張建忠 柯櫻 戴厚玲

摘 要 流感是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病，具有流行面廣、傳染性強(qiáng)等特點(diǎn)，嚴(yán)重危害人類健康。目前，應(yīng)對流感病毒感染的主要措施是疫苗接種和藥物治療。本文就抗流感藥的國外上市和開發(fā)現(xiàn)狀以及國內(nèi)、外銷售情況作一簡要介紹。

關(guān)鍵詞 抗流感藥 研發(fā) 市場

中圖分類號：R978.7 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號：1006-1533（2020）05-0024-04

Recent progress in research and development of anti-influenza drugs and their situation on market

ZHANG Jianzhong*， KE Ying， DAI Houling

（Department of R&D Management， Shanghai Pharmaceuticals Holding Co.， Ltd.， Shanghai 200020， China）

ABSTRACT Influenza is an acute respiratory infectious disease caused by influenza virus and is characterized by wide spread and strong infectivity and can seriously endanger human health. At present， the main therapies for influenza virus infection are vaccination and drug treatment. The foreign development status， domestic and foreign sales of anti-influenza drugs are outlined.

KEY WORDS anti-influenza drugs； research and development； market

流行性感冒（以下簡稱流感）是由流感病毒引起的一種急性病毒性呼吸道感染疾病[1]。流感病毒屬于正黏病毒科成員，分為甲型流感（IVA）、乙型流感（IVB）、丙型流感（IVC）和丁型流感（IVD）4種類型。甲型流感和乙型流感是人類流感的主要病原體。甲、乙型流感病毒的基因組為負(fù)鏈RNA，分為HA、NA、M、NP、PBl、PB2、PA和NS等8個節(jié)段。結(jié)構(gòu)蛋白血凝素（hemagglutinin， HA）、神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase， NA）和M2蛋白嵌合在病毒包膜上，M1基質(zhì)蛋白位于病毒包膜以下，病毒核心是由核蛋白（nuclear protein， NP）包裹病毒基因組RNA構(gòu)成的核蛋白體[2]。流感在全球的感染范圍比較廣，每年約有500萬人會感染流感，其中造成50萬人死亡[1]。當(dāng)前，對流感的預(yù)防手段主要就是疫苗預(yù)防及藥物防治，而由于流感病毒變異性較強(qiáng)，所以疫苗預(yù)防有一定的滯后性，因此，流感治療主要依靠抗流感病毒藥物防治。本文就抗流感藥的國外上市和開發(fā)現(xiàn)狀以及國內(nèi)、外銷售情況等作一簡要介紹。

1 國外抗流感藥的研發(fā)現(xiàn)狀和市場情況

1.1 目前常用的幾種抗流感藥

目前在國外已上市的主要抗流感藥見表1。

金剛烷胺和金剛乙胺是M2蛋白抑制劑，作用于甲型流感病毒M2蛋白，該蛋白可形成病毒復(fù)制所必需的蛋白通道[3]。該類藥物曾被批準(zhǔn)用于≥1歲兒童和成人的甲型流感病毒感染的預(yù)防和治療[4]。金剛烷胺最初在日本是用于帕金森疾病的治療，后于1966年被批準(zhǔn)作為亞洲感冒流行的預(yù)防藥，1976年在預(yù)防的基礎(chǔ)上確認(rèn)為治療藥[2]。

扎那米韋、奧司他韋、帕拉米韋和拉尼米韋是神經(jīng)氨酸酶抑制劑（nueraminidase inhibitors， NAIs，又稱唾液酸酶抑制劑），可抑制流感病毒表面神經(jīng)氨酸酶的活性，阻止病毒由被感染細(xì)胞釋放從而阻止感染新的宿主細(xì)胞，有抗甲型流感病毒和乙型流感病毒的活性[5]。美國疾病預(yù)防控制中心（Centers for Disease Control and Prevention， CDC）推薦NAIs作為流感抗病毒藥物的一線治療，可用于兒童[4]。

阿比朵爾是非核苷類抗病毒藥物，通過抑制流感病毒脂膜與宿主細(xì)胞融合阻止流感病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞而發(fā)揮抗病毒作用，用于>2歲兒童及成人的治療和預(yù)防[4]。阿比朵爾僅在俄羅斯和我國批準(zhǔn)上市。

