石文婧 何冰

摘 要 血脂異常是心血管疾病最重要的危險因素之一。除與遺傳和不良生活方式有關的原發(fā)性血脂異常外，與許多疾病相關的繼發(fā)性血脂異常也應受到重視。筆者結合近10年的國內外研究結果對肥胖癥、糖尿病、甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征、高尿酸血癥、腎病綜合征、睡眠呼吸障礙疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、人類免疫缺陷病毒感染和精神心理障礙等疾病相關的血脂異常進行綜述，旨在為繼發(fā)性血脂異常的診斷和防治提供依據。

關鍵詞 血脂異常 肥胖 糖尿病 甲狀腺功能減退癥 腎病綜合征 系統(tǒng)性紅斑狼瘡

中圖分類號：R589.2 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）05-0057-04

Research progress in the secondary dyslipidemia

SHI Wenjing， HE Bing*

（Department of Endocrinology， Shengjing Hospital of China Medical University， Shenyang 110000， China）

ABSTRACT Dyslipidemia has been recognized as a risk factor for cardiovascular disease. In recent years， the incidence of dyslipidemia has increased year by year. In addition to the primary dyslipidemia associated with heredity and poor lifestyle， the secondary dyslipidemia associated with many diseases should be also emphasized. The dyslipidemia related to many diseases is reviewed based on the results of domestic and international studies in the past decade， including the effects of obesity， diabetes， hypothyroidism， Cushings syndrome， hyperuricemia， nephrotic syndrome， sleep apnea， systemic lupus erythematosus， human immune virus infection， psychological disorder and so on so as to provide evidence for the prevention and treatment of the secondary dyslipidemia.

KEY WORDS dyslipidemia； obesity； diabetes； hypothyroidism； nephrotic syndrome； systemic lupus erythematosus

血脂異常一般定義為血漿中一種或幾種脂蛋白含量異常。2016年修訂的《中國成人血脂異常防治指南》推薦，總膽固醇（total cholesterol， TC）≥6.2 mmol/L和（或）甘油三酯（triglyceride， TG）≥2.3 mmol/L和（或）低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol， LDL-C）≥4.1 mmol/L和（或）高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol， HDL-C）<1.0 mmol/L為血脂異常。根據病因血脂異常分為原發(fā)性和繼發(fā)性血脂異常兩類。原發(fā)性血脂異常主要與不良生活方式和遺傳有關。繼發(fā)性血脂異常是由原發(fā)疾病引起的脂代謝異常，與獨立于原發(fā)疾病的伴發(fā)性血脂異常不同。肥胖癥、糖尿病、甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征、高尿酸血癥、腎病綜合征、睡眠呼吸障礙、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、人類免疫缺陷病毒感染和精神心理疾病等均可引起繼發(fā)性血脂異常。

1 超重和肥胖

超重與肥胖均為脂質代謝異常的危險因素，肥胖與超重者血脂異常的共同特點是TG、TC、LDL-C增高，HDL-C降低。需要注意的是，腹型肥胖比皮下型肥胖者更易合并脂代謝異常。AHA/ACC/TOS成人超重與肥胖管理指南強調，減重可以有效改善血脂異常，體重每降低3 kg，TG至少降低15 mg/dl；減重5～8 kg，LDL-C平均降低5 mg/dl，HDL-C平均升高2～3 mg/dl。目前，臨床常在飲食、生活和運動干預的基礎上聯合應用降脂藥物來調節(jié)血脂異常代謝。

