[摘要] 目的 探討乳癌病人術(shù)前外周血系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)（SII）、嗜酸性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率（ELR）與預(yù)后的關(guān)系。方法 回顧性分析2013—2014年我院治療的260例女性乳癌病人的臨床病理資料，采用受試者工作特征（ROC）曲線確定SII、ELR最佳截?cái)嘀担瑢⒉∪朔譃楦逽II和低SII組、高ELR和低ELR組，比較各組臨床病理特征，采用Kaplan-Meier法繪制病人生存曲線，Log-rank檢驗(yàn)分析生存差異，Cox回歸模型對(duì)乳癌病人預(yù)后影響因素進(jìn)行分析。結(jié)果 SII水平高低與臨床分期（TNM）、Ki-67陽(yáng)性率密切相關(guān)（χ2=13.64、4.90，Plt;0.05），ELR水平高低與各臨床病理特征無(wú)相關(guān)性（Pgt;0.05）。乳癌病人5年無(wú)病生存率為85.40%，高SII組和低SII組5年無(wú)病生存率分別為73.80%和93.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=20.84，Plt;0.05）;高ELR組和低ELR組的5年無(wú)病生存率分別為87.70%和83.30%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.96，Pgt;0.05）。Cox回歸分析顯示，SII（HR=5.03，95%CI=2.30～11.04，Plt;0.05）、包塊大小（HR=6.12，95%CI=2.33～16.07，Plt;0.05）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量（HR=4.40，95%CI=1.01～19.18，Plt;0.05）對(duì)乳癌病人復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 術(shù)前SII可作為預(yù)測(cè)乳癌預(yù)后的獨(dú)立因素，高SII值提示預(yù)后不良;而ELR不能作為預(yù)測(cè)乳癌預(yù)后的因素。

[關(guān)鍵詞] 乳房腫瘤;系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù);嗜酸性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率;預(yù)后

[中圖分類號(hào)] R737.9 "[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A "[文章編號(hào)] 2096-5532（2020）05-0571-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.129 [開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）]

[ABSTRACT] Objective To investigate the association of preoperative systemic immune-inflammation index （SII） and eosinophil-lymphocyte ratio （ELR） in peripheral blood with the prognosis of breast cancer patients. "Methods A retrospective analysis was performed for the clinicopathological data of 260 female patients with breast cancer who underwent treatment in our hospital from 2013 to 2014. The receiver operating characteristic （ROC） curve was used to determine the optimal cut-off values of SII and ELR， and then the patients were divided into high and low SII groups and high and low ELR groups. The clinicopathological features were compared between groups. The Kaplan-Meier method was used to plot survival curves， the Log-rank test was used for survival difference analysis， and the Cox regression model was used to investigate the influencing factors for the prognosis of patients with breast cancer. "Results The level of SII was closely associated with clinical stage （TNM） and positive rate of Ki-67 （χ2=13.64，4.90;Plt;0.05）， while there was no correlation between the level of ELR and clinicopathological features （Pgt;0.05）. The 5 year disease-free survival rate was 85.40% for all 260 breast cancer patients， and there was a significant difference in 5 year disease-free survival rate between the high SII group and the low SII group （73.80% vs 93.00%，χ2=20.84，Plt;0.05）， while there was no significant difference in 5 year disease-free survival rate between the high ELR group and the low ELR group （87.70% vs 83.30%，χ2=0.96，Pgt;0.05）. The Cox regression analysis showed that SII （HR=5.03，95%CI=2.30-11.04，Plt;0.05）， tumor size （HR=6.12，95%CI=2.33-16.07，Plt;0.05）， and number of lymph node metastases （HR=4.40，95%CI=1.01-19.18，Plt;0.05） had significant influence on recurrence and metastasis in patients with breast cancer. "Conclusion Preoperative SII can be used as an independent predictive factor for the prognosis of breast cancer， and high SII value indicates poor prognosis， while ELR cannot be used as a predictive factor for the prognosis of breast cancer.

