(青島大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 青島 266003 1 病理科；2 醫(yī)務(wù)部)

肺腺纖維瘤是一種發(fā)生于肺實(shí)質(zhì)內(nèi)的極為罕見的良性雙向性腫瘤,于1944年由SCARFF等[1]首次作為一種獨(dú)立的實(shí)體腫瘤進(jìn)行了報道。目前為止，國內(nèi)外文獻(xiàn)報道大約為30例[2-8]，臨床罕見，目前尚未被最新版《WHO腫瘤分類——肺、胸膜、胸腺及心臟分冊》收錄[9]。由于腫瘤內(nèi)的支氣管上皮成分，很多學(xué)者認(rèn)為其是肺錯構(gòu)瘤的極端的表現(xiàn)形式[10-11]。最近發(fā)現(xiàn)肺腺纖維瘤與孤立性纖維性腫瘤(SFT)有類似的遺傳學(xué)改變[2]，提示其與SFT存在密切聯(lián)系。目前國內(nèi)病理醫(yī)師對其認(rèn)識不足，在病理診斷中易誤診或與其他腫瘤混淆。本文回顧性分析我院4例肺腺纖維瘤患者的臨床資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)其鏡下組織形態(tài)學(xué)以及免疫組化表型特點(diǎn)，分析鑒別診斷要點(diǎn)，以提高病理醫(yī)師對該腫瘤的認(rèn)識。

1 臨床資料

收集2017年1月—2019年9月于我院診斷為肺腺纖維瘤的4例患者的臨床資料，回顧性分析相關(guān)的臨床特征、腫瘤的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)及免疫表型，并對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征

肺腺纖維瘤患者4例，其中男2例，女2例；年齡40～67歲；腫瘤大小1.0～3.0 cm；左肺下葉2例，左肺上葉1例，右肺下葉1例。1例臨床表現(xiàn)為胸痛，其余3例無臨床癥狀，由查體時發(fā)現(xiàn)。其中2例被誤診為SFT。

2.2 影像學(xué)特征及手術(shù)、隨訪情況

4例患者CT檢查均見肺內(nèi)邊界清楚的結(jié)節(jié)狀包塊，邊緣光整，密度均勻，增強(qiáng)掃描腫瘤呈輕度均勻強(qiáng)化(圖1A、B)。4例患者均經(jīng)胸腔鏡下手術(shù)切除，1例為肺葉切除，其余3例為楔形切除。術(shù)中所見腫瘤均位于肺周邊部實(shí)質(zhì)內(nèi)，呈結(jié)節(jié)狀包塊。隨訪18～30個月，4例患者均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

2.3 病理檢查結(jié)果

肉眼下腫瘤均呈結(jié)節(jié)狀，位于肺實(shí)質(zhì)內(nèi)，與周圍肺組織界限清楚，類似于硬化性肺細(xì)胞瘤樣表現(xiàn)。腫瘤切面呈灰白到灰黃色，有光澤，質(zhì)地韌，橡皮樣。鏡下觀察：腫瘤呈結(jié)節(jié)狀，無包膜，與周圍肺組織界限清楚(圖1C)，可見上皮及梭形的間葉成分，其鏡下與發(fā)生于乳腺的纖維腺瘤(腺纖維瘤)極為相似。上皮成分由支氣管型上皮或肺泡上皮構(gòu)成，上皮成分在梭形間葉細(xì)胞成分中穿插排列，部分區(qū)域呈現(xiàn)裂隙樣結(jié)構(gòu)(圖1D)；梭形的間葉性腫瘤細(xì)胞呈長梭形或短梭形，類似于纖維細(xì)胞及纖維母細(xì)胞。上皮成分及梭形腫瘤細(xì)胞均無明顯異型性，均未見核分裂象。部分區(qū)域纖維樣細(xì)胞周圍可見明顯硬化的膠原成分(圖1E)。免疫組織化學(xué)顯示所有患者梭形纖維樣腫瘤細(xì)胞表達(dá)STAT-6(4/4)、CD34(4/4)、Bcl-2(4/4)及CD99(4/4)(圖1F～I(xiàn))，2例表達(dá)雌激素受體(ER)(2/4)(圖1J)，4例均未見結(jié)蛋白及S100蛋白表達(dá)(圖1K、L)。

