邢倩，張曉東，王霄英

隨著肺癌CT篩查的廣泛普及，不確定肺結(jié)節(jié)的數(shù)量不斷增加，這為肺結(jié)節(jié)的診斷和管理帶來(lái)了相當(dāng)大的挑戰(zhàn)。對(duì)胸部CT檢查中發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)、合理的分類(lèi)，對(duì)結(jié)節(jié)的處理方案有極重要的意義。有研究表明，肺結(jié)節(jié)的影像學(xué)性質(zhì)比結(jié)節(jié)大小對(duì)預(yù)后有更為重要的意義。

本研究以讀片者的判斷作為金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)肺結(jié)節(jié)的影像學(xué)性質(zhì)進(jìn)行分類(lèi)——實(shí)性結(jié)節(jié)（solid nodule，SN）、部分實(shí)性結(jié)節(jié)（part－solid nodule，PSN）及純磨玻璃密度結(jié)節(jié)（pure ground glass nodule，pGGN），這一分類(lèi)通過(guò)兩個(gè)分類(lèi)模型完成，先進(jìn)行實(shí)性結(jié)節(jié)與亞實(shí)性結(jié)節(jié)的分類(lèi)，再將亞實(shí)性結(jié)節(jié)進(jìn)一步分為部分實(shí)性結(jié)節(jié)與磨玻璃密度結(jié)節(jié)。均通過(guò)對(duì)興趣區(qū)的勾畫(huà)，使用影像組學(xué)的方法，建立判斷結(jié)節(jié)性質(zhì)的組學(xué)模型，并分別得到兩個(gè)組學(xué)模型的平均受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under curve，AUC）、敏感度、特異度及符合率。本研究旨在將建立的組學(xué)模型與肺結(jié)節(jié)CAD輔助診斷軟件聯(lián)合應(yīng)用于臨床工作中，將組學(xué)模型結(jié)果輸入結(jié)構(gòu)式報(bào)告，從而實(shí)現(xiàn)自動(dòng)發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)并對(duì)肺結(jié)節(jié)進(jìn)行Lung－RADS分類(lèi)的目的。

材料與方法

1．病例資料

回顧性收集2018年10月－12月于本院行CT胸部平掃檢查的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為：①影像檢查的圖像質(zhì)量滿(mǎn)足診斷；②圖像中含有一個(gè)或一個(gè)以上的肺結(jié)節(jié)（SN、PSN或pGGN）。

2．結(jié)節(jié)的分類(lèi)原則

將所有納入分析的結(jié)節(jié)分為SN、PSN及pGGN。每類(lèi)結(jié)節(jié)中，依據(jù)結(jié)節(jié)大小分為大結(jié)節(jié)組（1．0cm＜直徑＜3．0cm）及小結(jié)節(jié)組（0．4cm≤直徑≤1．0cm）［1］，保證每類(lèi)結(jié)節(jié)中大結(jié)節(jié)與小結(jié)節(jié)的數(shù)目相近，在筆者類(lèi)似的關(guān)于肺結(jié)節(jié)影像組學(xué)的研究中，發(fā)現(xiàn)目標(biāo)病灶的像素值對(duì)影像組學(xué)分類(lèi)的準(zhǔn)確性存在影響，因而對(duì)肺結(jié)節(jié)的大小進(jìn)行分類(lèi)可以平均掉這種差異，確保該模型對(duì)任何體積的結(jié)節(jié)均適用。

結(jié)節(jié)的影像學(xué)性質(zhì)由2名胸部CT診斷經(jīng)驗(yàn)分別為3年（讀片者A）及20年（讀片者B）的影像科醫(yī)師共同閱片決定，當(dāng)兩人意見(jiàn)不一致時(shí)，商議決定結(jié)節(jié)性質(zhì)。

結(jié)節(jié)性質(zhì)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合文獻(xiàn)的6類(lèi)分類(lèi)方法［2］在肺窗觀察，窗位－600HU，窗寬2000HU［3］，評(píng)估結(jié)節(jié)的最大層面、實(shí)性成分及磨玻璃密度成分是否存在及其范圍、以及結(jié)節(jié)的均勻性（圖1）。其中1類(lèi)、2類(lèi)結(jié)節(jié)密度均勻，不含實(shí)性成分，2類(lèi)較1類(lèi)密度略高；3類(lèi)及4類(lèi)結(jié)節(jié)密度不均勻，實(shí)性成分均＜50%，3類(lèi)由實(shí)性成分及周?chē)ゲＡ芏葧灲M成，4類(lèi)由磨玻璃密度及含有充氣支氣管影的實(shí)性部分組成；5類(lèi)及6類(lèi)主要由實(shí)性成分構(gòu)成，5類(lèi)的實(shí)性成分周?chē)樯僭S磨玻璃密度成分，而6類(lèi)僅由實(shí)性成分構(gòu)成。將1～2類(lèi)歸為pGGN，3～5類(lèi)歸為PSN，6類(lèi)為SN。