[KEY WORDS] breast neoplasms; systemic immune-inflammation index; eosinophil to lymphocyte ratio; prognosis

乳癌是全球女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因[1]。盡管目前診療水平明顯提高，但乳癌病人的預(yù)后仍較差，特別是晚期乳癌病人，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍是癌癥相關(guān)死亡的主要原因[2]。目前臨床上常采用腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、免疫分型等指標(biāo)對(duì)預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，但上述指標(biāo)只有術(shù)后才能準(zhǔn)確獲取，且價(jià)格昂貴。近年研究發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)（SII）、嗜酸性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率（ELR）為可準(zhǔn)確獲取、價(jià)格低廉的炎癥指標(biāo)，二者與胃癌、肺癌、結(jié)直腸癌等實(shí)體瘤預(yù)后相關(guān)[3-5]。但SII、ELR與乳癌預(yù)后關(guān)系尚不明確。本研究旨在探討術(shù)前ELR、SII對(duì)乳癌病人復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值，分析其與乳癌病人臨床病理特征的關(guān)系，探討乳癌病人預(yù)后的影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2013—2014年在我中心接受手術(shù)治療且病理檢查證實(shí)為原發(fā)性浸潤(rùn)性乳癌女性病人為研究對(duì)象，手術(shù)方式為乳癌改良根治術(shù)或保乳術(shù)，術(shù)后均行規(guī)范輔助治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床以及病理資料不完善;②住院資料、隨訪資料不完整;③術(shù)前行放療、化療、內(nèi)分泌治療;④術(shù)前患有急慢性炎癥、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等影響血常規(guī)變化的疾病。最終納入研究病人260例，發(fā)病年齡30～85歲，中位年齡55歲。病人術(shù)前3 d內(nèi)體溫正常，無(wú)發(fā)熱等全身感染癥狀。本研究經(jīng)青島大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，病人均知情同意。

1.2 SII、ELR水平檢測(cè)

術(shù)前1周采集病人空腹靜脈血5 mL，使用全自動(dòng)流式血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀檢測(cè)中性粒細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞水平，計(jì)算SII、ELR。SII=血小板計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，ELR=嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.3 雌激素受體（ER）和人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）表達(dá)水平檢測(cè)

取乳癌組織標(biāo)本行免疫組化染色，檢測(cè)ER、HER2表達(dá)情況。按照標(biāo)準(zhǔn)化步驟進(jìn)行操作。ER陽(yáng)性定義：陽(yáng)性染色細(xì)胞≥1%。HER2陽(yáng)性定義：標(biāo)準(zhǔn)免疫組化檢測(cè)（）和（或）ISH檢測(cè)陽(yáng)性。如果病人免疫組織化學(xué)檢測(cè)顯示HER2為（），則再進(jìn)行ISH檢測(cè);如果免疫組織化學(xué)檢測(cè)顯示HER（）或HER2為0，則判斷為HER陰性。參考第7版美國(guó)癌癥分期聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）標(biāo)準(zhǔn)對(duì)乳癌進(jìn)行分期，乳癌免疫分子分型參考中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳癌診治指南與規(guī)范（2019年版），分為L(zhǎng)uminal A型、Luminal B型、ERBB2+型、Basal-like型。

1.4 隨訪

通過(guò)電話或者門診隨訪，隨訪時(shí)間從手術(shù)日至2018年1月。記錄病人總生存期（OS）及無(wú)病生存期（DFS）。OS指手術(shù)日期至死亡日期、失訪病人的末次聯(lián)系日期或隨訪截止日期的時(shí)間， DFS 指手術(shù)日期至確診復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。采用卡方檢驗(yàn)比較分類變量組間差異，繪制SII、ELR預(yù)測(cè)乳癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的受試者工作特征（ROC）曲線，以約登指數(shù)最大時(shí)的值為最佳截?cái)嘀?，Kaplan-Meier法繪制病人生存曲線，Log-rank檢驗(yàn)比較高ELR組和低ELR組、高SII組和低SII組5年無(wú)病生存率，采用Cox回歸模型對(duì)乳癌病人預(yù)后影響因素進(jìn)行分析。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) "果

