(湘潭市第一人民醫(yī)院呼吸內科，湖南 湘潭411101)

肺炎克雷伯菌屬于革蘭陰性兼厭氧性桿菌，為臨床細菌分離培養(yǎng)中較常見的致病菌，尤其在重癥監(jiān)護室(intensive care unit,ICU)較多見，近年來隨廣譜青霉素類、頭孢菌素、β-內酰胺酶抑制劑等抗菌藥物不合理使用，肺炎克雷伯菌耐藥菌株檢出率呈上升趨勢[1]。碳青霉烯類屬于β-內酰胺類，是臨床治療腸桿菌科細菌感染的一類廣譜抗生素，近年來耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(Carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae,CRKP)菌株增多[2]，且有耐藥性強、致死率高、可傳播及難治療等特點，給臨床治療帶來嚴峻挑戰(zhàn)[3]。有研究[4]發(fā)現，CRKP引起菌血癥的死亡風險較其他部位感染的患者高3倍，因此明確CRKP感染臨床特征及相關危險因素對臨床更好控制耐藥菌的傳播有重要意義。本文主要分析本院下呼吸道感染患者分離的CRKP臨床特征及感染CRKP的危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年4月至2018年4月湘潭市第一人民醫(yī)院60例下呼吸道感染CRKP患者(觀察組)及492例僅感染CSKP患者(對照組)的臨床資料。納入標準：(1)均為住院病例，且有下呼吸道感染癥狀，CRKP為藥敏試驗顯示至少對碳青霉烯類抗菌藥物其中之一不敏感的肺炎克雷伯菌，碳青霉烯敏感的肺炎克雷伯菌(carbapenem-sensitive Klebsiella pneumonia,CSKP)為對碳青霉烯類抗菌藥物均敏感；(2)格拉斯哥昏迷評分(Glasgow Coma Scale,GCS)3～14分，病情較嚴重；(3)臨床資料完整。排除標準：(1)同一患者同一部位重復分離的菌株；(2)臨床資料不完整者；(3)兒童、新生兒及幼兒。

1.2 方法

1.2.1 細菌培養(yǎng)、分離鑒定與藥敏試驗 細菌分離與培養(yǎng)均參照《全國臨床檢驗操作規(guī)程(3版)》[5]進行，由本院檢驗科完成，全部菌株均采用法國梅里埃公司Vitek Compact全自動細菌鑒定板進行菌株鑒定。藥敏試驗應用瓊脂平板稀釋法測定最小抑菌濃度(minimum inhibitory concentration,MIC)，所有結果均參照美國臨床和實驗室標準化協會(Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI)2015年推薦的標準進行判讀。

1.2.2 資料收集 (1)患者性別、年齡、確診病原菌前的住ICU時間；(2)科室分布、合并疾病(慢阻肺、糖尿病腎病、腦血管疾病等)、病情評分[序貫性器官衰竭估計評分(Sequential Organ Failure Assessment,SOFA)]；(3)侵襲性操作(深靜脈置管、氣管切開插管、留置引流管、有創(chuàng)手術后等)；(4)確診病原菌前近2周內抗生素使用情況，包括耐碳青霉烯類抗菌藥物使用史、使用的抗生素種類；(5)實驗室檢查，包括白細胞計數(white blood cell,WBC)、淋巴細胞計數、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、白蛋白(albumin,Alb)、住院結局。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 CRKP感染的臨床特征

60例CRKP感染患者中男39例，女21例，年齡19～90歲，平均(54.52±5.61)歲，病例來自神經內科ICU 26例，呼吸內科ICU 15例，綜合ICU 12例，神經外科ICU 7例；45例有腦血管病需長期臥床，10例需維持氣管切開狀態(tài)；其中19例之前使用過碳青霉類抗菌藥物，31例檢出該菌前均使用過酶抑制劑等多種藥物但未使用碳青霉烯；藥敏有效藥物為米諾環(huán)素、替加環(huán)素及磺胺。

2.2 CRKP感染的單因素分析

觀察組住ICU時間≥5天比例、腦血管疾病比例、SOFA評分、深靜脈置管比例、氣管切開插管比例、近2周內使用過耐碳青霉烯類抗菌藥物比例、使用抗生素種類≥3種比例、CRP水平高于對照組，而Alb水平、住院好轉率低于對照組(P<0.05)，兩組其他資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2.3 CRKP感染的多因素分析

對表1中有統(tǒng)計學意義的單因素(除住院結局外)按表2進行賦值，多因素Logistic回歸分析。結果顯示，住ICU時間≥5天、合并腦血管病、SOFA評分、深靜脈置管、氣管切開插管、近2周內使用過耐碳青霉烯類抗菌藥物、使用抗生素種類≥3種、營養(yǎng)狀況差為導致下呼吸道感染患者CRKP的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表1 CRKP感染的單因素分析

表2 賦值方法

表3 CRKP感染的多因素分析

3 討 論

肺炎克雷伯菌為重要條件致病菌，可引起呼吸道感染、泌尿道感染、血流感染、腹腔感染及傷口感染等多種醫(yī)院獲得性感染，近年來隨侵襲性診療技術在國內外廣泛應用、碳青霉烯類抗菌藥物等不合理使用，細菌也逐漸獲得對碳青霉烯類藥物的耐藥性，其中CRKP在全世界范圍內呈廣泛性播散趨勢，使ICU多重耐藥菌管理面臨著嚴峻挑戰(zhàn)[6-7]。此外CRKP對包括碳青霉烯類、青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南在內的幾乎所有β內酰胺類抗生素耐藥，同時伴有較高病死率，為臨床治療帶來極大困難[8]，因此分析CRKP感染的臨床特征，明確其危險因素有重要臨床意義。