3 討 論

本組肺腺纖維瘤患者4例，其中男女各2例；年齡40～67歲。文獻(xiàn)報道肺腺纖維瘤患者男性多于女性，發(fā)病年齡多為50～70歲的中老年人，也有20多歲年輕人的報道[3,10-14]?；颊叨酂o自覺癥狀，為體檢時偶然發(fā)現(xiàn)，也可出現(xiàn)胸痛、咳嗽、咳血等癥狀，臨床癥狀可能與腫瘤的位置及大小有關(guān)。影像學(xué)上多表現(xiàn)為肺的周圍型包塊，邊界清楚。腫瘤大小不一，多數(shù)直徑小于3 cm，大者可達(dá)10 cm[3]。體積偏大的腫瘤更易發(fā)生于年輕患者[12]。腫瘤絕大多數(shù)為單發(fā)，個別情況下可出現(xiàn)多發(fā)病灶[15]。

肺腺纖維瘤鏡下可見腺體和梭形細(xì)胞間質(zhì)雙相成分，腺體呈腺泡樣、小管樣、裂隙樣、囊腔樣或有簡單的分支結(jié)構(gòu)；腺上皮可由纖毛柱狀上皮或由單層矮立方至柱狀的肺泡上皮構(gòu)成。間質(zhì)細(xì)胞由溫和一致的梭形細(xì)胞構(gòu)成，呈圍繞腺體分布的趨勢，密度分布不均勻，背景中常出現(xiàn)明顯的膠原成分。本組4例腫瘤成分中均可見顯著膠原化區(qū)域。很多病例中可見分葉狀及乳頭狀結(jié)構(gòu)[16-17]，類似于乳腺的纖維腺瘤及卵巢的腺纖維瘤。

免疫組織化學(xué)可很好標(biāo)記出肺腺纖維瘤中上皮與間質(zhì)兩種成分。上皮細(xì)胞表達(dá)TTF-1、NapsinA、CK以及EMA等上皮標(biāo)記物。間質(zhì)的梭形細(xì)胞可表達(dá)波形蛋白、CD34、CD99以及Bcl-2等標(biāo)記物，但并不表達(dá)S100、HMB45以及間皮標(biāo)記物[3]。最近，F(xiàn)USCO等[2]研究發(fā)現(xiàn)，同SFT類似，大部分肺腺纖維瘤表達(dá)STAT-6，同時大部分肺腺纖維瘤還表達(dá)ER和孕激素受體(PR)。

以往，關(guān)于肺腺纖維瘤是肺錯構(gòu)性病變還是腫瘤性病變一直存在爭議。有研究認(rèn)為其屬于肺錯構(gòu)瘤的特殊形式，但也不排除纖維瘤裹入肺泡內(nèi)生長的可能性。由于其梭形細(xì)胞表達(dá)CD34以及CD99，CAVAZZA等[17]認(rèn)為其為一種特殊類型的SFT。NAB2-STAT6基因融合為SFT的特異性改變，研究表明無論良性還是惡性SFT，均存在著NAB2-STAT6基因融合[18]。同時STAT-6免疫組織化學(xué)染色與NAB2-STAT6基因檢測結(jié)果有著很高的一致性[18-20]。因此，STAT-6目前可作為診斷SFT的特異性標(biāo)記物。近期FUSCO等[2]發(fā)現(xiàn)肺腺纖維瘤表達(dá)STAT-6且存在NAB2-STAT6基因融合，因此可以基本確定肺腺纖維瘤為腫瘤性病變而不是錯構(gòu)性病變。同時FUSCO等[2]研究表明肺腺纖維瘤內(nèi)的腺上皮成分不存在NAB2-STAT6基因融合，因此腺上皮成分應(yīng)該為嵌入的肺原有組織，而不是腫瘤成分，以上發(fā)現(xiàn)支持肺腺纖維瘤與SFT為同一腫瘤實(shí)體的觀點(diǎn)。