法匹拉韋是RNA聚合酶抑制劑，可以特異性地抑制病毒RNA聚合酶阻斷病毒RNA的合成，從而起到抗病毒的作用。法匹拉韋對甲型、乙型流感病毒均有活性，用于治療新型和復(fù)發(fā)型流感的成人患者[4]。

巴洛沙韋是RNA聚合酶復(fù)合物PA亞單位抑制劑藥物——CAP依賴型核酸內(nèi)切酶抑制劑，抑制流感病毒從宿主細(xì)胞中奪取宿主mRNA 5端的CAP結(jié)構(gòu)用于自身mRNA轉(zhuǎn)錄，從而達(dá)到抑制病毒復(fù)制的作用。用于治療≥12歲的急性、無并發(fā)癥流感患者，是首個口服單劑抗病毒藥物，同時也是近20年來首個具有創(chuàng)新作用機(jī)制的抗流感藥物[4]。

1.2 研發(fā)概況

截至2020年1月，目前處于臨床3期的全球抗流感藥物有吡莫地韋、DAS181和硝唑尼特。

吡莫地韋（pimodivir）是全球首創(chuàng)的RNA聚合酶復(fù)合物PB2亞單位抑制劑藥物，通過競爭結(jié)合流感病毒的PB2亞單位上的5甲基帽結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制流感病毒復(fù)制，但因?yàn)榧仔秃鸵倚土鞲胁《镜腜B2帽狀結(jié)合口袋結(jié)構(gòu)不同，因此僅對甲型流感病毒有效[6]。強(qiáng)生公司在2014年從vertex pharmaceuticals獲得了藥物的全球開發(fā)權(quán)益。Ⅱb期臨床試驗(yàn)表明，吡莫地韋與奧司他韋聯(lián)用可以將患者的病毒載量降到更低水平，因其顯著的治療潛力，已在2017年3月獲得了FDA快速通道，正在進(jìn)行納入青少年的3期臨床研究中[4]。

DAS181（Fludase，流感酶）是針對宿主細(xì)胞的廣譜抗病毒藥物，DAS181通過切斷呼吸道上皮細(xì)胞表面的唾液酸受體來阻斷流感病毒入侵宿主細(xì)胞。根據(jù)作用機(jī)理可知DAS181對奧司他韋耐藥的流感病毒亦有活性。由于唾液酸受體可以與多種呼吸道病毒結(jié)合，DAS181對多種呼吸道病毒均有抑制活性，包括流感病毒、副流感病毒、偏肺病毒等[7]。一項(xiàng)雙盲安慰劑對照Ⅱ期臨床證實(shí)DAS181可以有效降低流感病毒載量，并且耐受性良好。

硝唑尼特（nitazoxanide，NT-300）也是針對宿主細(xì)胞的廣譜抗病毒藥物。硝唑尼特是一類噻嗪類廣譜抗病毒藥物，最初作為治療隱孢子蟲的藥物被批準(zhǔn)上市，通過抑制流感病毒HA蛋白翻譯后細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)從而抑制流感病毒復(fù)制。硝唑尼特對于甲型、乙型流感病毒均有活性，包括奧司他韋耐藥的病毒株。兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，硝唑尼特能夠減少流感癥狀的持續(xù)時間，但不能縮短流感的住院時間[8]。

另外一個很有可能上市的是MEDI8852，2016年3月，F(xiàn)DA授予阿斯利康旗下全球生物制劑研發(fā)部門MedImmune研發(fā)的單克隆抗體MEDI8852用于治療甲型流感病毒住院患者的快速通道地位。MEDI8852是一種實(shí)驗(yàn)性人IgG1κ單克隆抗體（monoclonal antibody， mAb），通過輸液給藥，MEDI8852能夠結(jié)合至血凝素蛋白（hemagglutinin）莖部的一個區(qū)域，這在甲型流感病毒所有亞型中均高度保守。目前，MEDI8852正處于Ⅱ期臨床開發(fā)，調(diào)查單劑量靜脈注射MEDI8852作為單藥療法或聯(lián)合奧司他韋，用于由甲型流感病毒導(dǎo)致的急性、無并發(fā)癥流感成人患者的療效和安全性[9]。Evaluate Pharma預(yù)測其2023年底上市。