2 糖尿病

糖尿病與血脂異常之間存在著相互關系，血糖控制不佳者血脂異常尤為明顯，表現為TG水平升高，LDL-C水平正?；蜉p度升高，HDL-C水平降低。高甘油三酯血癥是糖尿病患者最常見的血脂異常癥狀。1型糖尿病TG增高的原因主要是胰島素絕對缺乏，使脂蛋白脂肪酶活性降低，減弱了對TG的清除。2型糖尿病胰島素抵抗使脂肪組織脂解作用增強，循環(huán)中游離脂肪酸的含量增加，刺激肝臟富含TG脂蛋白的產生。與1型糖尿病相比，2型糖尿病患者更易發(fā)生脂代謝紊亂。1 008名孟加拉國糖尿病患者血脂異常的男女患病率分別為73%和71%，高TC、高TG、低HDL-C、高LDL-C在男女患者中的發(fā)生率分別為35.69%和35.29%、44.31%和40.85%、50.15%和49.49%、72.92%和70.57%[1]。多項研究證實，血脂異常與糖尿病相關并發(fā)癥的發(fā)生及進展有關。如糖尿病患者長期的高甘油三酯血癥會破壞血視網膜屏障的完整性，使中性粒細胞的穿透率和與血管內皮細胞的黏附性增高，導致中性粒細胞胞外殺菌網絡產物增多，加速糖尿病視網膜病變的進展。糖尿病繼發(fā)血脂代謝紊亂極為常見，因此應監(jiān)測血糖、血脂，在控制血糖的同時使用調脂藥物以降低心血管疾病的發(fā)生率。

3 甲狀腺功能減退癥

甲狀腺激素在脂代謝中主要影響脂肪合成、動員以及分解。甲狀腺激素可以減少致粥樣硬化的脂蛋白顆粒，其機制為：①增強LDL受體基因啟動子的活性，使LDL受體表達增加，導致血清LDL水平下降；②增加膽汁酸合成限速酶的轉錄，促進膽固醇向膽汁酸轉化；③上調膽固醇酯轉移蛋白和脂蛋白脂肪酶的活性，使膽固醇從HDL-C向LDL-C和極低密度脂蛋白（VLDL-C）轉移。甲狀腺功能減退（甲減）時，肝臟LDL受體數量和活性下降，造成血清LDL-C的清除延遲和體內LDL依賴受體的降解途徑受損，使患者肝臟中膽固醇向膽汁酸轉化減慢，最終導致血中LDL-C水平升高。因此，甲減患者的血脂異常多表現為單純高膽固醇血癥，且原發(fā)性甲減較繼發(fā)性甲減更明顯。美國甲狀腺協會推薦所有高膽固醇血癥患者做甲狀腺功能篩查，以期早發(fā)現并干預甲減。一項國外研究在校正年齡和性別混雜因素后，將94例新發(fā)甲狀腺功能異常患者分為亞臨床甲減組、甲減組、亞臨床甲亢組、甲亢組和甲狀腺素治療組，分別與正常對照組的血脂水平進行比較。甲減組TC、TG、LDL-C及VLDL升高率分別為12.8%、30.8%、22.3%和34.6%，HDL下降率為14.4%；甲亢組TC、TG、LDL-C及VLDL降低率分別為14.2%、30%、22.4%和30.7%，HDL升高率為8.4%[2]。對于亞臨床甲減患者血脂水平的研究，結論并不一致，但可以確定的是，高水平TSH（>10 mIU/L）的亞臨床甲減患者發(fā)生血脂異常的概率更大。有研究證實，對甲減和亞臨床甲減患者補充甲狀腺素可以有效改善血脂異常。

4 庫欣綜合征

庫欣綜合征也被稱為皮質醇增多癥，腎上腺皮質分泌過多的糖皮質激素，患者血脂異常多表現為混合型高脂血癥。糖皮質激素減少肝細胞LDL受體的表達，使血清LDL-C升高。同時，糖皮質激素通過增強乙酰輔酶A羧化酶和脂肪酸合成酶的活性刺激肝臟脂肪酸的生成，增加脂肪組織甘油三酯脂肪酶與激素敏感性脂肪酶的表達，促進TG分解為游離脂肪酸，導致血中TG和VLDL水平升高。糖皮質激素可以動員脂肪，促進TG分解，同時刺激胰島β細胞分泌胰島素，促進脂肪合成，脂肪動員及合成均增加，但是促合成作用更強，導致機體脂肪總量增加。庫欣綜合征血脂異常發(fā)生率沒有較為準確的數據，治療此類繼發(fā)性血脂異常，除糾正糖皮質激素增多外，需要類固醇合成抑制劑和他汀類等藥物來調整血脂[3]。通過手術治療原發(fā)病的患者在未愈或復發(fā)的情況下異常的血脂無法得以糾正，因此有必要使用調脂藥物治療。