由于肺腺纖維瘤罕見，病理醫(yī)師對其認(rèn)識不足，易引起誤診，應(yīng)與以下幾種腫瘤類型進(jìn)行鑒別診斷：①肺錯構(gòu)瘤：肺錯構(gòu)瘤鏡下也可見嵌入的上皮成分，但其內(nèi)通常包含軟骨、平滑肌及脂肪等多種間葉成分，可區(qū)別于肺腺纖維瘤[21-23]，如錯構(gòu)瘤內(nèi)纖維成分豐富，很難進(jìn)行判定時，可通過STAT-6免疫組織化學(xué)染色輔助診斷。②SFT：肺腺纖維瘤與SFT具有相同的遺傳學(xué)改變，鏡下均可見梭形間質(zhì)成分，然而與SFT不同的是，肺腺纖維瘤內(nèi)的間質(zhì)細(xì)胞常表達(dá)ER及PR，而在SFT中未見ER、PR表達(dá)；另外，肺腺纖維瘤中腺體成分更加顯著，而SFT中僅可見到少量陷入的肺泡上皮。③肺纖維平滑肌瘤性錯構(gòu)瘤：兩者腫瘤組織學(xué)上均邊界清楚，腫瘤內(nèi)均可見嵌入的上皮成分，易于混淆。但肺纖維平滑肌瘤性錯構(gòu)瘤內(nèi)上皮細(xì)胞中可見杯狀細(xì)胞化生[24-27]，且平滑肌細(xì)胞表達(dá)結(jié)蛋白等平滑肌標(biāo)記物，但是CD34及STAT-6通常陰性，可區(qū)別于肺腺纖維瘤[28]。④硬化性肺細(xì)胞瘤：在影像學(xué)上與肺腺纖維瘤一致，均為邊界清楚的包塊，鏡下也可見上皮成分及間質(zhì)成分，但硬化性肺細(xì)胞瘤由間質(zhì)圓形細(xì)胞與表面立方上皮細(xì)胞構(gòu)成，通常可形成乳頭狀、實(shí)性、硬化性結(jié)構(gòu)以及出血區(qū)[29-30]，肺腺纖維瘤組織學(xué)上缺乏這種特征性改變。并且硬化性肺細(xì)胞瘤的間質(zhì)圓形細(xì)胞表達(dá)TTF-1，而不表達(dá)STAT-6。

A、B：胸部增強(qiáng)CT肺窗、縱隔窗圖像，腫瘤呈類圓形結(jié)節(jié)狀軟組織密度影，邊界清，增強(qiáng)掃描呈輕度均勻強(qiáng)化(箭頭所示為腫瘤)；C：腫瘤結(jié)節(jié)狀，與周圍肺組織界限清楚，HE染色，2倍；D：腫瘤由支氣管型上皮細(xì)胞及梭形的纖維樣細(xì)胞構(gòu)成，嵌入的上皮成分形成裂隙樣結(jié)構(gòu)，類似于乳腺的纖維腺瘤，HE染色，100倍；E：上皮成分由單層的肺泡上皮構(gòu)成，腫瘤內(nèi)可見明顯的膠原成分，HE染色，100倍；F～J：腫瘤細(xì)胞STAT-6、CD34、Bcl-2、CD99、ER表達(dá)陽性，免疫組化染色，400倍；K、L：腫瘤細(xì)胞結(jié)蛋白、S100陰性，免疫組化染色，400倍。
圖1 肺腺纖維瘤的組織形態(tài)及免疫組織化學(xué)特征

目前未見有肺腺纖維瘤復(fù)發(fā)或與腫瘤相關(guān)的死亡報道。本組4例患者隨訪時間18～30個月，均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。上述資料均提示肺腺纖維瘤良性的生物學(xué)行為，肺楔形切除即可滿足治療要求，對于中央型或體積較大的腫瘤肺葉切除可能是合適的選擇。