秦楠 徐春澤 關(guān)穎 路麗蘋 王偉炳 姜永根

結(jié)核病作為全球前十位死因之一，自2007年以來(lái)一直位居單一傳染性疾病死因之首[1]。世界衛(wèi)生組織[2]《2019年全球結(jié)核病報(bào)告》估算顯示，2018年全球新發(fā)結(jié)核病患者約1000萬(wàn)例，發(fā)病率130/10萬(wàn)，死亡例數(shù)約124萬(wàn)，死亡率16/10萬(wàn)。其中，中國(guó)新發(fā)結(jié)核病患者86.6萬(wàn)例。在全球30個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家中，中國(guó)排名第二，發(fā)病例數(shù)僅次于印度。隨著基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)、定點(diǎn)醫(yī)院及疾病防控機(jī)構(gòu)“三位一體”服務(wù)體系的建立，我國(guó)結(jié)核病發(fā)病率總體呈下降趨勢(shì)[3]。但由于流動(dòng)人口增多、城市老齡化加劇以及耐藥結(jié)核病的傳播，中國(guó)結(jié)核病防治工作仍面臨嚴(yán)峻考驗(yàn)。本研究通過(guò)統(tǒng)計(jì)2004—2008年上海市松江區(qū)城區(qū)登記結(jié)核病患者在登記15年后與治療期間的生存情況，調(diào)查患者的死亡原因，獲得影響結(jié)核病患者死亡的危險(xiǎn)因素，為降低結(jié)核病患者的病死率及提高生存質(zhì)量提供科學(xué)參考。

資料和方法

一、研究對(duì)象

本研究根據(jù)中國(guó)疾病預(yù)防控制中心《結(jié)核病管理信息系統(tǒng)》，獲得上海市松江區(qū)城區(qū)在2004年1月 1日至2008年12月31日間登記確診的782例活動(dòng)性結(jié)核病患者。剔除農(nóng)村地區(qū)、外來(lái)流動(dòng)人口及失訪患者，總計(jì)765例患者納入本次研究。按患者報(bào)告年份統(tǒng)計(jì)，2004—2008年分別入組176例、161例、136例、154例、138例。男609例(79.6%)；女156例(20.4%)?；颊吣挲g最小5歲，最大92歲；平均年齡(66.1±17.7)歲。初治患者693例(90.6%)，復(fù)治患者72例(9.4%)；痰涂片陽(yáng)性患者330例(43.1%)，陰性435例(56.9%)；有肺空洞患者147例(19.2%)，無(wú)肺空洞患者618例(80.8%)；咯血患者169例(22.1%)，無(wú)咯血患者596例(77.9%)；耐多藥患者5例(0.7%)。

二、研究方法

采用回顧性隊(duì)列研究方法，對(duì)2004年1月1日至2008年12月31日確診并登記的本區(qū)結(jié)核病患者進(jìn)行調(diào)查。從確診結(jié)核病到2012年12月期間的資料，來(lái)自歷史記錄(包括流行病學(xué)資料，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院提供病歷資料，疾病預(yù)防控制部門提供的隨訪資料)和回顧調(diào)查(對(duì)現(xiàn)有歷史資料中缺失部分進(jìn)行核查)。2012年以后的資料來(lái)自課題組現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查，由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的社區(qū)調(diào)查員使用入戶或電話隨訪等方式獲取調(diào)查資料，并通過(guò)翻閱病史及查詢上海市松江區(qū)結(jié)核病死因登記庫(kù)資料，以完善調(diào)查問(wèn)卷內(nèi)容。研究起點(diǎn)為患者登記確診為活動(dòng)性結(jié)核病，研究終點(diǎn)為2019年6月1日。

三、相關(guān)定義

全死因死亡：指所有可能因各種疾病死亡的結(jié)核病患者，包括呼吸道疾病、腫瘤、營(yíng)養(yǎng)代謝性疾病等。因結(jié)核病死亡：指結(jié)核病患者直接由結(jié)核作為第一死因?qū)е碌乃劳觥Ｋ酪蚍诸惒捎肨heInternationalStatisticalClassificationofDiseaseandRelatedHealthProblems10thRevision(ICD-10)[4]進(jìn)行歸類。

