PHPT是甲狀旁腺功能亢進導(dǎo)致的鈣磷代謝障礙，高血鈣、低血磷和高PTH是PHPT診斷的重要依據(jù)。但臨床上一些病例并非三個指標(biāo)同時異常，表1為PHPT患者血生化檢查常見結(jié)果、原因分析與處理原則。

四、影像學(xué)表現(xiàn)有疑問的PHPT

PHPT的影像學(xué)檢查首選彩超，具有無創(chuàng)、無輻射和成本低等優(yōu)勢。但檢查者的臨床經(jīng)驗會對結(jié)果產(chǎn)生較大影響，例如甲狀腺內(nèi)的甲狀旁腺腺瘤可能誤認(rèn)為甲狀腺病變，甲狀腺下極下方的甲狀旁腺病變可能由于患者頸部后仰不夠、未做吞咽活動或未輕壓超聲探頭而漏診。因此，如果初次檢查有疑問，應(yīng)請對甲狀旁腺病變擅長的超聲醫(yī)生再次檢查，如無此條件，可以行頸部薄層CT檢查，然后請經(jīng)驗豐富的放射科醫(yī)生仔細閱片，以減少漏診[3]。

表1 PHPT患者血生化檢查常見結(jié)果、原因分析與處理原則

SPECT-CT檢查是功能顯像結(jié)合CT定位，對于異位甲狀旁腺病變的診斷有明顯優(yōu)勢。但受醫(yī)療條件的限制在一些單位無法開展，且因存在輻射孕婦也禁忌檢查。

如果彩超發(fā)現(xiàn)頸部占位，但確診為甲狀旁腺病變有疑問，可行細針穿刺洗脫液檢測PTH水平，同時穿刺正常甲狀腺組織作為對照組，細針穿刺后用1 ml生理鹽水沖洗，然后分別檢測PTH水平，如果可疑病變洗脫液PTH水平較對照組明顯升高，則診斷甲狀旁腺病變無疑[4]。

五、手術(shù)方式的選擇

PHPT最經(jīng)典的手術(shù)方式是雙側(cè)頸部探查手術(shù)(bilateral exploration，BE)，手術(shù)中探查所有甲狀旁腺，然后切除病變的甲狀旁腺，但是創(chuàng)傷相對較大[5]。微創(chuàng)甲狀旁腺切除手術(shù)(minimally invasive parathyroidectomy，MIP)在術(shù)前影像學(xué)精準(zhǔn)定位的情況下，頸部做一2～3 cm的切口切除病變甲狀旁腺，由于創(chuàng)傷小和美容效果好，成為目前治療PHPT的首選手術(shù)方式。但MIP手術(shù)未探查其他所有甲狀旁腺，所以應(yīng)嚴(yán)格掌握手術(shù)指征[6]。術(shù)前影像學(xué)檢查提示多枚甲狀旁腺病變和懷疑甲狀旁腺癌的病例不適合MIP。

另外，一定要結(jié)合術(shù)中PTH監(jiān)測(intraoperative PTH monitoring，IPM)結(jié)果，最常用的標(biāo)準(zhǔn)為Miami標(biāo)準(zhǔn)，即腫瘤切除后10分鐘，靜脈血PTH水平較手術(shù)前基礎(chǔ)值至少下降50%。MIP結(jié)合IPM治愈率高達97%～99%[7]。如果術(shù)中PTH下降未達標(biāo)或者有疑問，應(yīng)果斷延長切口，探查所有甲狀旁腺。相對于可能復(fù)發(fā)后行再次手術(shù)來說，BE所增加的創(chuàng)傷是值得的。

六、PHPT的其他少見情況

1.多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型(multiple endocrine neoplasia type 1，MEN1)：這是一種少見的內(nèi)分泌系統(tǒng)常染色體顯性遺傳疾病，其主要臨床特點是：(1)以甲狀旁腺、垂體和胰腺為主的多個內(nèi)分泌器官同時或先后發(fā)??；(2)同一個家族成員同時或先后發(fā)病；(3)受累的腺體一般為雙側(cè)或彌漫性多發(fā)病變[8]。

3%～5%的PHPT可能是MEN1全身多器官病變表現(xiàn)之一，特別是甲狀旁腺增生的病例，一定要檢測MEN1基因，以免僅治療了PHPT而漏診了MEN1[9]。

2.甲狀旁腺癌：是一種罕見的內(nèi)分泌器官惡性腫瘤，其發(fā)病率為3～5/1000萬[10]。甲狀旁腺癌的復(fù)發(fā)率與初次手術(shù)方式密切相關(guān)，如果初次手術(shù)行腫瘤與周圍組織整塊根治性切除，復(fù)發(fā)率約為33%，但如果僅僅切除腫瘤，其復(fù)發(fā)率超過50%。甲狀旁腺癌病理診斷需要找到明確的包膜外或血管侵犯證據(jù)，所以術(shù)中冰凍和術(shù)后石蠟切片往往都有困難。與其他腫瘤相比，術(shù)前影像學(xué)評估和術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯毗鄰組織器官的證據(jù)尤為重要。如果術(shù)前影像學(xué)和術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯鄰近組織器官的確切證據(jù)，應(yīng)考慮到甲狀旁腺癌的可能，果斷行包括臨近組織器官的整塊切除[11]。