3．圖像分割

在CT胸部平掃的薄層橫軸面圖像上，使用ITKSNAP軟件（version 3．6．0）對(duì)病灶進(jìn)行手工分割。由一位具有3年胸部影像診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師勾畫(huà)。大結(jié)節(jié)組，沿病灶邊緣進(jìn)行分割，共勾畫(huà)該病灶的最大層面及其上下各1層。小結(jié)節(jié)組，由于病灶體積小，所含有的像素值較少，因而沿病灶邊緣分割，勾畫(huà)含有病灶的所有層面（分割方法見(jiàn)圖2）。

使用沿結(jié)節(jié)邊緣分割的方法，可以盡可能避免病灶周?chē)蝺?nèi)成分，如血管、索條或胸膜等成分的干擾。對(duì)于磨玻璃密度結(jié)節(jié)，盡可能避開(kāi)穿行其中的血管、索條等成分；對(duì)于部分實(shí)性結(jié)節(jié)，要勾畫(huà)到其含實(shí)性成分的層面。

4．特征提取及選擇

在人工分割的3D病灶中提取所有特征，從薄層胸部CT圖像中提取非紋理特征：體積（volume）、面積（size）、實(shí)性度（solidity）以及偏心率（eccentricity）和紋理特征：基于直方圖的全局紋理特征及基于灰度的紋理特征包括以下4項(xiàng)：灰度共生矩陣（GLCM）、灰度行程長(zhǎng)度矩陣（GLRLM）、基于灰度區(qū)域尺度矩陣（GLSZM）、鄰域灰度差分矩陣（NGTDM）。

使用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法提取常見(jiàn)的影像組學(xué)特征，在得到多個(gè)特征后，運(yùn)用前向特征選擇機(jī)制算法進(jìn)行特征降維，消除高度相關(guān)的特征。繼而利用Spearman秩相關(guān)及最大信息系數(shù)（maximal information coefficient，MIC）評(píng)估特征間的冗余度及特征預(yù)測(cè)能力。

5．建立模型

在本研究中需要使用二分類(lèi)的方法，先建立一個(gè)判斷實(shí)性結(jié)節(jié)與亞實(shí)性結(jié)節(jié)（含全部部分實(shí)性結(jié)節(jié)及純磨玻璃密度結(jié)節(jié)）的模型，隨后再建立一個(gè)將亞實(shí)性結(jié)節(jié)二分類(lèi)的模型，判斷部分實(shí)性結(jié)節(jié)與純磨玻璃密度結(jié)節(jié)，從而實(shí)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)影像學(xué)性質(zhì)的分類(lèi)。

在特征降維后，通過(guò)最大化0．632＋自舉驗(yàn)證（the 0．632＋bootstrap［4］）AUC度量，逐步進(jìn)行特征選擇，得到結(jié)合1～20個(gè)變量（模型階數(shù)）的紋理模型，選取分類(lèi)性能最優(yōu)的簡(jiǎn)約特征子集。這些模型的建立是使用預(yù)測(cè)曲線最高而模型階數(shù)最低的影像組學(xué)特征集建立的。

隨后采用不平衡調(diào)整邏輯回歸IALR構(gòu)建預(yù)測(cè)模型。利用在100個(gè)自舉檢測(cè)樣本中，得到的平均AUC值、符合率、敏感度和特異度作為模型的預(yù)測(cè)效能［5］，公式如下：

其中B為自舉檢查樣本的數(shù)目，在本研究中設(shè)為100，p代表模型階數(shù)，而j＝0代表模型模型g（xi）的偏倚。

此后，再使用sigmoid函數(shù)，將相應(yīng)的預(yù)測(cè)輸出值轉(zhuǎn)換為概率相關(guān)指標(biāo)P（i）：

其中x表示預(yù)測(cè)模型的輸出值，Pi表示結(jié)節(jié)變化可能性的概率。

第一個(gè)模型記亞實(shí)性結(jié)節(jié)為0，實(shí)性結(jié)節(jié)為1，Sigmoid函數(shù)的輸出值為0～1之間的任意數(shù)，輸出值即為判斷值，其中間值是0．5，則認(rèn)為結(jié)果在0～0．5屬于亞實(shí)性結(jié)節(jié)，0．5～1屬于實(shí)性結(jié)節(jié)。

