李翌 劉會攀 王姊 陳躍

炎癥是機體對化學、物理、免疫或微生物等所致?lián)p傷產(chǎn)生的一種防御反應， 其中由微生物損傷所致或參與的炎癥反應稱為感染。 對炎癥及感染病人及時有效地治療有賴于對病灶早期、快速、準確地識別與定位。 傳統(tǒng)影像技術（如超聲、X 線、CT）是識別和定位感染的常用方法，但僅依賴解剖學變化來提示信息很難準確檢測感染早期一些微小的解剖學變化[1]。MRI 雖然可以提供更詳細、 細微的解剖學信息，但有金屬植入物時無法進行診斷。C 反應蛋白、紅細胞沉降率和白細胞計數(shù)等炎癥參數(shù)也有一定的參考價值，但它們缺乏敏感性和特異性[2]。

核醫(yī)學的許多放射性藥物已在臨床檢測感染病灶方法中得到廣泛認可，如67Ga-枸櫞酸、放射性核素標記的白細胞、氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）。 近年來，放射性核素標記抗菌藥物、細胞因子、單克隆抗體和核苷類似物等新型放射性藥物逐步被開發(fā)[3-4]。隨著PET 設備的日益普及，利用PET 進行炎癥和感染顯像的放射性藥物研究也在日益增多。68Ga 是一種正電子核素，與67Ga 互為同位素，因此68Ga-枸櫞酸和67Ga-枸櫞酸的化學性質相似[5]，同樣可作為炎癥示蹤劑。68Ga 具有更多優(yōu)勢：①68Ga 是一種正電子發(fā)射的放射性核素，適用于PET/CT 顯像，可以獲得高空間分辨力的功能性斷層影像， 能夠精確定位病灶；②68Ga 是從68Ge/68Ga 發(fā)生器中獲得的，不需要定點的回旋加速器，易于生產(chǎn)，成本低廉[6]；③由于68Ga的物理半衰期短（68 min），可以給病人注射較大劑量的示蹤劑，顯像過程也更加快捷方便[7]。 盡管目前68Ga-枸櫞酸相關研究還不多，但已有研究表明68Ga-枸櫞酸PET/CT 顯像在診斷骨骼炎癥和感染、 腹腔感染、炎性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）以及肺部病變良惡性的鑒別等方面都具有一定的應用前景和臨床價值，本文對其相關進展進行綜述。

1 傳統(tǒng)核素炎癥示蹤劑的優(yōu)劣勢

67Ga-枸櫞酸單光子發(fā)射體層成像（single-photon emission computed tomography, SPECT）是用于炎癥和感染顯像最早的核醫(yī)學方法， 雖然其現(xiàn)已比較成熟， 但缺點也諸多。67Ga 必須通過回旋加速器制造，價格昂貴，且由于67Ga 的多個能量峰值及在骨髓、肝臟和腸道生理性分布等原因[6-7]，致使影像分辨力很低。 此外，67Ga 半衰期很長，高能γ 射線豐度低，血液清除緩慢，為獲得理想的影像質量有時需要延遲48~72 h 顯像[6]，診斷過程很長，病人也會受到較大的輻射劑量，因此其臨床應用非常受限。

放射性核素標記的白細胞閃爍掃描（leukocyte scintigraphy，LS）現(xiàn)在是診斷感染首選的核醫(yī)學檢查方法，也是大多數(shù)感染的放射學診斷金標準[8]，但也存在局限性。 多數(shù)情況下，LS 可以敏感地識別中性粒細胞介導的炎癥過程，因為在標記過程中淋巴細胞幾乎全部被破壞，大多數(shù)標記的為中性粒細胞[8-9]，故對于細胞反應不涉及中性粒細胞的炎癥其作用有限，如機會性感染、分支桿菌感染和結節(jié)病。LS 對慢性感染的敏感性也較低， 這可能與慢性炎癥病人中性粒細胞數(shù)量減少有關[7-8]。 白細胞在炎癥部位和正常骨髓中積聚時，LS 也很難區(qū)分。此外，白細胞標記耗時長且需要直接接觸血液，這都會增加污染風險；同時， 使用抗生素的病人對于該檢查的敏感性也會大幅度降低[10]。