李惠等[9]的研究發(fā)現，重癥患者CRKP感染部位以下呼吸道多見，說明下呼吸道是CRKP感染的主要部位，尤其是高毒力的肺炎克雷伯菌可在無基礎疾病的健康個體中引起危及生命的社區(qū)獲得性感染，目前引起廣泛關注。本文中共納入下呼吸道感染CRKP患者60例，CRKP病例主要來自神經內科、呼吸內科、綜合ICU，患者多存在腦血管病需長期臥床，吞咽功能障礙，氣道分泌物引流障礙；部分需維持氣管切開狀態(tài)，氣道正常屏障功能破壞，反復發(fā)生下呼吸道感染，反復使用廣譜抗生素，常誘導細菌耐藥。本組19例近2周內使用過耐碳青霉烯類抗菌藥物，這些均可能是導致CRKP的重要因素。

本研究單因素分析發(fā)現，觀察組住ICU時間≥5天比例、腦血管疾病比例、SOFA評分、深靜脈置管比例、氣管切開插管比例、近2周內使用過耐碳青霉烯類抗菌藥物比例、使用抗生素種類≥3種比例、CRP水平高于對照組，而Alb水平較對照組低，說明長時間入住ICU、腦血管疾病、病情、侵入性操作(深靜脈置管、氣管切開插管等)、抗生素不合理使用、營養(yǎng)狀況差等均可能是導致CRKP感染發(fā)生的因素，這與蔡冰超等[10]的研究結論一致。本文觀察組住院好轉率低于對照組，表明CRKP感染可導致肺炎克雷伯菌感染者不良預后。CRKP藥敏有效藥物為替加環(huán)素、多粘菌素、磺胺，但臨床使用中替加環(huán)素效果不理想；多粘菌素國內缺藥而且副作用大，臨床廣泛使用受到限制。磺胺藥相關指南未做推薦，且只有口服劑型，所以CRKP下呼吸道感染者治療方法有限，臨床結局差。

多因素Logistic回歸分析結果顯示，住ICU時間≥5天、合并腦血管病、SOFA評分、深靜脈置管、氣管切開插管、2周內使用過耐碳青霉烯類抗菌藥物、使用抗生素種類≥3種為導致下呼吸道感染患者CRKP的獨立危險因素。住ICU時間≥5天、SOFA評分高為導致CRKP的危險因素，可能是因為ICU收治來自全院各科室的危重患者，且多伴基礎性疾病、營養(yǎng)不良，免疫力低下，而肺炎克雷伯菌為一種條件致病菌，產肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(KPC)的肺炎克雷伯菌可在被污染的醫(yī)療器械、醫(yī)務人員的雙手及患者胃腸道定植，在病房中靜脈置管、床欄桿及血壓表套袖上均可分離到產KPC酶的肺炎克雷伯菌，而合并腦血管病、長期住院、病情危重可導致肺炎克雷伯菌定植率及產生耐藥風險上升[11]。氣管切開插管為導致CRKP的危險因素，接受氣管插管患者病情常較嚴重，營養(yǎng)狀態(tài)較差，隨氣道的開放，致病菌容易進入氣道，在氣道內定植；加上呼吸機的管理、吸痰等操作過程，為耐藥菌株在不同病患間的傳播提供了機會。住監(jiān)護室病人，常病情危重，氣管插管同時，常需深靜脈置管保證血管活性藥物的使用及維持必要的靜脈營養(yǎng)，因而出現血行CRKP感染的風險上升[12]。曾凌等[13]的Meta分析結果也表明，定植、手術、侵入性操作、長期住ICU、機械通氣均是感染CRKP的高危因素。

CRKP感染的影響因素除細菌入侵來源外，也包括細菌毒力、宿主免疫狀態(tài)、抗生素使用等。本研究也顯示，2周內使用過耐碳青霉烯類抗菌藥物、使用抗生素種類≥3種為導致下呼吸道感染患者CRKP的獨立危險因素，表明抗生素的不合理使用也是導致CRKP的重要因素。及時、充分、恰當的抗菌藥物治療為成功控制感染的關鍵[14]，但目前臨床因病原學檢測技術限制，尚無法在使用抗菌藥物前明確致病菌，對一些嚴重感染患者，初始經驗性治療常應用“重拳出擊、大包圍”的做法，繼而使碳青霉烯類、三代頭孢、酶抑制劑等濫用，造成多重耐藥株甚至CRKP急劇性增多。Gharbi等[15]認為抗生素消耗量可作為預測碳青霉烯類耐藥菌發(fā)病率是否增加的一個關鍵預警指標。因此，臨床工作中，在確保為危重患者提供強效適當的初始抗生素治療同時，應積極進行病原學檢測，及時依據病原菌培養(yǎng)與藥敏結果更改抗菌藥物進行降階梯治療；需嚴格執(zhí)行抗菌藥物合理使用的管理規(guī)定，掌握特殊級抗生素使用指征，掌握抗生素使用療程，優(yōu)化抗菌藥物使用，減少CRKP感染的發(fā)生[16-17]。

綜上所述，下呼吸道感染患者可能受住ICU時間、合并腦血管病、病情重、深靜脈置管、氣管切開及抗生素不合理應用、營養(yǎng)狀態(tài)等因素影響而發(fā)生CRKP感染。應積極預防腦血管病的發(fā)生，促進腦血管病康復防止呼吸道感染的發(fā)生、改善腦血管病人下呼吸道感染后呼吸道引流，注意抗生素的合理使用、掌握好碳青霉烯類使用指征；醫(yī)務人員嚴格手衛(wèi)生、做好接觸隔離，ICU病房做好環(huán)境消毒，對積極預防CRKP的發(fā)生與傳播意義重大。