第二個(gè)模型記磨玻璃密度結(jié)節(jié)為0，部分實(shí)性結(jié)節(jié)為1，Sigmoid函數(shù)的輸出值為0～1之間的任意數(shù)，輸出值即為判斷值，其中間值是0．5，則認(rèn)為結(jié)果在0～0．5屬于純磨玻璃密度結(jié)節(jié)，0．5～1屬于部分實(shí)性結(jié)節(jié)。

6．模型效能判斷

AUC被認(rèn)為是評(píng)價(jià)分類(lèi)器性能的最佳度量之一［6］。當(dāng)模型的AUC值為0．5～0．7時(shí)，有較低準(zhǔn)確性，0．7～0．9時(shí)有一定的準(zhǔn)確性，AUC在0．9以上時(shí)有較高準(zhǔn)確性。

結(jié) 果

1．一般資料

共計(jì)285個(gè)患者納入分析，總結(jié)節(jié)數(shù)為315個(gè)，患者年齡24～93歲，平均（63．2±12．2）歲，共有實(shí)性結(jié)節(jié)106個(gè)、部分實(shí)性結(jié)節(jié)110個(gè)、純磨玻璃密度結(jié)節(jié)99個(gè)。其中大結(jié)節(jié)組結(jié)節(jié)數(shù)共148個(gè)，實(shí)性結(jié)節(jié)51個(gè)，部分實(shí)性結(jié)節(jié)52個(gè)，純磨玻璃密度結(jié)節(jié)45個(gè)；小結(jié)節(jié)組結(jié)節(jié)數(shù)共167個(gè)，實(shí)性結(jié)節(jié)55個(gè)，部分實(shí)性結(jié)節(jié)58個(gè)，純磨玻璃密度結(jié)節(jié)54個(gè)（表1）。

其中大結(jié)節(jié)組實(shí)性結(jié)節(jié)長(zhǎng)徑11～34mm，短徑7～26mm；部分實(shí)性結(jié)節(jié)長(zhǎng)徑11～34mm，短徑7～22mm；磨玻璃密度結(jié)節(jié)長(zhǎng)徑11～29mm，短徑7～24mm。小結(jié)節(jié)組實(shí)性結(jié)節(jié)長(zhǎng)徑4～12mm，短徑4～10mm；部分實(shí)性結(jié)節(jié)長(zhǎng)徑4～12mm，短徑范4～10mm；磨玻璃密度結(jié)節(jié)長(zhǎng)徑4～10mm，短徑4～10mm（表2）。

表1 大結(jié)節(jié)組與小結(jié)節(jié)組的三種類(lèi)型肺結(jié)節(jié)組成

表2 不同類(lèi)型肺結(jié)節(jié)的大小

2．影像組學(xué)特征

兩個(gè)組學(xué)模型分別提取特征數(shù)973個(gè)（圖3），記二分類(lèi)實(shí)性結(jié)節(jié)與亞實(shí)性結(jié)節(jié)為分類(lèi)1，亞實(shí)性結(jié)節(jié)分為部分實(shí)性結(jié)節(jié)與純磨玻璃密度結(jié)節(jié)為分類(lèi)2。分別通過(guò)提取1～20個(gè)變量的紋理模型，發(fā)現(xiàn)分類(lèi)1在選擇6個(gè)特征時(shí)，模型達(dá)到最優(yōu)效能，分類(lèi)2在選擇14個(gè)特征時(shí)，模型達(dá)到最優(yōu)效能。

分類(lèi)1與分類(lèi)2選擇的特征見(jiàn)表3。

表3 分類(lèi)1與分類(lèi)2選擇的模型特征

3．影像組學(xué)模型判斷結(jié)果

應(yīng)用影像組學(xué)分類(lèi)1模型，在所有315個(gè)結(jié)節(jié)中輸出值與實(shí)際情況一致的結(jié)節(jié)有288個(gè)。準(zhǔn)確判斷的實(shí)性結(jié)節(jié)97個(gè)，亞實(shí)性結(jié)節(jié)191個(gè)，其中部分實(shí)性結(jié)節(jié)106個(gè)，純磨玻璃密度結(jié)節(jié)85個(gè)。