18F-FDG-PET 被認為是診斷炎癥和感染的一種具有良好前景的核醫(yī)學顯像方法， 它能提供比傳統(tǒng)核醫(yī)學顯像技術更精確的診斷信息。 但是， 本身具有生理性攝取的正常器官或組織（如心臟、腎臟、輸尿管）的炎癥性疾病可能無法通過18F-FDG 來區(qū)別。另外，由于18F-FDG 的特異性較差，代謝活性高的病變可能不僅提示炎癥和感染灶， 還可能提示腫瘤或組織修復過程， 甚至假體植入病人的假體松動也會造成假陽性[11]。

2 68Ga-枸櫞酸攝取機制及生物分布

Ga（鎵）是一種三價過渡金屬，其生物活性與鐵離子類似[12]。在正常pH 環(huán)境下形成不溶性氫氧化鎵和膽酸鹽，而在枸櫞酸離子作用下，形成可溶性的枸櫞酸鎵絡合物[13]。68Ga-枸櫞酸作為鐵類似物，能夠與體內轉鐵蛋白快速牢固結合。 在炎癥部位， 由于局部毛細血管內皮通透性增加以及pH 下降[14]，與轉鐵蛋白結合的68Ga-枸櫞酸漏出到炎癥部位并與轉鐵蛋白解離， 而與由白細胞產(chǎn)生的乳鐵蛋白或與由微生物產(chǎn)生的低分子鐵結合蛋白結合， 從而在病灶部位形成放射性濃集[15]。此外，68Ga-枸櫞酸也可與細菌中的鐵蛋白和中性粒細胞中的乳鐵蛋白結合， 或直接被對Ga 具有高親和力的鐵載體吸收， 從而在循環(huán)血液中形成分布[15]。

病人檢查所需68Ga-枸櫞酸劑量150~200 MBq，病灶從注射后30 min 開始顯像。 正常生物分布包括心臟、大血管、唾液腺、肝臟、脾和骨髓。 由于正常情況下，68Ga-枸櫞酸只與血液中的轉鐵蛋白結合，因此心臟等主要儲血器官呈高攝取， 大血管也會出現(xiàn)對稱性的生理性攝??；肝臟、脾呈中度攝?。煌僖合?、骨髓呈輕度攝?。欢c道無明顯攝取。 隨時間延長，68Ga-枸櫞酸在感染灶的攝取逐漸增高，最佳顯像時間是注射后75~120 min，120 min 后影像質量顯著下降[16]（圖1）。

圖1 90 min 正常68Ga-枸櫞酸PET 最大密度投影重組影像

3 68Ga-枸櫞酸PET 在感染和炎癥顯像中的應用

3.1 骨感染 骨感染的診斷一直以來都是困擾臨床的一個難題，雖然已有多種檢查方法，但尚無最佳的診斷金標準和流程。 穿刺活檢最直接，但有創(chuàng)，且敏感度也僅為50%左右[17]；MRI 較敏感但缺乏特異性，且禁忌證相對較多，無法對有假體植入或者其他金屬骨植入物病人進行檢查；X 線及CT 影像容易受金屬植入物偽影干擾；18F-FDG PET/CT 及核素骨掃描敏感性很高但特異性較差； 白細胞顯像中體外標記技術復雜、易污染，異體白細胞標記給藥后還可能誘發(fā)溶血、人類白細胞抗原（HLA）免疫反應、移植物抗宿主?。℅VHD），甚至艾滋病（HIV）病毒感染等多種不良反應[18]。

