李淑恩 鄭偉城 林顯仙 方學(xué)文 潘一杏 符小麗 石鑄

卒中后認(rèn)知障礙（post-stroke cognitive impairment,PSCI）是急性腦卒中常見后遺癥之一，卒中后3～6個(gè)月PSCI發(fā)病率高達(dá)20%～80%[1-3]。PSCI不僅引起患者日常生活能力和社會(huì)功能損害[4]，還與卒中復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)[5]。PSCI發(fā)病機(jī)制還不完全清楚，可能與腦卒中繼發(fā)腦組織損傷密切相關(guān)，包括缺血后腦組織炎癥反應(yīng)、神經(jīng)遞質(zhì)失衡等[6]；近來還有證據(jù)表明腦缺血損傷可加劇腦組織Aβ蛋白沉積[7]。血清白蛋白是機(jī)體一種重要的炎癥調(diào)節(jié)因子和自由基清除劑[8]。最近有報(bào)告血清白蛋白置換有助于清除大鼠腦內(nèi)Aβ蛋白，改善認(rèn)知功能[9]。卒中患者中低白蛋白血癥較為常見[10]。本文擬對(duì)腦梗死急性期患者低白蛋白血癥與6個(gè)月后隨訪時(shí)認(rèn)知功能進(jìn)行相關(guān)性分析，明確血清低白蛋白血癥是否是PSCI的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)登記2016年1月1日至2017年6月31日東莞市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科卒中病房收治的急性腦梗死患者。入組標(biāo)準(zhǔn)包括：①起病時(shí)間在72 h內(nèi)；②年齡18～80歲；③首次發(fā)作的缺血性腦卒中，頭顱DWI-MRI證實(shí)有新發(fā)腦梗死病灶；④入院時(shí)NIHSS≤6輕型卒中患者；⑤患者或家屬同意參加本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①入院前已有明確的認(rèn)知功能損害，包括阿爾茨海默病、額顳葉變性、精神性疾病等影響認(rèn)知功能的其他疾?。虎谂懦X出血、占位性病變等其他腦實(shí)質(zhì)疾病；③入院時(shí)合并存在嚴(yán)重的其他系統(tǒng)疾病，如急性冠脈綜合征、惡性腫瘤、甲狀腺疾病及替代性腎透析治療等；④腦梗死后遺留明顯的語言及肢體功能障礙，無法完成認(rèn)知功能評(píng)價(jià)。

本研究為觀察性研究，患者的急性期以及二級(jí)預(yù)防方案由經(jīng)治醫(yī)師嚴(yán)格依照腦卒中急性期診治指南執(zhí)行[11]。研究獲得東莞市人民醫(yī)院臨床倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 實(shí)驗(yàn)室與影像學(xué)資料 所有研究對(duì)象入院后收治于卒中病房，入院時(shí)進(jìn)行美國國立衛(wèi)生院卒中評(píng)分量表NIHSS評(píng)分并完成臨床資料的收集。各種實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)在入院后18 h內(nèi)采集空腹肘靜脈血完成，出院前進(jìn)行復(fù)查。參照既往文獻(xiàn)[10]，腦梗死急性期低白蛋白血癥（hypoalbuminemia,HA）定義為血清白蛋白水平＜35 g/L。患者入院后24 h內(nèi)完成顱腦MRI檢查，包括DWI、T1、T2、FLAIR、SWI及MRA等序列，由神經(jīng)影像醫(yī)師獨(dú)立完成急性腦卒中的影像學(xué)評(píng)價(jià)及腦白質(zhì)病變的Fazekas評(píng)分。

1.3 研究終點(diǎn)定義 出院后對(duì)患者進(jìn)行隨訪，6個(gè)月時(shí)進(jìn)行MMSE量表評(píng)估。PSCI的標(biāo)準(zhǔn)參照既往文獻(xiàn)定義為[12]：① 文盲者（＜6 年），MMSE≤19 分；② 初級(jí)教育者（6～9年），MMSE≤22分；③ 較高教育水平（＞9年），MMSE≤26 分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以±s表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布連續(xù)變量采用 M（QL，QU)表示，采用Mann-Whitney檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用檢驗(yàn)。在上述單因素比較的基礎(chǔ)上，建立多因素logistic回歸模型，將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入模型，觀察不同變量對(duì)PSCI的影響。檢驗(yàn)水準(zhǔn) α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 435例患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)，其中9例自動(dòng)出院或死亡，13例失訪，5例臨床或影像資料不完整，408例納入最終分析。408例患者中，平均年齡64.1歲，男性比例69.9%，入院時(shí)NIHSS基線值2.8±1.5，70.1%（286例）患者梗死病灶位于前循環(huán)。本組急性腦梗死患者中，57例（14.0%）入院時(shí)血清白蛋白水平低于35 g/L，符合HA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。與對(duì)照組比較，HA患者顯著高齡[（71.9±10.7)歲 vs.（62.9±12.1）歲，t=3.782，P=0.001]；血清BNP、空腹血糖以及入院時(shí)基線NIHSS評(píng)分均有高于無HA患者的趨勢(shì)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組患者的臨床資料見表1。

