吳 蛟 易 勇 趙卓琳 周良學(xué) 周世軍

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）是一種惡性程度很高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤[1]。貝伐珠單抗作為以血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGF-A）為靶點(diǎn)的單克隆抗體，是美國(guó)食品藥物監(jiān)督局批準(zhǔn)的第一種靶向腫瘤血管生成的藥物，自2009 年開(kāi)始應(yīng)用于GBM 的治療[2]。然而，其單獨(dú)用于治療GBM的療效不佳，目前，多與其他療法聯(lián)合應(yīng)用，如放療、化療等，但其療效及不良反應(yīng)依然眾說(shuō)紛紜[3]。本文采用meta 分析的方法評(píng)價(jià)貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案治療GBM的療效。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 以Glioblastoma,Bevacizumab,Chemo?therapy 等為英文主題詞/關(guān)鍵詞檢索 Pubmed、Co?chrane Central、EMbase；以膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、貝伐珠單抗、化療等為中文主題詞/關(guān)鍵詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普、萬(wàn)方等中文數(shù)據(jù)庫(kù)，輔以手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，檢索日期為從建庫(kù)至2019年5月所有文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究對(duì)象均確診為GBM，試驗(yàn)組以貝伐珠單抗聯(lián)合化療為干預(yù)措施，對(duì)照組以單獨(dú)化療或單用貝伐珠單抗為干預(yù)措施。排除非中文或英文的其他語(yǔ)言、無(wú)法提供準(zhǔn)確的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)、中文非科技核心期刊收錄、研究對(duì)象每組例數(shù)小于30例的研究

1.3 資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 閱讀篩選文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)提取由2 位研究者獨(dú)立完成，存在分歧的文獻(xiàn)通過(guò)討論后決定其是否納入。文獻(xiàn)質(zhì)量按Cochrane 手冊(cè)5.1.0的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理；計(jì)量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）；計(jì)數(shù)資料采用比值比（odd ratio，OR）及其95%CI表示；納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，P≤0.1、I2≥50%時(shí)選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，P＞0.1、I2＜50%時(shí)則選擇固定效應(yīng)模型；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初檢文獻(xiàn)共1 550 篇，閱讀標(biāo)題和摘要剔除1 496 篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)8 篇、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)35篇、不符合評(píng)價(jià)指標(biāo)3篇，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn) 8 篇[4～11]，共計(jì) 2 586 例，其中試驗(yàn)組 1 334 例，對(duì)照組1 252例。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

2.2 meta分析結(jié)果

2.2.1 無(wú)進(jìn)展生存期 8項(xiàng)研究[4～11]均報(bào)道貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)GBM 病人無(wú)進(jìn)展生存期的影響，共計(jì)2 586例，試驗(yàn)組1 334例，對(duì)照組1 252例；meta分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組無(wú)進(jìn)展生存期顯著長(zhǎng)于對(duì)照組（MD=2.83；95%CI 1.46～4.20；P＜0.0001）。

2.2.2 總體生存期 7 項(xiàng)研究[4～9，11]報(bào)道貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)GBM 病人總體生存期的影響，共計(jì)1 845例，其中試驗(yàn)組980例，對(duì)照組865例；meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組總體生存期無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（MD=-0.17；95%CI-1.50～1.15；P=0.80）。

2.2.3 客觀反應(yīng)率 4 項(xiàng)研究[4，7，8，11]報(bào)道貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)GBM病人客觀反應(yīng)率的影響，共874例，其中試驗(yàn)組 482 例，對(duì)照組 392 例；meta 分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組客觀反應(yīng)率顯著高于對(duì)照組（OR=2.67；95%CI 1.90～3.76；P＜0.00001）。

2.2.4 6 個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期 4 項(xiàng)研究[4，5，7，9]報(bào)道貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)GBM病人6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率的影響，共 654 例，其中試驗(yàn)組 320 例，對(duì)照組 334 例；meta分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)（MD=0.25，95% CI 0.14～0.37；P=0.04）。

2.2.5 嚴(yán)重不良反應(yīng)率 7 項(xiàng)研究報(bào)道貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)GBM 病人造成3 級(jí)及以上嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中 6 項(xiàng)報(bào)道[4，6～9，11]的數(shù)據(jù)可供 meta 分析使用，共 1 665 例，其中試驗(yàn)組 910 例，對(duì)照組 755 例；meta 分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組嚴(yán)重不良反應(yīng)率明顯高于對(duì)照組（OR=2.11；95%CI 1.22～3.65；P=0.008）。

3 討論

本文meta 分析結(jié)果顯示，與單藥治療相比，貝伐珠單抗聯(lián)合化療可以顯著改善GBM 病人無(wú)進(jìn)展生存期、6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期，但對(duì)總體生存期無(wú)明顯影響；此外，聯(lián)合方案的客觀反應(yīng)率更高，但3 級(jí)以上不良反應(yīng)也更頻繁。既往有兩篇關(guān)于貝伐珠單抗聯(lián)合替莫唑胺和放療治療GBM的meta分析，與本文結(jié)果一致[12，13]。

聯(lián)合療法改善GBM 病人無(wú)進(jìn)展生存期而對(duì)總體生存期并無(wú)顯著影響，可能原因：首先，GBM是一種生長(zhǎng)中的腫瘤，貝伐珠單抗預(yù)防新生血管的形成可能會(huì)導(dǎo)致增生性缺氧，阻礙營(yíng)養(yǎng)吸收，然而缺氧可能通過(guò)多種方式刺激腫瘤進(jìn)展，如促進(jìn)血管生成、侵襲腫瘤細(xì)胞、抵抗凋亡等；其次，臨床前研究證實(shí)，使用抗血管生成藥物可使腫瘤異常血管正常化，從而減輕腫瘤細(xì)胞對(duì)放療和化療的抵抗，在血管正?；幕A(chǔ)上，使用貝伐珠單抗可以緩解血管源性水腫，雖能改善無(wú)進(jìn)展生存期，但不能充分延長(zhǎng)血管正常化的時(shí)間，從而提供更長(zhǎng)遠(yuǎn)的益處[12，14，15]。本文結(jié)果提示貝伐珠單抗在與化療聯(lián)合用于GBM的治療時(shí)，可能是一把雙刃劍，在使用貝伐珠單抗與化療聯(lián)合治療后，GBM微環(huán)境中序貫性缺氧可能增強(qiáng)了GBM細(xì)胞的侵襲性[16]。

表1 納入研究的基本特征

此外，由于貝伐珠單抗是一種以VEGF-A 為靶點(diǎn)的單克隆抗體，腫瘤是否高表達(dá)VEGF-A 對(duì)于療效有重要影響，而本文納入的研究并未提及病人腫瘤VEGF-A表達(dá)情況，因此，今后的臨床研究可探討對(duì)腫瘤VEGF-A表達(dá)與貝伐珠單抗療效的關(guān)系。

本文meta 分析存在一些不足：對(duì)照組所接受的治療方案在不同研究間存在差別，可能對(duì)貝伐珠單抗聯(lián)合治療的評(píng)估有影響；此外，由于資料不足，缺乏嚴(yán)重不良反應(yīng)的亞組分析，未能對(duì)特定的嚴(yán)重不良反應(yīng)在組間的差異進(jìn)行評(píng)估。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案可顯著改善GBM病人無(wú)進(jìn)展生存期、客觀反應(yīng)率、6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期，但對(duì)病人總體生存期無(wú)明顯影響，其所引起的不良反應(yīng)比單藥治療更多。