68Ga-枸櫞酸PET/CT 檢查不僅簡便、快捷，且在骨感染/炎癥的早期診斷及鑒別診斷中被證明有較高的臨床價值。 Nanni 等[19]首先評估了68Ga-枸櫞酸PET/CT 對骨感染的診斷準確性， 對31 例疑似骨感染（包括急性骨髓炎18 例，椎間盤炎9 例，慢性骨髓炎4 例） 病人進行了68Ga-枸櫞酸PET/CT 掃描，結合MRI、CT、放射性核素白細胞顯像、活檢結果和隨訪資料，診斷敏感度100%、特異度76%、陽性預測值85%、陰性預測值100%、總準確度90%，證實了68Ga-枸櫞酸PET/CT 在骨感染診斷中的重要作用。Nielsen 等[20]對比研究了68Ga-枸櫞酸、18F-FDG 和其他示蹤劑在血源性骨髓炎動物模型中的診斷價值，結果表明在骨髓炎動物模型中，18F-FDG 優(yōu)于68Ga-枸櫞酸和其他幾種示蹤劑，但68Ga-枸櫞酸在軟組織病變診斷方面優(yōu)于18F-FDG。 但是，Salom?ki 等[15]的研究卻得出了完全不一樣的結論， 對4 例金黃色葡萄球菌菌血癥病人（包括3 例椎間盤炎和1 例腳趾骨髓炎） 進行了18F-FDG PET/CT 和68Ga-枸櫞酸PET/CT 檢查，結果顯示在骨髓炎的檢測方面，68Ga-枸櫞酸PET/CT 與18F-FDG PET/CT 準確度相當，而68Ga-枸櫞酸PET/CT 對軟組織感染并不敏感， 無法清楚地檢測到軟組織損傷。 上述2 項研究結果的差異，可能是由于示蹤劑劑量不同所致。 Salom?ki 等[15]研究的另一個重要發(fā)現(xiàn)是，18F-FDG 在未感染的愈合骨中的攝取顯著增強，而68Ga-枸櫞酸在正常愈合骨中沒有顯著攝取，這與早年M?kinen 等[21]的結論相似，不同之處僅在于M?kinen 等使用的是68Ga-氯化物而非68Ga-枸櫞酸，但是這兩者物理和化學性質相差無幾。 Tseng 等[22]進一步驗證了68Ga-枸櫞酸和18F-FDG 在區(qū)分無菌炎癥和感染方面的作用， 研究納入了34 例臨床確診或疑似人工髖/膝關節(jié)感染的病人， 所有病人均接受68Ga-枸櫞酸PET/CT 和18FFDG PET/CT 檢查，68Ga-枸櫞酸PET/CT 和18F-FDG PET/CT 的敏感度、 特異度、 準確度分別為92%、88%、91%和100%、38%、85%， 因此認為68Ga-枸櫞酸PET/CT 比18F-FDG PET/CT 具有更高的特異度，而18F-FDG PET/CT 具有更高的敏感度， 這說明68Ga-枸櫞酸PET/CT 在檢測假體關節(jié)感染方面可以與18F-FDG PET/CT 形成優(yōu)勢互補。該研究也證實了68Ga-枸櫞酸PET/CT 能成功區(qū)分假體感染和無菌性炎癥， 對關節(jié)置換術后假體感染的早期診斷和鑒別診斷具有重要的臨床意義。

3.2 腹腔感染 Kumar 等[23]在68Ga-枸櫞酸PET 用于腹腔感染的研究中， 對闌尾切除術后懷疑腹腔感染的病人進行了68Ga-枸櫞酸PET 顯像， 這是首次將68Ga-枸櫞酸PET 用于腹腔感染病人的診斷顯像。 研究結果表明， 由于沒有腸道生理性攝取的干擾， 注射68Ga-枸櫞酸后30 min 內即可檢測到腹腔感染病灶的位置及范圍；注射后30~60 min，心臟血池、腎臟和肝臟攝取強度逐漸減少，而感染病灶的攝取強度逐漸增加，有利于影像上的觀察。 但68Ga-枸櫞酸注射60 min 后在胸部和上腹部的高背景活性可能干擾這些區(qū)域病灶的影像觀測， 因此該顯像方法可能更適用于下腹部和四肢的感染顯像。

3.3 IBD IBD 主要包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎，兩者在臨床表現(xiàn)、輔助檢查方面很相似，鑒別診斷的主要方法仍是內鏡聯(lián)合活檢。 有研究[24]發(fā)現(xiàn)，67Ga-枸櫞酸可以將克羅恩病與潰瘍性結腸炎鑒別開來，兩者在放射性攝取程度上不一樣，潰瘍性結腸炎病人表現(xiàn)為100%的陽性發(fā)現(xiàn)， 而多數(shù)克羅恩病放射性攝取未見增高。 Rizzello 等[16]在對68Ga-枸櫞酸的合成和質量控制進行研究時描述了68Ga-枸櫞酸PET 顯像在IBD 診斷中的應用，給病人注射130 MBq 的68Ga-枸櫞酸90 min 后進行PET/CT 顯像，觀察到除了生理性的血管攝取較高外， 局部降結腸內放射性攝取明顯增加， 這與術后病檢證實的炎癥部位一致，但未提及克羅恩病和潰瘍性結腸炎攝取程度差異。王[25]在68Ga-枸櫞酸PET/CT 顯像研究中發(fā)現(xiàn)，克羅恩病和潰瘍性結腸炎都可表現(xiàn)為放射性攝取輕度或明顯增高，68Ga-枸櫞酸PET/CT 不論是早期顯像（30 min）還是在延遲顯像（90 min）對克羅恩病、潰瘍性結腸炎的鑒別意義不大。雖然68Ga-枸櫞酸對克羅恩病和潰瘍性結腸炎的鑒別價值還有待進一步論證，但其對IBD 的高敏感度證明了其在IBD 診斷中的價值。

