翟國(guó)敏 高宇琳 黃健初

[摘要]目的 觀察不同陰道給藥黃體支持方案下，激素替代治療周期凍融胚胎移植（FET）患者妊娠結(jié)局的變化情況。方法 選取東莞市婦幼保健院2013年2月～2018年7月接受的535個(gè)周期的激素替代治療FET的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，按照不同陰道給藥方案分為A和B組。A組263個(gè)周期，均采用黃體酮陰道緩釋凝膠（經(jīng)陰道）配合地屈孕酮片（口服）方案;B組272個(gè)周期，采用黃體酮軟膠囊（口服）配合地屈孕酮片（口服）方案。比較兩組臨床結(jié)局和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 A組胚胎著床率高于B組（P<0.05），早期流產(chǎn)率低于B組（P<0.05）;A組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 將激素替代治療周期FET兩種陰道給藥黃體支持方案比較，采用黃體酮陰道緩釋凝膠（經(jīng)陰道）配合地屈孕酮片（口服）方案患者胚胎種植率更高，早期流產(chǎn)率更低，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低。

[關(guān)鍵詞]激素替代;周期凍融胚胎移植;生化妊娠;黃體支持

[中圖分類號(hào)] R714.8? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2020）2（b）-0112-03

[Abstract] Objective To observe the changes of pregnancy outcome in patients with hormone replacement therapy and frozen-thawed embryo transfer （FET） under different vaginal administration Luteal support scheme. Methods The clinical data of a total of 535 cycles of hormone replacement therapy and cycle FET in the reproductive center of Dongguan Maternal and Child Health Hospital from February 2013 to July 2018 was selected for retrospective analysis. The patients were divided into group A and group B according to different vaginal administration schemes. Group A， a total of 263 cycles， patients were treated with Progesterone Vaginal Sustained Release Gel （transvaginal） with Dydrogesterone Tablets （oral）. Group B， a total of 272 cycles， patients were treated with Progesterone Soft Capsules （oral） and Dydrogesterone Tablets （oral）. The clinical outcomes and adverse reactions of the two groups were compared. Results The rate of embryos implantation in the group A was higher than that in the group B （P<0.05）， and the rate of early abortion in the group A was lower than that in the group B （P<0.05）. The total incidence of adverse reactions in the group A was lower than that in the group B， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion Progesterone Vaginal Sustained Release Gel （transvaginal） with Dydrogesterone Tablets （oral） can significantly improve the rates of embryo implantation， decrease the rates of early abortion and adverse reaction.

[Key words] Hormone replacement therapy; Cycle frozen-thawed embryo transfer; Biochemical pregnancy; Luteal support

凍融胚胎移植技術(shù)（frozen embryo transfer，F(xiàn)ET）[1-2]滿足了大量臨床患者繁衍后代的愿望，基本操作步驟是通過(guò)激素模擬正常月經(jīng)周期，等到子宮內(nèi)膜達(dá)到胚胎著床要求后，將體外FET植入內(nèi)膜[3]。該方案存在因人工模擬周期而缺乏黃體激素支持缺陷，臨床還補(bǔ)充藥物以提供黃體支持[4-5]，以此來(lái)改善患者妊娠結(jié)局。黃體支持方案按照不同的藥物和給藥途徑分為多種類型，其中通過(guò)注射黃體酮方式在臨床廣泛使用，但其存在神經(jīng)損傷可能性和注射風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，有研究[6-7]采用陰道給藥和口服給藥方式，避免了注射帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，但其臨床有效性和安全性尚待考察。本研究比較分析不同陰道給藥黃體支持方案激素替代治療周期FET患者的臨床效果，以期指導(dǎo)臨床，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取東莞市婦幼保健院2013年2月～2018年7月接受535個(gè)周期的激素替代治療FET的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。按照黃體支持方案不同分為A和B組，A組中，187例患者，共263個(gè)周期;平均年齡（32.44±4.33）歲;平均不孕年限（3.37±0.42）年;平均體重指數(shù)（20.97±3.26）kg/m2;平均基礎(chǔ)卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）（7.09±1.09）U/L，平均基礎(chǔ)雌二醇（estradiol，E2）（49.52±7.89）pg/ml。B組中，191例患者，共272個(gè)周期;平均年齡（32.38±4.49）歲;平均不孕年限（3.19±0.39）年;平均體重指數(shù)（21.11±3.74）kg/m2;平均基礎(chǔ)FSH（7.13±1.14）U/L，平均基礎(chǔ)E2（49.71±7.92）pg/ml。兩組的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡25～40歲;均執(zhí)行長(zhǎng)期醋酸曲普瑞林促排卵方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：反復(fù)自然流產(chǎn)和著床失敗;取卵日E2含量≥2 nmol/L;伴內(nèi)異癥或輸卵管積水。

1.2方法

患者采取常規(guī)促排卵方案[8]，待子宮內(nèi)膜厚度達(dá)8 mm時(shí)胚胎移植，每次移植兩枚胚胎。A組黃體支持方案：黃體酮陰道緩釋凝膠（Fleet Laboratoires Ltd，生產(chǎn)批號(hào)：C1824Y/C，規(guī)格：90 mg/支）1支/d，經(jīng)陰道，地屈孕酮片（Solvay Pharmaceuticals B.V，生產(chǎn)批號(hào)：357677， 規(guī)格：10 mg）20 mg/d，口服;B組黃體支持方案：黃體酮軟膠囊（Laboratoires Besins International，生產(chǎn)批號(hào)：190258，規(guī)格：0.1 g）3次/d，每次200 mg，口服，地屈孕酮片20 mg/d，口服。所有患者維持黃體支持2周，若患者妊娠繼續(xù)黃體支持至孕10周。