1.3 銷售情況

主要抗流感藥的全球年銷售額見表2。

從全球年銷售額可以看出，今后幾年主要抗流感藥的銷售額還是有較大的增長，Evaluate Pharma預(yù)測到2024年，銷售額基本上是2018年的1倍，銷售額主要是排前兩位的奧司他韋和巴洛沙韋。

2 國內(nèi)抗流感藥的生產(chǎn)、研發(fā)和市場情況

2.1 生產(chǎn)情況

國外制藥公司在抗流感藥的研究、生產(chǎn)上一直處于領(lǐng)先優(yōu)勢，但是國內(nèi)科研機(jī)構(gòu)和制藥公司的研發(fā)和生產(chǎn)能力已經(jīng)有了很大的提升。同時流感屬于易感傳染病，在處于緊急的公共衛(wèi)生事件的面前，國外公司也會出于世界衛(wèi)生組織和國際社會壓力，授權(quán)給國內(nèi)有研發(fā)和生產(chǎn)能力的藥企生產(chǎn)上市，比如2003年，在禽流感蔓延之際，羅氏授權(quán)了上海醫(yī)藥和東陽光兩家來生產(chǎn)還處在化合物專利期內(nèi)的達(dá)菲（奧司他韋）。今后隨著國內(nèi)藥企走向國際，所以不管是授權(quán)還是合作將會更多。已在國內(nèi)獲準(zhǔn)生產(chǎn)的主要抗流感藥見表3。

2.2 市場情況

國內(nèi)20個重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院中的抗流感藥用藥金額見表4。

從表中可以看出，近幾年國內(nèi)20個重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院中的抗流感藥用藥金額曾增長態(tài)勢，2019年相比2016年增長了約3.5倍，說明了流感的易發(fā)和市場急劇擴(kuò)增，同時奧司他韋占絕對的市場地位。從東陽光的年報也可以看出，僅東陽光的奧司他韋制劑2019年銷售已經(jīng)超過了60億元。

2.3 研發(fā)、注冊情況

目前，國內(nèi)藥企對新藥的搶仿速度非?？?，申報競爭程度也十分激烈。國內(nèi)企業(yè)對國外常用的抗流感藥基本都有仿制。國內(nèi)有奧司他韋仿制藥的1個原料藥、2個膠囊劑和2個顆粒劑生產(chǎn)批文，2個原料藥批文因未完成再注冊而被取消；帕拉米韋仿制藥的1個原料藥和2個注射液生產(chǎn)批文；扎那米韋仿制藥的2個原料藥和1個吸入粉霧劑生產(chǎn)批文；金剛乙胺仿制藥的2個原料藥、2個片劑、3個顆粒劑、1個糖漿劑和1個口服溶液劑生產(chǎn)批文；金剛烷胺仿制藥的5個原料藥、45個片劑、20個顆粒劑、12個糖漿劑和4個膠囊劑生產(chǎn)批文，另有多個含金剛烷胺的復(fù)方制劑的生產(chǎn)批文；阿比朵爾仿制藥的2個原料藥、2個片劑、1個分散片劑、1個顆粒劑和1個膠囊劑生產(chǎn)批文。

法匹拉韋在中國獲得授權(quán)仿制，2016年6月22日海正藥業(yè)與原研廠家日本富山化學(xué)工業(yè)株式會社簽訂了化合物專利獨(dú)家授權(quán)協(xié)議[4]，于2020年2月16日在中國獲批上市，用于治療成人新型或再次流行的流感（僅限于其它抗流感病毒藥物治療無效或效果不佳時使用），同時獲得新型冠狀病毒肺炎的臨床試驗(yàn)批件。法匹拉韋是一種嘌呤核苷類似物，除流感病毒外，法匹拉韋對其它RNA病毒也有部分抑制活性，因此是一種極有前景的廣譜抗病毒藥物[10]。由于其廣譜的抗病毒特性以及不易出現(xiàn)耐藥，法匹拉韋可能會成為應(yīng)對突發(fā)新發(fā)傳染病和耐藥流感患者的重要應(yīng)對手段。