5 高尿酸血癥

甘油三酯增高為主的高脂血癥最常見于高尿酸血癥患者，其可能的機制為：①進食富含TG的食物；②血尿酸水平升高促進LDL-C氧化和脂質過氧化導致血脂升高；③體內高水平的尿酸通過抑制脂蛋白脂肪酶的活性而影響三酰甘油分解，造成脂代謝紊亂。有研究將95例高尿酸血癥患者分為急性期組（58例）與間歇期組（37例），同時選取50例健康體檢者作為對照組，比較各組間血脂水平的差異，發(fā)現高尿酸血癥患者血脂水平明顯高于健康人群，并隨癥狀加重而升高[4]。一項高尿酸血癥相關的回顧性研究發(fā)現，患者最常見的伴發(fā)病是血脂異常（51.45%），超過了高血壓（46.52%）、脂肪肝（42.19%）、腎結石（35.90%）和糖尿病（16.58%）等其他伴發(fā)病。發(fā)病年齡越輕、病程越長、已出現痛風石的患者更容易發(fā)生血脂異常[5]。反之，血脂異常會加重血尿酸的清除障礙，聯合降脂藥物治療可以在控制血脂的同時也有益于原發(fā)病的治療。

6 腎病綜合征

腎病綜合征患者蛋白質從尿液中大量丟失，刺激肝臟脂蛋白合成增加。脂蛋白脂肪酶活性促進因子隨尿液漏出，使脂蛋白脂肪酶活性下降，導致富含TG的脂蛋白如VLDL的代謝受阻。肝脂肪酶活性下降引起中間密度脂蛋白的清除減少和高甘油三酯血癥。有報道稱，成人腎病綜合征患者中52%合并高脂血癥，其中血漿TC水平升高的比例為20%，LDL-C水平升高的比例為55%，VLDL-C升高占30%[6]。腎病綜合征患者脂蛋白A明顯升高，可達正常人的3～5倍。LDL分離術對難治性腎病綜合征相關的繼發(fā)血脂異常是一個快速且有效的治療手段。原發(fā)病的治療會在一定程度上改善血脂水平。繼發(fā)于腎病綜合征的高脂血癥會加重高凝傾向，因此對這類患者而言，降脂治療非常重要，可以有效防治高凝導致的栓塞并發(fā)癥。

7 慢性腎炎及慢性腎衰竭

慢性腎炎的炎癥反應與脂質代謝紊亂密切相關。炎癥因子刺激HMG-CoA還原酶基因表達，并抑制膽汁酸合成的關鍵酶7-α羥化酶，增加膽固醇合成的同時減少了肝臟膽固醇分解代謝。此外，炎性因子也會降低HDL的水平。慢性腎衰竭患者常伴有高三酰甘油血癥，HDL降低，LDL與TC變化不明顯，但氧化低密度脂蛋白水平升高。慢性腎衰竭時腎臟的排泄功能異常，胰島素降解障礙促進了脂肪動員；同時交感神經興奮導致腎上腺素、去甲腎上腺素、胰高血糖素等激素分泌增多，進而使激素敏感性三酰甘油脂肪酶的活性增強，同樣增強了脂肪細胞的脂肪動員。治療慢性腎炎的同時使用他汀類降脂藥物可以有效地降低脂代謝異常程度。相較于常規(guī)血液透析，腎衰竭患者經高通量血液透析后會濾出大分子血脂成分，TC、TG水平均得到改善。