1.3觀察指標(biāo)

妊娠結(jié)局：受精率、臨床妊娠率、胚胎著床率、異位妊娠率、早期出血率和早期流產(chǎn)率，其中以妊娠時(shí)間<12周陰道流血和妊娠中止為早期出血和早期流產(chǎn)，計(jì)算受精患者周期數(shù)占各組患者總周期數(shù)比率為受精率;臨床妊娠患者周期數(shù)占各組患者總周期數(shù)為臨床妊娠率;著床胚胎數(shù)占各組總移植胚胎數(shù)量比率為胚胎著床率（每次移植兩枚胚胎）;異位妊娠患者周期數(shù)占各組臨床妊娠患者周期數(shù)比率為異位妊娠率;早期出血患者周期數(shù)占各組臨床妊娠患者周期數(shù)比率為早期出血率;早期流產(chǎn)患者周期數(shù)占各組臨床妊娠患者周期數(shù)比率為早期流產(chǎn)率。不良反應(yīng)情況：包括嚴(yán)重陰道反應(yīng)，顯著疼痛和感染情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組妊娠結(jié)局的比較

兩組受精率、臨床妊娠率、異位妊娠率和早期出血率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但A組胚胎著床率高于對(duì)照組，A組早期流產(chǎn)率低于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較

A組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

3討論

FET是人工補(bǔ)充激素模擬月經(jīng)周期，待子宮內(nèi)膜達(dá)到胚胎植入要求后，將體外凍融胚胎植入[9-10]。在女性正常月經(jīng)周期中，卵泡在完成排卵后轉(zhuǎn)化為黃體分泌雌激素、孕激素、黃體激素等[11]，其中雌、孕激素對(duì)子宮內(nèi)膜的成熟有促進(jìn)作用，使受精卵種植著床成功率升高;黃體激素使子宮血管擴(kuò)張?jiān)黾友⒁种谱訉m平滑肌收縮，可見(jiàn)正常黃體功能是成功受孕的保障[12]。在人工月經(jīng)周期調(diào)節(jié)中，促性腺激素釋放激素類似物及過(guò)高雌激素抑制黃體功能的成熟，且人工取卵易損傷顆粒細(xì)胞，導(dǎo)致患者在胚胎植入后黃體功能缺陷[13]，從而影響胚胎移植的成功率。

因此，臨床對(duì)激素替代治療聯(lián)合FET的患者要同時(shí)采用黃體支持方案來(lái)彌補(bǔ)機(jī)體內(nèi)激素水平的紊亂，提升胚胎移植成功率。當(dāng)前用于黃體支持藥物主要有人絨毛膜促性腺激素、黃體酮等，給藥方式也存在口服、肌內(nèi)注射和經(jīng)陰道給藥等多種，相關(guān)研究[14]顯示，藥物制劑和給藥方式的差異對(duì)患者妊娠結(jié)局和臨床癥狀均會(huì)產(chǎn)生影響，而臨床上對(duì)采用何種黃體支持方案卻缺少統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。黃體酮陰道給藥與口服黃體酮的差異主要有以下兩點(diǎn)：①黃體酮經(jīng)消化道進(jìn)入人體存在首關(guān)消除作用[15]，為消除肝臟代謝的影響增大口服攝入劑量，導(dǎo)致患者體內(nèi)激素水平波動(dòng)劇烈，極易發(fā)生黃體酮攝入過(guò)量。②患者消化道中食物殘?jiān)绊懰幬镂?，另外患者體重指數(shù)的差異使黃體酮?jiǎng)┝扛与y以控制。本研究選取我院收治535個(gè)周期的激素替代治療FET的臨床資料，觀察黃體酮陰道緩釋凝膠（經(jīng)陰道）配合地屈孕酮片（口服）方案和黃體酮軟膠囊（口服）聯(lián)合地屈孕酮片（口服）兩種黃體支持方案的差異，按照不同黃體支持方案分組后臨床資料有同質(zhì)性。本研究結(jié)果顯示，兩種給藥方案下受精率、臨床妊娠率、異位妊娠率和早期出血率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但采用黃體酮陰道緩釋凝膠（經(jīng)陰道）配合地屈孕酮片（口服）方案患者胚胎著床率更高、早期流產(chǎn)率更低。提示經(jīng)陰道給藥的黃體支持方案避免了首過(guò)消除影響，黃體支持效果更穩(wěn)定，因此妊娠結(jié)局要優(yōu)于口服給藥方案。研究顯示，采用黃體酮陰道緩釋凝膠（經(jīng)陰道）配合地屈孕酮片（口服）方案患者陰道反應(yīng)和疼痛發(fā)生率更低。經(jīng)陰道給藥的總體藥物攝入量要遠(yuǎn)小于口服給藥，因此由藥物濃度過(guò)高產(chǎn)生的不良反應(yīng)自然更少。

綜上所述，黃體酮陰道緩釋凝膠（經(jīng)陰道）配合地屈孕酮片（口服）的黃體支持方案臨床效果更好，患者胚胎種植率更高，早期流產(chǎn)率更低，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低。

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（收稿日期：2019-06-13? 本文編輯：崔建中）