林 昊，李浩然，譚萬龍

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 泌尿外科，廣東廣州 510515

琥珀酸脫氫酶(succinate dehydrogenase，SDH)缺陷型腎癌是2016 版WHO 腎腫瘤分類收錄的一種新的腎細(xì)胞癌亞型，最早于2004 年提出，2012年國際泌尿病理協(xié)會將SDH 缺陷相關(guān)腎細(xì)胞腫瘤收錄為暫定的腎細(xì)胞癌亞型[1-3]。SDH 缺陷型腎癌發(fā)病率極低，占所有腎癌的0.05% ～ 0.2%[1]。學(xué)界對其認(rèn)識較少，現(xiàn)將我科2019 年7 月收治的1 例SDH 缺陷型腎癌患者診治過程報告如下。

圖 1 29歲女性患者術(shù)前CT影像 A：平掃呈等密度，密度欠均勻，內(nèi)見斑點； B、C： 靜脈期及腎實質(zhì)期正常腎明顯強化； D： 增強掃描后動脈期病灶明顯不均勻強化

1 病例資料患者，女，29 歲，因“體檢發(fā)現(xiàn)右腎占位3 d”于2019 年7 月3 日入我院?；颊哂? d 前在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行泌尿系超聲檢查時提示右腎等回聲占位結(jié)節(jié)(3.7 cm×3.5 cm)，遂至我院就診?；颊咦园l(fā)病以來無腰痛、血尿等不適。入院后行雙腎增強CT(圖1)示：右腎下極一類圓形占位性病變，邊界欠清，突出于腎外生長，大小約4.1 cm×3.9 cm×3.8 cm，平掃成等密度，密度欠均勻，內(nèi)見斑點、小斑片狀更低密度影及稍高密度影，增強掃描后動脈期病灶不均勻強化，靜脈期及腎實質(zhì)期正常腎明顯強化，病灶與正常腎對比明顯?？紤]患者為右腎癌，于2019 年7 月4 日行3D 后腹腔鏡下右腎部分切除術(shù)，將腫物完整切除，大體標(biāo)本(圖2)：類圓形腫物，包膜完整，與周圍分界清，切面呈灰白、灰紅色，實性，質(zhì)中，局部見出血。病理(圖3)示：組織內(nèi)見瘤細(xì)胞排列成腺管狀，推擠性生長，可見正常腎小管穿插其間；瘤細(xì)胞體積大，輪廓清楚，胞質(zhì)大部分嗜酸性，小部分空亮，核小圓形，位于邊緣或中央，染色質(zhì)絮狀，核仁不清，核分裂象罕見，間質(zhì)纖維增生伴炎細(xì)胞浸潤，免疫組化：SDH-B(-)。術(shù)后送腫瘤組織行基因檢測，基于送檢樣本的基因變異結(jié)果提示，可能的臨床獲益藥物有帕博利單抗、納武利尤單抗、阿特朱單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞立珠單抗等?；颊咝g(shù)后恢復(fù)順利出院，術(shù)后3 個月至門診復(fù)查平掃CT(圖4)示：右腎癌術(shù)后改變。

圖 2 大體標(biāo)本(已切開)：類圓形腫物，包膜完整，與周圍分界清，切面呈灰白、灰紅色，實性，質(zhì)中，局部見出血

圖 3 術(shù)后病理HE染色(×400)：組織內(nèi)見瘤細(xì)胞排列成腺管狀，推擠性生長，可見正常腎小管穿插其間；瘤細(xì)胞體積大，輪廓清楚，胞質(zhì)大部分嗜酸性，小部分空亮，核小圓形，位于邊緣或中央，染色質(zhì)絮狀，核仁不清，核分裂象罕見，間質(zhì)纖維增生伴炎細(xì)胞浸潤