3.4 肺部病變良惡性的鑒別 傳統(tǒng)的影像方法對鑒別肺部良惡性病變仍存在很多問題。 雖然18FFDG PET/CT 顯像是目前診斷肺部惡性腫瘤的最佳影像方法， 但仍無法憑借最大標準攝取值（standard ized uptake value max，SUVmax）來鑒別良惡性。 相比18F-FDG，68Ga-枸櫞酸除了在劑量學上具有優(yōu)勢外，在肺部沒有生理性分布， 可以提供良好的病變背景比。 Vorster 等[26]首次對不同病理類型的肺部病變進行了68Ga-枸櫞酸PET/CT 顯像， 研究40 例患有不同肺部病變的病人，包括14 例惡性病變、10 例良性病變（包括纖維灶、結節(jié)病、炎性或感染性病灶）和12 例肺結核，結果發(fā)現(xiàn)所有惡性病變的68Ga-枸櫞酸攝取強度呈顯著增加，而良性病變的68Ga-枸櫞酸攝取強度僅僅是略有增加，且所有肺惡性病變中68Ga-枸櫞酸的攝取強度均比良性病變中68Ga-枸櫞酸的攝取強度高， 這說明68Ga-枸櫞酸PET/CT 顯像可能具有鑒別肺部良惡性腫瘤的潛在價值； 同時研究還發(fā)現(xiàn)其中5 例病人在CT 上發(fā)現(xiàn)的病變中沒有放射性攝取， 最終組織學證實沒有任何惡變、 炎癥或感染，這表明68Ga 枸櫞酸可為肺部病變作出一個較準確的陰性預測，即如果肺部病灶在68Ga 枸櫞酸PET/CT 顯像上沒有明顯攝取時，可以采取觀察隨訪的方式，不需要立即進行穿刺活檢。

Vorster 等[27]在另一項臨床實驗中分析了68Ga-枸櫞酸PET/CT 顯像在結核病診斷中的應用。 研究發(fā)現(xiàn)， 肺結核病人在CT 掃描上可見的肺部病變一部分對68Ga-枸櫞酸有明顯攝取，而另一部分病變卻沒有明顯攝取。 最終病理學證實， 沒有明顯攝取68Ga-枸櫞酸的病變是非活動性的結核病變；并且大多數(shù)（77%）病人在68Ga-枸櫞酸PET/CT 顯像中顯示出肺外結核灶，包括淋巴結、胸膜、骨、脾和胃腸道的侵犯。 因此，認為68Ga-枸櫞酸PET/CT 顯像可區(qū)分活動性和非活動性的結核病變， 并且在檢測肺外結核受累方面明顯優(yōu)于CT。

4 小結

68Ga-枸櫞酸雖然未在臨床上推廣應用，但目前的研究表明，68Ga-枸櫞酸PET/CT 在骨骼、 呼吸、胃腸道等系統(tǒng)的炎癥及感染診斷中具有一定的應用前景。 特別是在骨骼系統(tǒng)中，68Ga-枸櫞酸比18F-FDG更具有特異性且無假陰性， 因此在區(qū)分愈合骨的生理炎癥過程和骨感染時優(yōu)于18F-FDG。另外，68Ga-枸櫞酸PET/CT 在診斷腹腔感染和IBD、判斷肺結核是否處于活動期及肺部病變良惡性的鑒別診斷中都具有很大潛力。 同時，68Ga-枸櫞酸成本低廉，物理半衰期短， 輻射劑量低。 這些優(yōu)勢都預示68Ga-枸櫞酸PET/CT 很可能會在未來炎癥和感染顯像方面成為臨床更認可的一種診斷方式。