四、質(zhì)量控制

調(diào)查前對(duì)所有調(diào)查人員進(jìn)行培訓(xùn)，認(rèn)真仔細(xì)填寫各項(xiàng)信息?，F(xiàn)場(chǎng)抽查5%的登記患者資料進(jìn)行核查，確保調(diào)查信息的真實(shí)性。使用EpiData 3.1軟件進(jìn)行問(wèn)卷雙錄入并核查校對(duì)。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用“構(gòu)成比或率(%)”的形式表示，定性資料分層分析采用趨勢(shì)卡方檢驗(yàn)。并采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析各個(gè)因素對(duì)結(jié)核病患者死亡的影響，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、研究對(duì)象死亡情況

表1 2004—2018年上海市松江城區(qū)結(jié)核病患者不同特征全死因及因結(jié)核死亡情況

表2 2004—2018年765例結(jié)核病登記患者診斷后隨訪年份與死亡情況

二、結(jié)核病患者死因分類

765例患者中有233例患者死亡。其中32例直接死于結(jié)核病，占13.7%；因腫瘤死亡51例，占21.9%；因呼吸系統(tǒng)疾病死亡77例，占33.1%；因循環(huán)系統(tǒng)疾病死亡44例，占18.9%；因內(nèi)分泌及營(yíng)養(yǎng)代謝性疾病死亡7例，占3.0%；因意外傷害死亡4例，占1.7%；因消化系統(tǒng)疾病死亡5例，占2.1%；因生殖泌尿系統(tǒng)疾病死亡13例，占5.6%。

三、結(jié)核病患者死亡的單因素Cox回歸分析

Cox模型分析結(jié)果顯示，影響結(jié)核病患者全死因死亡的危險(xiǎn)因素包括性別、年齡、肺空洞、咯血、痰涂片結(jié)果、并發(fā)慢性阻塞性肺疾病、并發(fā)糖尿病及并發(fā)腫瘤(P<0.05)。男性患者死亡危險(xiǎn)性高于女性，隨著年齡增加，結(jié)核病患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加，其中≥61歲年齡組患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是20歲以下年齡組患者的1.44倍。存在肺空洞患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)肺空洞患者的2.26倍。咯血患者全死因死亡風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)咯血患者的1.62倍，痰涂片陽(yáng)性患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是陰性患者的1.76倍。并發(fā)慢性阻塞性肺疾病、并發(fā)糖尿病及腫瘤均增加了結(jié)核病患者全死因死亡的風(fēng)險(xiǎn)(表3)。

因結(jié)核死亡的危險(xiǎn)因素包括年齡、肺空洞、治療史、咯血、耐多藥結(jié)核病以及并發(fā)糖尿病。無(wú)論是全死因還是因結(jié)核致死，年齡上升均增加死亡的風(fēng)險(xiǎn)，存在肺空洞患者因結(jié)核死亡的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)肺空洞患者的2.85倍，復(fù)治結(jié)核病患者因結(jié)核死亡的風(fēng)險(xiǎn)是初治患者的4.43倍，耐多藥結(jié)核病因結(jié)核死亡的風(fēng)險(xiǎn)為非耐多藥結(jié)核病患者的12.46倍(表4)。

表3 2004—2018年結(jié)核病患者全死因死亡Cox單因素回歸分析

續(xù)表3

表4 2004—2018年結(jié)核病患者因結(jié)核死亡Cox單因素回歸分析

四、結(jié)核病患者死亡的多因素Cox回歸分析

結(jié)核病患者死亡多因素SPSS統(tǒng)計(jì)分析量化賦值表如表5所示。多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型顯示，男性、41歲～年齡組及≥61歲年齡組、有肺空洞、痰涂片陽(yáng)性、有并發(fā)糖尿病和腫瘤是結(jié)核病患者全死因死亡的危險(xiǎn)因素(P<0.05)(表6)。因結(jié)核致死的多因素Cox分析結(jié)果顯示，≥61歲年齡組、有肺空洞、復(fù)治、痰涂片陽(yáng)性、耐多藥結(jié)核病、有并發(fā)糖尿病和腫瘤是結(jié)核病患者因結(jié)核死亡的高危因素(P<0.05)(表7)。