8 睡眠呼吸障礙

阻塞性睡眠呼吸暫停是一種常見的睡眠障礙，是血脂異常的危險因素。睡眠呼吸障礙常引起TG、TC和LDL水平升高，HDL水平降低。其主要發(fā)病機制是慢性間歇性低氧血癥和睡眠片段化。低氧和高碳酸血癥通過激活甘油三酯和膽固醇生物合成途徑中的兩個關鍵酶：轉錄因子固醇調節(jié)元件結合蛋白-1和硬脂酰輔酶A去飽和酶-1，使血清TC和TG增加，導致高脂血癥。此外，間歇性低氧血癥還可使氧合血紅蛋白飽和度降低導致全身炎癥，內皮功能障礙，氧化應激和交感神經活化，最終影響脂代謝、導致血脂異常。有研究比較了阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征組（235例）與對照組（235例）的血脂水平，結果提示血脂異常發(fā)生率分別為78.297%和51.428%，睡眠呼吸障礙程度越嚴重，血脂異常發(fā)生率越高[7]。有研究從美國全國住院患者病例數據庫中抽取30 712 524名住院患者信息，經統(tǒng)計分析后得出1 490 150名睡眠呼吸障礙患者的血脂異?；疾÷蕿?1.7%，對照組（29 222 374例）的血脂異?；疾÷蕛H為23.1%，兩組患病率有近1倍的差距[8-9]。經手術或持續(xù)氣道正壓通氣治療后血脂異常可以得到部分緩解，聯合他汀類降脂藥物可進一步改善血脂，進而降低患動脈粥樣硬化性心血管疾病的風險。

9 系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡引起的血脂異常與炎癥反應有關，自身抗體與肝素結合，抑制脂蛋白脂肪酶活性，減慢極低密度脂蛋白（VLDL）的清除。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的血脂異常一種與疾病活動相關，表現為VLDL、TG升高和HDL-C、載脂蛋白A降低，另一種與激素的使用相關，表現為TC、TG、LDL-C及VLDL升高。系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)血脂異常發(fā)生率約為30%～60%[10]。當系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者并發(fā)狼瘡性腎炎后，血脂改變與蛋白尿水平密切相關。研究發(fā)現，氯喹類藥物有一定調節(jié)血脂的效果，而治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的糖皮質激素會加重血脂異常，所以臨床常用最小劑量的糖皮質激素維持治療，聯合應用氯喹類并對飲食加以控制，若仍存在高脂血癥再給予降脂藥物[11]。

10 人類免疫缺陷病毒（HIV）感染

感染HIV后，由于富含TG的LDL顆粒增加以及TG清除率的降低，導致高TG血癥。活性抗逆轉錄病毒療法可有效提高艾滋病患者的生存率、降低發(fā)病率，并能改善患者一般營養(yǎng)狀況。但是相當一部分患者在應用活性抗逆轉錄病毒療法后出現脂肪營養(yǎng)不良和血脂紊亂。其具體表現是內臟脂肪堆積和外周脂肪萎縮，血脂紊亂則主要表現為中重度高TG血癥，LDL-C升高，HDL-C輕度下降。約有20%的艾滋病患者伴發(fā)血脂異常，是由病毒本身和抗病毒治療兩者引起的，在臨床護理中，TG<2.26 mmol/L時單純進行飲食運動干預，當TG達到此數值時則需使用藥物調節(jié)血脂水平。

11 精神心理疾病

隨著社會發(fā)展，精神心理疾病患病率逐年上升。有關精神心理因素對機體生理影響的研究也越來越多。以抑郁癥為例，研究表明，抑郁癥是心血管疾病的一個獨立危險因素，機制之一是抑郁癥患者的血清TC及LDL-C較正常人高。此外，機體在內外部不良刺激下產生的應激反應也會影響脂代謝，如職業(yè)應激程度越大，血脂升高的發(fā)生率更高。而長期處于應激反應狀態(tài)下的危重癥患者血脂水平會有所下降，可能機制是血脂氧化供能、消耗與利用增加及合成減少。治療上在控制精神心理狀態(tài)后若仍有血脂異常應加用調脂藥物改善血脂狀況。