巴洛沙韋2018年已經(jīng)率先在日本、美國、泰國和中國香港上市，并已進(jìn)入我國藥品審評中心快速審評通道，羅氏的巴洛沙韋混懸顆粒劑已獲批臨床，目前在上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院完成了Ⅰ期臨床試驗(yàn)，Ⅲ期臨床已有登記號，2019年11月20日試驗(yàn)公示，主要適應(yīng)證是甲型或乙型流感，在中日友好醫(yī)院開展，試驗(yàn)狀態(tài)顯示尚未招募。

在國際上處于Ⅲ期的吡莫地韋同時也進(jìn)入了中國，西安楊森為主申請的吡莫地韋Ⅲ期臨床已有登記號，2019年11月25日試驗(yàn)公示，主要適應(yīng)證是甲型流感，在中日友好醫(yī)院開展，試驗(yàn)狀態(tài)顯示尚未招募。

3 結(jié)語

流感病毒引起的流行性感冒是一種傳染性強(qiáng)、傳播速度快的疾病，極易發(fā)生大范圍流行。雖然目前抗流感藥物上市品種較多，但隨著各個一線藥物耐藥形勢的惡化，對新型抗流感藥物的需求也更加迫切。值得欣慰的是，隨著法匹拉韋、硝唑尼特、DAS181等品種的陸續(xù)上市，一線藥物的耐藥威脅有望在近年內(nèi)得到緩解。但面對流感病毒的快速變異，新的耐藥株也將逐步出現(xiàn)，因此在研發(fā)上如能建立一個有不同機(jī)制或不同抗藥特征的藥物庫，對流感病毒的預(yù)防及治療有很大幫助。

參考文獻(xiàn)

[1] Dawood FS， Iuliano AD， Reed C， et al. Estimated global mortality associated with the first 12 months of 2009 pandemic influenza A H1N1 virus circulation： a modelling study[J/OL]. Lancet Infect Dis， 2012， 12（9）： 687-695. doi： 10.1016/S1473-3099（12）70121-4.

[2] 曹瑞源， 趙磊， 鐘武. 抗流感小分子藥物研究進(jìn)展[J]. 臨床藥物治療雜志， 2018， 16（1）： 1-5.

[3] 艾則孜·圖爾蓀尼亞孜. 流行性感冒防治藥物的研究進(jìn)展[J]. 藥物與臨床， 2019， 28（1）： 208-209.

[4] 劉心悅， 蔣榮猛. 兒童流行性感冒抗病毒藥物研究進(jìn)展[J]. 中華兒科雜志， 2019， 57（4）： 313-316.

[5] 梁媛， 趙江云， 龍朋偉， 等. 流行性感冒防治藥物研究進(jìn)展[J]. 國際藥學(xué)研究雜志， 2017， 44（3）： 220-228.

[6] Trevejo JM， Asmal M， Vingerhoets J， et al. Pimodivir treatment in adult volunteers experimentally inoculated with live influenza virus： a phase IIa， randomized， double-blind， placebo-controlled study [J]. Antivir Ther， 2018， 23（4）： 335-344.

[7] Koszalka P， Tilmanis D， Hurt AC. Influenza antivirals currently in late-phase clinical trial[J/OL]. Influenza Other Respir Viruses， 2017， 11（3）： 240-246. doi： 10.1111/irv.12446.

[8] Rossignol JF. Nitazoxanide： a first-in-class broad-spectrum antiviral agent[J]. Antiviral Res， 2014， 110： 94-103.

[9] 佚名. FDA授予阿斯利康單抗MEDI8852治療A型流感感染的快車道地位[EB/OL]. （2016-03-10）[2020-02-20]. https：//www.instrument.com.cn/news/20160310/186003. shtml.

[10] Furuta Y， Komeno T， Nakamura T. Favipiravir （T-705）， a broad spectrum inhibitor of viral RNA polymerase[J]. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci， 2017， 93（7）： 449-463.