圖 4 術(shù)后3個月患者右腎癌術(shù)后改變

2 討論SDH 是包含4 個 亞基(SDHA、SHDB、SDHC、SDHD)的酶復(fù)合體，也被稱作線粒體復(fù)合體Ⅱ，是三羧酸循環(huán)和電子呼吸鏈傳遞途徑中的關(guān)鍵酶[4]。SDHB 基因突變者罹患腎細(xì)胞癌的風(fēng)險為14%[5-6]。SDH 缺陷型腎癌占所有腎癌的0.05% ～0.2%[7]。發(fā)病年齡略低于一般的腎癌。國外報道SDH 缺陷型腎癌平均發(fā)病為38 ～ 40 歲，男性略多于女性，男女發(fā)病率比約為1.8 ∶1[5,7-8]。SDH 缺陷型腎癌肉眼觀下大致為實性，邊界清楚，包膜完整，有時可見囊性改變，切面為灰紅、灰褐色，可伴有出血，30%左右的病例發(fā)生雙側(cè)腎腫瘤[5]。本例患者腫瘤發(fā)生于右側(cè)腎。和其他類型腎細(xì)胞癌相比，SDH 缺陷型腎癌在鏡下表現(xiàn)相似，腫瘤有清晰的邊界和分葉，腫瘤細(xì)胞排列在實性癌巢或小管中，常可見囊性改變，并常含嗜酸性液體[9]。最顯著的組織學(xué)特征是細(xì)胞質(zhì)空泡或內(nèi)含物的存在，電鏡下可見線粒體增大。一些腫瘤細(xì)胞展現(xiàn)去分化特征，如明顯的核仁、肉瘤樣改變或凝固型壞死。因此，尋找經(jīng)典的低級別形態(tài)學(xué)表現(xiàn)的細(xì)胞或細(xì)胞質(zhì)內(nèi)包涵體可以幫助診斷[7-8]。

SDH 缺陷型腎癌主要需與腎嗜酸細(xì)胞瘤、嫌色細(xì)胞癌等相鑒別，組織形態(tài)學(xué)及免疫組化證實SDH 蛋白表達(dá)的缺失，或基因檢測證實SDH 基因突變?yōu)榇_診SDH 缺陷型RCC 的最佳手段[9]。對于SDH 缺陷型RCC，建議早期手術(shù)干預(yù)。具有典型低級別細(xì)胞核的SDH 缺陷型RCC 的轉(zhuǎn)移風(fēng)險較低，約為11%，通常僅行保留腎單位的手術(shù)治療[10]。而部分表現(xiàn)出高級別核型、肉瘤樣改變或凝固性壞死的腫瘤，可能具有高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(70%)，需行根治性腎切除術(shù)[11]。在發(fā)生轉(zhuǎn)移的病例中，分子靶向藥物可選擇VEGF 途徑抑制劑、哺乳動物雷帕霉素或酪氨酸激酶抑制劑等[9,12-13]。本例患者術(shù)前CT 顯示平掃成等密度，密度欠均勻，內(nèi)見斑點、小斑片狀更低密度影及稍高密度影，增強掃描后動脈期病灶不均勻強化，考慮為惡性腫瘤。但腫瘤突出腎外，大小適中，增強掃描見腫瘤與正常腎對比明顯，未侵犯集合系統(tǒng)，未突破腎脂肪囊、腎筋膜，同時考慮患者年紀(jì)較輕，遂手術(shù)方式選擇保留腎單位的部分切除術(shù)，術(shù)后予定期隨訪。

鑒于SDH 缺陷型RCC 患者發(fā)生相關(guān)腫瘤的風(fēng)險升高，建議在對患者進(jìn)行隨訪時應(yīng)注意針對嗜鉻細(xì)胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤、胃腸道間質(zhì)瘤、垂體腺瘤等進(jìn)行必要篩查。Gill 等[7]曾報道27 例SDH 缺陷型腎癌隊列，發(fā)現(xiàn)其中有4 例(15%)同時患有SDH 缺陷型胃腸間質(zhì)瘤，有4 例(15%)除患腎腫瘤外，還患有副神經(jīng)節(jié)瘤。在該研究中，5 例的一級親屬患有腎癌，5 例的一級親屬和2 例的二級親屬與嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤相關(guān)，1 例一級親屬與SDH 缺陷型胃腸間質(zhì)瘤相關(guān)。因此，SDH 缺陷型腎癌患者的親屬在必要時也應(yīng)納入監(jiān)測。

總體上，SDH 缺陷型腎癌由于發(fā)病率低，尚無大型的隨訪隊列研究報道。因此其臨床及病理特點，以及各種缺陷型腎癌之間組織學(xué)、基因?qū)W及預(yù)后的差異仍需進(jìn)一步總結(jié)分析。