12 其他

除上述全身系統(tǒng)性疾病外，大量研究數據也證實，肝臟疾?。ú《拘愿窝?、肝硬化等）、除腎病綜合征外的腎臟相關疾?。ㄌ悄虿∧I病、IgA腎病等）、結締組織疾?。愶L濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎等）、皮膚病（扁平苔蘚、銀屑病等）也會繼發(fā)血脂異常。生長激素缺乏、睪酮含量異常、女性雌激素減少等人體激素水平異常也會引起脂代謝紊亂。此外，一些藥物如利尿劑、β-受體阻滯劑、類固醇激素、精神疾病藥物、抗HIV藥物（如蛋白酶抑制劑、核苷類逆轉錄酶抑制劑）、口服避孕藥等都與血脂異常的發(fā)生有關。

13 結語

綜上所述，繼發(fā)性高脂血癥與全身系統(tǒng)性疾病相關，往往有明確的病因。繼發(fā)性與伴發(fā)性血脂異常都有脂代謝異常和疾病本身的表現，要通過明確病因正確識別繼發(fā)性血脂異常。相較于原發(fā)性血脂異常，繼發(fā)性血脂異常的發(fā)病率較低，但有逐年遞增的趨勢，繼發(fā)性血脂異常的病因應受到重視。目前報道的能引起繼發(fā)性血脂異常的疾病種類逐漸增多，但引起血脂異常的相關機制尚未明確，還需進一步研究，以便從病因方面對繼發(fā)性血脂異常進行有效的防治。

參考文獻

[1] Hrishov D，Sujan B. Prevalence of dyslipidemia among the diabetic patients in southern Bangladesh：a cross-sectional study[J]. Diabetes Metab Syndr， 2019， 13（1）： 252-257.

[2] Abdel-Gayoum AA. Dyslipidemia and serum mineral profiles in patients with thyroid disorders[J]. Saudi Med J， 2014， 35（12）： 1469-1476.

[3] Geer EB， Shafiq I， Gordon MB， et al. Biochemical control during long-term follow-up of 230 adult patients with cushing disease：a multicenter retrospective study[J]. Endocr Pract， 2017， 23（8）： 962-970.

[4] 黃金重， 林紅坤， 滕惠蘭， 等. 痛風患者脂代謝、甲狀腺激素及炎癥因子水平的變化研究[J]. 廣州醫(yī)科大學學報， 2017， 45（4）： 62-65.

[5] 楊彥龍， 王海霞， 李小琴， 等. 痛風患者伴發(fā)病回顧性研究[J]. 重慶醫(yī)學， 2018， 47（1）： 26-28.

[6] 王俊英. 血清C反應蛋白、血脂與腎病綜合征的相關性研究[J]. 中國現代醫(yī)生， 2014， 52（18）： 36-38.

[7] 宋衛(wèi)衛(wèi)， 蔣軍廣， 安金路， 等. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征血脂異常的相關因素[J]. 中國老年學， 2017， 37（7）： 1673-1675.

[8] Karkinski D， Georgievski O， Dzekova-Vidimliski P， et al. Obstructive sleep apnea and lipid abnormalities[J]. Open Access Maced J Med Sci， 2017， 5（1）： 19-22.

[9] Asfari MM， Niyazi F， Lopez R， et al. The association of nonalcoholic steatohepatitis and obstructive sleep apnea[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol， 2017， 29（12）： 1380-1384.

[10] Sajjad S， Farman S， Saeed MA， et al. Frequency of dyslipidemia in patients with lupus nephritis[J]. Pak J Med Sci， 2017， 33（2）： 358-362.

[11] Machado D， Sarni RO， Abad TT， et al. Lipid profile among girls with systemic lupus erythematosus[J]. Rheumatol Int， 2017， 37（1）： 43-48.