2.1 SII、ELR最佳截?cái)嘀档拇_定

ROC曲線分析顯示，SII曲線下面積（AUC）為0.71，95%CI=0.65～0.76，當(dāng)SII=384.58時(shí)，約登指數(shù)最大為0.37，靈敏度和特異度分別為0.71和0.66。ELR的AUC為0.49，95%CI=0.44～0.57，當(dāng)ELR=0.05時(shí)，約登指數(shù)最大為0.11，靈敏度和特異度分別為0.63和0.48（圖1）。

2.2 SII、ELR與乳癌臨床病理特征關(guān)系

根據(jù)ROC曲線結(jié)果將研究對(duì)象分為高SII組（SII≥384.58）和低SII組（SIIlt;384.58）、高ELR組（ELR≥0.05）和低ELR組（ELRlt;0.05），SII水平高低與臨床分期（TNM）、Ki-67陽(yáng)性率相關(guān)（χ2=13.64、4.90，Plt;0.05），ELR水平高低與各臨床病理特征不相關(guān)（Pgt;0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 乳癌病人的生存曲線及預(yù)后影響因素分析

乳癌病人的5年無(wú)病生存率為85.40%，高SII組和低SII組5年無(wú)病生存率分別為73.80%和93.00%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 20.84，Plt;0.01）;高ELR組和低ELR組的5年無(wú)病生存率分別為87.70%和83.30%，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.96，Pgt;0.05）。將腫瘤臨床分期、淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移、SII、ELR、HER-2、ER、Ki-67、年齡納入Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示， SII（HR=5.03，95%CI=2.30～11.04，Plt;0.05）、包塊大小（HR=6.12，95%CI=2.33～16.07，Plt;0.05）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量（HR=4.40，95%CI=1.01～19.18，Plt;0.05）為影響乳癌病人預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)圖2、3和表2。

3 討 "論

近年研究表明，免疫炎癥反應(yīng)影響惡性腫瘤的是癌細(xì)胞引起全身免疫炎癥反應(yīng)的表現(xiàn)，外周血免疫炎癥相關(guān)指標(biāo)變化已被證實(shí)可以預(yù)測(cè)多種惡性腫瘤的預(yù)后[3，7-9]。

SII、ELR是基于中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)的綜合指標(biāo)，SII、ELR影響惡性腫瘤病人的預(yù)后與外周血中性粒細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞等指標(biāo)的變化有關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞與腫瘤之間存在密切關(guān)系，中性粒細(xì)胞具有腫瘤促進(jìn)作用。其腫瘤促進(jìn)作用主要表現(xiàn)在以下方面：①腫瘤細(xì)胞異位分泌粒系集落刺激因子導(dǎo)致中性粒細(xì)胞數(shù)量增加，增多的中性粒細(xì)胞分泌大量血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，為腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖提供有利條件[10-11];②中性粒細(xì)胞釋放中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶，其進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)涵體直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖[12];③中性粒細(xì)胞在TGF-β刺激下釋放一氧化氮合成酶或精氨酸酶，抑制CD8+T淋巴細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移[13-15]。

有研究顯示，血小板不僅參與機(jī)體生理性凝血過(guò)程，還參與了腫瘤的生長(zhǎng)與擴(kuò)散，血小板對(duì)腫瘤生長(zhǎng)、擴(kuò)散的影響主要表現(xiàn)在以下方面[16-17]：腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)直接接觸或釋放ADP、凝血酶、TXA2或腫瘤相關(guān)蛋白酶等刺激血小板活化，活化的血小板能釋放溶血磷脂酸，溶血磷脂酸會(huì)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲性和血管通透性;同時(shí)，血小板通過(guò)血小板衍生的TGF-β下調(diào)NK細(xì)胞活化的免疫受體自然殺傷細(xì)胞活化受體2D（NKG2D）表達(dá)，抑制NK細(xì)胞活性，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、增殖[18-21]。晚期惡性腫瘤病人常伴血小板增多。