討 論

近年來(lái)，隨著結(jié)核病治療規(guī)范化管理的普及和抗結(jié)核藥物的廣泛使用，結(jié)核病患病率及病死率已經(jīng)出現(xiàn)下降趨勢(shì)，但病死率仍然較高[5]。據(jù)2019年WHO[2]報(bào)告顯示，估算中國(guó)結(jié)核病發(fā)病率約為61/10萬(wàn)(2017年63/10萬(wàn))，相比往年有所降低；結(jié)核病死亡數(shù)為3.7萬(wàn)例，病死率為2.6/10萬(wàn)。因此，通過(guò)分析引起結(jié)核病死亡的危險(xiǎn)因素，改善結(jié)核病患者的生存質(zhì)量，顯得尤為重要。

表5 結(jié)核病患者死亡多因素Cox回歸分析SPSS統(tǒng)計(jì)分析量化賦值表

表6 2004—2018年結(jié)核病患者全死因死亡的Cox多因素回歸分析

表7 2004—2018年結(jié)核病患者因結(jié)核死亡的Cox多因素回歸分析

上海是人口老齡化程度較高的城市。本研究各年齡段人口中，61歲以上老年人口數(shù)量最多。國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[6-8]，60歲以上老年人群肺結(jié)核患者的病死率明顯高于其他年齡組，與本研究結(jié)果相似。本研究結(jié)果表明，≥61歲老年人口在各年齡組中患病例數(shù)和死亡例數(shù)均最高，全死因病死率高達(dá)50.6%；多因素回歸分析顯示，≥61歲老年人口增加了結(jié)核病全死因死亡和因結(jié)核死亡的風(fēng)險(xiǎn)，提示老年人口作為結(jié)核病防治的重點(diǎn)人群，應(yīng)該受到全社會(huì)各界更多的關(guān)注。顧芳慧等[9]研究發(fā)現(xiàn)，老年結(jié)核病患者因并發(fā)其他基礎(chǔ)疾病更容易導(dǎo)致死亡。Low等[10]對(duì)800余例結(jié)核病患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，高齡男性結(jié)核病患者更容易死亡。老年人由于自身免疫力降低，心臟及各器官功能衰退，機(jī)體對(duì)病毒的免疫力相比年輕人更弱，加之很多老年人存在營(yíng)養(yǎng)不良及呼吸系統(tǒng)疾病等其他基礎(chǔ)疾病，導(dǎo)致死亡的危險(xiǎn)遠(yuǎn)高于其他年齡段人群[11]。此外，老年患者由于存在多種疾病，導(dǎo)致同時(shí)服用多種藥物，藥物之間不良反應(yīng)相對(duì)增加且老年結(jié)核病患者本身服藥依從性較差，因此老年患者死亡風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)增加[9]。針對(duì)老年結(jié)核病患者，各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)及社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心應(yīng)加強(qiáng)對(duì)老年結(jié)核病患者的健康知識(shí)宣傳教育和療程督導(dǎo)，同時(shí)給予一定的營(yíng)養(yǎng)支持，針對(duì)不同個(gè)體采取適合的治療方案，從而降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者確診后第1年死亡率最高，可能是由于治療過(guò)程不合理所致。此結(jié)果提示應(yīng)重視肺結(jié)核患者在確診后1年內(nèi)的治療，對(duì)病情較為嚴(yán)重的患者應(yīng)加強(qiáng)治療管理，要注意避免因不規(guī)則治療方案導(dǎo)致治療失敗。本研究發(fā)現(xiàn)，性別是結(jié)核病患者全死因死亡的影響因素，男性患者比女性患者病死風(fēng)險(xiǎn)更高，與Ko等[12]的研究結(jié)果一致。可能是由于女性結(jié)核病患者自身健康保護(hù)意識(shí)比較強(qiáng)，治療過(guò)程中依從性更好，不良行為習(xí)慣(如吸煙、酗酒等)較少，使得治療效果更好[13]。