應(yīng)用影像組學(xué)模型分類(lèi)2模型，在209個(gè)亞實(shí)性結(jié)節(jié)中輸出值與實(shí)際情況一致的的結(jié)節(jié)有169個(gè)，其中部分實(shí)性結(jié)節(jié)83個(gè)，純磨玻璃密度結(jié)節(jié)86個(gè)（圖4）。

4．影像組學(xué)效能

圖1 結(jié)節(jié)影像學(xué)性質(zhì)6分類(lèi)。a）1類(lèi)；b）2類(lèi)；c）3類(lèi)；d）4類(lèi)；e）5類(lèi)；f）6類(lèi)。

分類(lèi)1的敏感度、特 異度分別達(dá)到9 0．0%及90．2%，符合率達(dá)到90．1%，其AUC值為0．961，可信度極高。

分類(lèi)2的敏感度、特異度分別達(dá)到73．2%及75．6%，符合率達(dá)到74．2%，其AUC值為0．822，可信度較高。

影像組學(xué)模型對(duì)實(shí)性結(jié)節(jié)中的大結(jié)節(jié)有最高的預(yù)測(cè)效能，在兩個(gè)組學(xué)模型中，大結(jié)節(jié)均較同分類(lèi)中的小結(jié)節(jié)有更高的預(yù)測(cè)效能（表4）。

討 論

1．影像組學(xué)模型對(duì)肺結(jié)節(jié)影像學(xué)性質(zhì)判斷能力的整體分析

圖2 結(jié)節(jié)影像學(xué)性質(zhì)判斷的興趣區(qū)分割方法。a～d為小結(jié)節(jié)組，e～h為大結(jié)節(jié)組。a）右肺上葉磨玻璃密度結(jié)節(jié)；b）沿結(jié)節(jié)邊緣勾畫(huà)；c）確定興趣區(qū)；d）病灶的整體情況顯示；e）右肺下葉部分實(shí)性結(jié)節(jié)；f）沿結(jié)節(jié)邊緣勾畫(huà)；g）確定興趣區(qū)；h）病灶的整體情況顯示。

圖3 肺結(jié)節(jié)影像學(xué)性質(zhì)分類(lèi)研究，分類(lèi)1與分類(lèi)2分別提取的影像特征及不同特征的預(yù)測(cè)能力排序。a）分類(lèi)1及分類(lèi)2提取同樣數(shù)目的影像組學(xué)特征；b）分類(lèi)1及分類(lèi)2的特征計(jì)算方法；c）分類(lèi)1研究中不同特征預(yù)測(cè)能力排序；d）分類(lèi)2研究中不同特征預(yù)測(cè)能力排序。

分類(lèi)1作為區(qū)分實(shí)性與亞實(shí)性結(jié)節(jié)的模型有很好的效能，判斷的符合率高達(dá)90．1%，其AUC值也高達(dá)96．1%，可信度極高。其敏感度（對(duì)實(shí)性結(jié)節(jié)的判斷）為90．0%，略低于特異度（對(duì)亞實(shí)性結(jié)節(jié)的判斷）90．2%，仍然處于較高的水平。在臨床工作中，亞實(shí)性結(jié)節(jié)作為一種特殊的肺結(jié)節(jié)亞群，其特征與實(shí)性結(jié)節(jié)不同，尤其在生長(zhǎng)速度和惡性風(fēng)險(xiǎn)方面［7］，因而準(zhǔn)確地將亞實(shí)性結(jié)節(jié)與實(shí)性結(jié)節(jié)區(qū)分的意義更為重要。而在后續(xù)研究中，由于分類(lèi)1效能較高，探討在分類(lèi)1模型使用后得到亞實(shí)性結(jié)節(jié)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步使用分類(lèi)2模型來(lái)區(qū)分純磨玻璃密度結(jié)節(jié)及部分實(shí)性結(jié)節(jié)的方法是可行的。分類(lèi)2作為區(qū)分純磨玻璃密度結(jié)節(jié)與部分實(shí)性結(jié)節(jié)的模型也有較好的效能，其AUC值為82．2%，可信度較高。其特異度（對(duì)純磨玻璃密度結(jié)節(jié)的判斷）75．6%略高于敏感度（對(duì)部分實(shí)性結(jié)節(jié)的判斷）73．2%。

2．影像組學(xué)模型對(duì)不同體積肺結(jié)節(jié)判斷能力的分析

分類(lèi)1中，輸出結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照，判斷錯(cuò)誤的結(jié)節(jié)共27個(gè)，其中大結(jié)節(jié)僅4個(gè)，其中1例為部分實(shí)性結(jié)節(jié)，3例為純磨玻璃密度結(jié)節(jié)。判斷錯(cuò)誤的實(shí)性結(jié)節(jié)全部為小結(jié)節(jié)。