3.妊娠合并PHPT：此情況罕見，約占PHPT的1%。持續(xù)高血鈣狀態(tài)可增加孕婦發(fā)生先兆子癇、早產(chǎn)和流產(chǎn)的風(fēng)險。由于妊娠期的惡心、嘔吐、消化不良、骨痛和乏力等癥狀與PHPT類似，而且妊娠期孕婦機體處于血液稀釋狀態(tài)可能導(dǎo)致血鈣降低，給PHPT的診斷帶來困難。治療妊娠期PHPT需要兼顧孕婦和胎兒的安全，是否手術(shù)或手術(shù)時機的選擇很難抉擇。目前，妊娠期合并PHPT的治療仍然缺乏統(tǒng)一的指南，非手術(shù)治療和手術(shù)治療文獻中均有報道。在非手術(shù)方面，Ronit等[12]報道了應(yīng)用雙磷酸鹽控制血鈣水平而避免手術(shù)的個案；Zhang等[13]報道了1例孕婦由于強烈拒絕手術(shù)，實施了射頻消融的成功病例。但Rigg等[14]比較了手術(shù)和非手術(shù)的區(qū)別，認(rèn)為非手術(shù)組發(fā)生先兆子癇和早產(chǎn)發(fā)生率較高。手術(shù)時機方面，雖然有早孕期手術(shù)的報道，但為了盡量減少風(fēng)險，推薦在中孕期或產(chǎn)后盡快手術(shù)?？刹捎妙i叢麻醉或全身麻醉，如果術(shù)前定位準(zhǔn)確，首選MIP手術(shù)。

4.無癥狀PHPT的處理：隨著國民健康體檢的普及，無癥狀PHPT的病例逐漸增多，患者僅有血生化檢查異常，而無任何不適感。由于持續(xù)高血鈣可能對全身組織器官造成不可逆損害，文獻報道無癥狀PHPT接受手術(shù)，生活質(zhì)量都獲得不同程度的改善，骨質(zhì)疏松緩解，腎結(jié)石不再繼續(xù)進展。所以無癥狀的PHPT血鈣超過正常值1 mg/dl均建議積極手術(shù)[15]。對于無癥狀PHPT，從臨床獲益和衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)來看，只要影像學(xué)可以定位病變位置，均建議積極手術(shù)。

七、術(shù)前降鈣和術(shù)后補鈣

對于血鈣>3.5 mmol/L的PHPT病例，有可能發(fā)生高鈣危象的風(fēng)險，手術(shù)前需要緊急降鈣[16]。一般有以下手段：(1)大量擴容利尿：降鈣效果明顯，但可能引起低鉀等電解質(zhì)紊亂，對于老年人和心功能較差者慎用；(2)降鈣素：起效快，但降鈣作用弱，一般和其他藥物聯(lián)合使用；(3)雙磷酸鹽：48小時起效，維持3～4周，短期內(nèi)有發(fā)燒和四肢酸痛等表現(xiàn)，腎功能不全慎用。(4)緊急透析：一般用于高鈣危象的搶救。PHPT術(shù)前均存在不同程度的“骨饑餓”，術(shù)后骨骼需要鈣元素完成修復(fù)和重構(gòu)，所以術(shù)后需要補鈣。我們體會是術(shù)前癥狀越重，PTH、血鈣和堿性磷酸酶越高，預(yù)示著術(shù)后補鈣量越大。一過性低血鈣發(fā)生時間因人而異。如果手術(shù)成功，血PTH降至正常值或正常值以下，血液中鈣離子向骨骼內(nèi)轉(zhuǎn)移，由于存在“自我輸鈣”的過程，一般手術(shù)當(dāng)天不需要大量補鈣，手術(shù)后第1天開始補鈣。原則上是“邊補邊查，邊查邊補”。如果僅口服補鈣能連續(xù)兩天維持血鈣在正常范圍，則可以出院，繼續(xù)口服補鈣。但仍然會有一部分患者發(fā)生有癥狀的低鈣血癥，需要囑患者及時返院加強補鈣[17]。

八、PHPT術(shù)后復(fù)發(fā)的處理

PHPT術(shù)后6個月PTH水平仍未恢復(fù)正常者稱為復(fù)發(fā)。與初次手術(shù)相比，再次手術(shù)的治愈率降低，而手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生概率增高，所以，對再次手術(shù)的適應(yīng)證應(yīng)嚴(yán)格掌握[18]。

復(fù)發(fā)最常見有三種原因：(1)患者多枚甲狀旁腺病變，但初次手術(shù)僅切除1枚；(2)存在異位甲狀旁腺病變，初次手術(shù)未探及；(3)甲狀旁腺癌初次手術(shù)僅切除腫瘤，未連同周圍組織器官做整塊切除。對于第1種情況，建議檢測MEN1基因，如果證實為MEN1，則需要再次手術(shù)切除另外3枚腺體，同時行自體移植術(shù)。如果第一次手術(shù)為正中入路，則再次手術(shù)可以選擇側(cè)頸區(qū)入路，以減少瘢痕粘連對手術(shù)的影響。第2種情況需要影像學(xué)確切定位甲狀旁腺病變位置，SPECT-CT為首選檢查，發(fā)現(xiàn)頸部可疑病變，可行細針穿刺洗脫液PTH檢測明確診斷。第3種情況也需要影像學(xué)定位病變位置，可切除的原位病灶和單發(fā)遠處轉(zhuǎn)移病灶盡量手術(shù)切除，不能切除的可用藥物控制血鈣。

總之，PHPT臨床少見，一旦確診后手術(shù)為首選，手術(shù)效果良好。但PHPT中也存在一些少見情況，為臨床診療帶來困難。為了減少的誤診和漏診，需要加深對PHPT發(fā)病機制和病理生理的認(rèn)識，提高診斷PHPT的能力和敏感性，使患者能獲得及時的診斷和治療，避免因為誤診而導(dǎo)致不可逆性器官功能損害。