本研究Cox單因素和多因素分析均發(fā)現(xiàn)痰涂片陽(yáng)性也是結(jié)核病患者全死因死亡和因結(jié)核死亡的共同危險(xiǎn)因素；全死因死亡分析中痰涂片陽(yáng)性患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是陰性患者的1.76倍，而在因結(jié)核死亡分析中涂陽(yáng)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)也較高，提示涂陽(yáng)增加了結(jié)核病患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)。痰涂片陽(yáng)性患者病死率更高可能是由于患者排菌量更大、細(xì)菌毒力更強(qiáng)，病情嚴(yán)重程度相對(duì)涂陰患者更高，因此病死率也更高[14]。本研究結(jié)果顯示，耐多藥結(jié)核病也是結(jié)核病患者死亡的危險(xiǎn)因素之一，多因素Cox分析結(jié)果顯示，耐多藥結(jié)核病患者因結(jié)核死亡的風(fēng)險(xiǎn)是普通患者的1.20倍。此結(jié)果與Lefebvre和Falzon[15]報(bào)道的結(jié)果相似，這可能與耐多藥結(jié)核病治療時(shí)間長(zhǎng)、治療難度大及病程較為復(fù)雜有關(guān)。在全死因死亡分析中，未提示耐多藥因素有明顯關(guān)聯(lián)。因結(jié)核死亡的多因素Cox回歸分析中，復(fù)治患者是初治患者結(jié)核死亡風(fēng)險(xiǎn)的1.43倍，提示既往治療史增加了結(jié)核病患者因結(jié)核死亡的風(fēng)險(xiǎn)。復(fù)治患者治療時(shí)間長(zhǎng)[16]，病情復(fù)雜，多重用藥導(dǎo)致患者不僅承擔(dān)藥物不良反應(yīng)之外還承受心理和經(jīng)濟(jì)壓力，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，從而導(dǎo)致病死率較高。本研究顯示，各種并發(fā)基礎(chǔ)疾病如慢性阻塞性肺疾病、糖尿病和腫瘤等也明顯增加了結(jié)核病患者全死因死亡和因結(jié)核死亡的風(fēng)險(xiǎn)。O′Toole 等[17]研究表明，慢性阻塞性肺疾病與結(jié)核病兩種疾病之間存在相互影響的關(guān)系，一方面慢性阻塞性肺疾病患者由于自身免疫力較弱及接受皮質(zhì)類固醇治療，更容易感染結(jié)核分枝桿菌；另一方面盡管在抗結(jié)核藥物治療完成后，由于結(jié)核病導(dǎo)致的肺部損傷會(huì)增加慢性阻塞性肺疾病感染的可能性。國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究表明，糖尿病患者由于自身抵抗力弱，對(duì)病毒防御機(jī)制較差，因此罹患結(jié)核病以后更難治愈，從而導(dǎo)致病死率更高[12, 18]。Fidler等[19]研究報(bào)道，癌癥特別是肺癌與結(jié)核病患者高病死率之間存在關(guān)聯(lián)，與本研究結(jié)果一致。

在結(jié)核病治療中，各級(jí)醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)應(yīng)采取綜合干預(yù)措施，加強(qiáng)結(jié)核病治療管理，完善服務(wù)體系建設(shè)，提高結(jié)核病患者的治愈率，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)關(guān)注患者年齡、性別、肺空洞、痰涂片陽(yáng)性、并發(fā)其他基礎(chǔ)疾病等因素對(duì)結(jié)核病患者全死因死亡的影響。對(duì)因結(jié)核死亡的影響應(yīng)關(guān)注年齡、肺空洞、復(fù)治、痰涂片陽(yáng)性及耐多藥結(jié)核病等因素。要加強(qiáng)對(duì)結(jié)核病老年患者的管理和健康知識(shí)宣傳教育，預(yù)防耐多藥結(jié)核病的發(fā)生。要特別關(guān)注患者診斷第1年后的治療情況，降低死亡危險(xiǎn)。