分類(lèi)2中，輸出結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照，判斷錯(cuò)誤的結(jié)節(jié)共40個(gè)，其中27例部分實(shí)性結(jié)節(jié)中，9例為大結(jié)節(jié)，18例為小結(jié)節(jié)；磨玻璃密度結(jié)節(jié)13例判斷錯(cuò)誤，5例為大結(jié)節(jié)，8例為小結(jié)節(jié)。

分類(lèi)1與分類(lèi)2中大結(jié)節(jié)與小結(jié)節(jié)判斷的情況具體見(jiàn)表4。從該表中可以看出實(shí)性結(jié)節(jié)中的大結(jié)節(jié)組預(yù)測(cè)效能最好，高達(dá)100%，在每一分類(lèi)中，其內(nèi)部的大結(jié)節(jié)組均較同分類(lèi)中的小結(jié)節(jié)組有更高的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確數(shù)目。這可能與大結(jié)節(jié)有更多的體素，能夠提取到更多紋理信息有關(guān)。

3．臨床應(yīng)用價(jià)值分析

當(dāng)前隨著肺結(jié)節(jié)計(jì)算機(jī)輔助診 斷（computer－aided diagnosis，CAD）軟件的開(kāi)發(fā)及應(yīng)用，臨床工中可以由機(jī)器輔助識(shí)別肺內(nèi)病灶。CAD輔助診斷軟件有較好的檢出效能［8］，能夠較準(zhǔn)確地檢出病灶，測(cè)量病灶大小，但在病灶的影像學(xué)性質(zhì)分類(lèi)上，其能力尚不足以準(zhǔn)確判斷。

本研究使用影像組學(xué)的方法，對(duì)肺結(jié)節(jié)的影像學(xué)性質(zhì)進(jìn)行判斷，并將結(jié)果輸入結(jié)構(gòu)式報(bào)告中（圖5），并結(jié)合CAD輔助診斷軟件自動(dòng)判斷結(jié)節(jié)位置及大小的結(jié)果，從而自動(dòng)得到該結(jié)節(jié)的Lung－RADS分類(lèi)，并將Lung－RADS指南對(duì)應(yīng)的處理意見(jiàn)或復(fù)查時(shí)間自動(dòng)反饋在報(bào)告中，給患者一個(gè)清晰明了的指導(dǎo)方案，同時(shí)大大提升影像科醫(yī)師的工作效率及判斷的符合率。

肺結(jié)節(jié)的影像學(xué)性質(zhì)在肺結(jié)節(jié)的診斷、評(píng)估及處理方式選擇中有極重要的意義。相同大小的病灶，在不同的影像學(xué)性質(zhì)下，其背后的組織學(xué)成分也有很大的差異。以Lung－RADS指南為代表的多個(gè)肺結(jié)節(jié)處理指南，都需要對(duì)肺結(jié)節(jié)的大小及影像學(xué)性質(zhì)進(jìn)行評(píng)估。

隨著肺結(jié)節(jié)計(jì)算機(jī)輔助診斷軟件的開(kāi)發(fā)及應(yīng)用，在機(jī)器能夠自動(dòng)檢出病灶，并測(cè)量病灶大小的基礎(chǔ)上，可以結(jié)合判斷肺結(jié)節(jié)影像學(xué)性質(zhì)的組學(xué)模型，對(duì)肺結(jié)節(jié)的影像學(xué)性質(zhì)進(jìn)行判斷，從而自動(dòng)得到該結(jié)節(jié)的Lung－RADS分類(lèi)，實(shí)現(xiàn)機(jī)器對(duì)病灶的初步識(shí)別與判斷，這將是人工智能在胸部CT篩查與診斷方面的一大進(jìn)步。

表4 結(jié)節(jié)大小與預(yù)測(cè)符合率的關(guān)系

圖4 肺結(jié)節(jié)影像學(xué)性質(zhì)分類(lèi)研究。a）分類(lèi)1在不同模型階數(shù)下的預(yù)測(cè)效能；b）分類(lèi)2在不同模型階數(shù)下的預(yù)測(cè)效能。

圖5 肺結(jié)節(jié)影像學(xué)性質(zhì)分類(lèi)研究的結(jié)果在結(jié)構(gòu)式報(bào)告中的輸出部位。