淋巴細(xì)胞是機(jī)體細(xì)胞免疫的主要成分，在腫瘤免疫監(jiān)視中發(fā)揮巨大作用，腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞減少，相應(yīng)免疫應(yīng)答激活減少，機(jī)體抗腫瘤作用下降，增加腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[22]。惡性腫瘤促進(jìn)了炎癥反應(yīng)，同時(shí)持續(xù)的機(jī)體炎癥狀態(tài)為惡性腫瘤進(jìn)展提供了適宜的微環(huán)境[23-24]。基于上述機(jī)制，較高的SII促進(jìn)腫瘤血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致乳癌病人預(yù)后較差。

本研究結(jié)果顯示，ELR與乳癌病人預(yù)后無(wú)相關(guān)性，可能與嗜酸性粒細(xì)胞對(duì)腫瘤進(jìn)展發(fā)揮雙重作用有關(guān)。有研究表明，嗜酸性粒細(xì)胞能夠誘導(dǎo)各種腫瘤細(xì)胞死亡，其機(jī)制是嗜酸性粒細(xì)胞具有與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相同的受體和遞質(zhì)，因而能發(fā)揮抗腫瘤的作用。又有研究表明，嗜酸性粒細(xì)胞可能通過(guò)合成多種促血管生成因子（如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2和IL-8）促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[25-29]。

本文研究分析了SII、ELR與乳癌病人臨床病理特征的關(guān)系，結(jié)果顯示，SII與乳癌病人的Ki-67陽(yáng)性率和臨床分期相關(guān)，提示SII參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展;而ELR與各臨床病理特征無(wú)相關(guān)性。本研究進(jìn)一步分析顯示，術(shù)前ELR與乳癌病人無(wú)病生存率無(wú)相關(guān)性，但SII與乳癌病人的無(wú)病生存率有顯著相關(guān)關(guān)系。這與ZHANG等[30]的研究結(jié)果相似。HUANG等[9]對(duì)458例宮頸癌病人回顧性分析發(fā)現(xiàn)，SII是宮頸癌的獨(dú)立不良預(yù)后因素，高水平SII的宮頸癌病人無(wú)病生存率較低且腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的概率較高。以上結(jié)果說(shuō)明SII是預(yù)測(cè)乳癌無(wú)病生存率的獨(dú)立因素，可以作為評(píng)估乳癌病人預(yù)后依據(jù)之一，高SII值提示預(yù)后不良。

本研究將腫瘤臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量、SII、ELR、HER-2、ER、Ki-67、年齡等納入Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析，其結(jié)果顯示，高SII、包塊大小>2 cm、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量≥4為影響乳癌病人預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而在包塊大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量一定的情形下，高SII病人復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是低SII者的5.03倍;在SII、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量一定情形下，包塊大小>2 cm病人復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是包塊大小≤2 cm者的6.12倍;若SII、包塊大小一定，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量≥4者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量<4病人的4.40倍。

本研究采用ROC曲線對(duì)SII、ELR預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的診斷價(jià)值進(jìn)行分析，AUC越大，其診斷價(jià)值越高。結(jié)果顯示，SII的AUC為0.71，靈敏度和特異度分別為0.71和0.66，SII的AUC>0.7，表明SII對(duì)乳癌病人預(yù)后具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值;而ELR的AUC為0.49，其靈敏度和特異度分別為0.63和0.48，ELR的AUC<0.7，表明ELR對(duì)乳癌病人預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值較差。

綜上所述，術(shù)前外周血SII是乳癌術(shù)后病人預(yù)后評(píng)估指標(biāo)之一，術(shù)前高SII病人更容易發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，SII為乳癌病人預(yù)后的影響因素。而ELR不能作為預(yù)測(cè)乳癌預(yù)后的指標(biāo)。本研究存在一定局限性：首先，本文研究對(duì)象均來(lái)自同一機(jī)構(gòu)，存在選擇偏倚;其次，本研究是回顧性分析，尚需前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）