2.2 隨訪6個(gè)月PSCI患者的特征 408例患者6個(gè)月后隨訪時(shí)，124例（30.4%）MMSE評(píng)分符合本研究中PSCI的定義，其中低蛋白血癥組25例（43.9%），無低蛋白血癥組 99例（28.2%）。與非PSCI組患者比較，PSCI患者平均年齡較高，其高血壓病史比例以及腦白質(zhì)疏松Fazekas評(píng)分也顯著高于非PSCI組；另一個(gè)重要的特征是，PSCI組患者急性期血清白蛋白平均水平以及HA患者比例均顯著高于非 PSCI患者 [（35.3±4.6）g/L vs.（38.6±3.5） g/L,P=0.035；20.2%vs.11.2%,P=0.017]。其他腦卒中危險(xiǎn)因素和卒中臨床特征見表2。

表1 低白蛋白血癥與非低白蛋白血癥兩組患者的臨床資料

表2 PSCI與非PSCI兩組患者臨床基線特征

表3 PSCI的多因素logistic回歸分析模型

2.3 多因素logistic回歸分析 校正單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.1)的變量，包括年齡、高血壓、糖尿病、基線NIHSS評(píng)分、Fazakas評(píng)分后，logistic回歸模型中顯示低白蛋白血癥（OR=2.036，95%CI:1.016～4.083，P=0.045） 是發(fā)生 PSCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其他具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量見表3，還包括：基線NIHSS評(píng)分升高（OR=1.290，95%CI:1.082～1.538，P=0.005），F(xiàn)azekas 評(píng)分升高 （OR=1.784，95%CI:1.389～2.290，P<0.001）和高血壓病史（OR=1.884，95%CI:1.015～2.631，P=0.023）。糖尿病也是輕型腦梗死患者6個(gè)月后發(fā)生PSCI的潛在危險(xiǎn)因素，但本研究人群中未達(dá)到顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)水平（OR=1.526，95%CI:0.886～2.628，P=0.128）。

3 討論

急性腦卒中患者常合并低白蛋白血癥，不僅與患者既往營養(yǎng)狀況有關(guān)，還可能與卒中后應(yīng)激反應(yīng)、合并感染等其他并發(fā)癥引起蛋白質(zhì)消耗增加，同時(shí)繼發(fā)吞咽或肢體功能障礙造成蛋白質(zhì)攝入不足有關(guān)。本研究以輕型缺血性腦卒中患者為對(duì)象，低白蛋白血癥的發(fā)生率為14.0%，低于其他研究報(bào)道的20%～40%的水平[13-14]，這可能與本組人群年齡相對(duì)其他研究較為年輕，并以輕型卒中為主有關(guān)。

血清白蛋白水平可反映患者營養(yǎng)狀態(tài)。既往研究發(fā)現(xiàn)：腦梗死急性期患者中低白蛋白血癥與不良預(yù)后顯著相關(guān)，包括院內(nèi)感染、中遠(yuǎn)期殘疾率及死亡率升高[10,14-15]。但僅從營養(yǎng)學(xué)角度，不能完全解釋急性期低白蛋白血癥對(duì)腦梗死患者中遠(yuǎn)期預(yù)后的不良影響。本研究探討急性期低白蛋白血癥對(duì)卒中后中遠(yuǎn)期認(rèn)知功能的影響，結(jié)果顯示：本組30.4%患者在腦梗死后6個(gè)月出現(xiàn)PSCI，與國內(nèi)外其他報(bào)告較為一致[1-2]；其次，校正年齡、高血壓和糖尿病、基線NIHSS評(píng)分和腦白質(zhì)病變等危險(xiǎn)因素后，急性期低白蛋白血癥與患者PSCI獨(dú)立相關(guān)。因此，急性期低白蛋白血癥可能通過其獨(dú)特的機(jī)制引起認(rèn)知功能損害，而獨(dú)立于傳統(tǒng)的血管危險(xiǎn)因素、腦小血管病造成的腦白質(zhì)疏松等。其他與PSCI相關(guān)的危險(xiǎn)因素還包括既往高血壓病史，卒中前腦白質(zhì)病變程度以及基線NIHSS評(píng)分，這些與既往的研究比較一致[16-18]，反映了患者顱內(nèi)血管病變的程度和卒中嚴(yán)重程度對(duì)PSCI的影響。

血清白蛋白的生理功能包括：維持血液正常的滲透壓，結(jié)合和運(yùn)輸多種蛋白、脂肪酸、類固醇及各種藥物、毒素等。最近有研究進(jìn)一步揭示了白蛋白對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要作用，包括：調(diào)節(jié)星形細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的活性[19]；通過抗氧化應(yīng)激促進(jìn)缺血腦組織修復(fù)[20]；本身與Aβ蛋白結(jié)合，減少神經(jīng)元丟失和突觸改變，減少微管蛋白聚集和tau形成[9,21]。ALIAS研究對(duì)白蛋白在急性腦梗死患者的應(yīng)用進(jìn)行探索，但未能證實(shí)其臨床獲益，反而增加顱內(nèi)出血和肺水腫的風(fēng)險(xiǎn)[22]；但亞組分析提示起病2 h內(nèi)使用白蛋白（≤2 h）的重癥腦梗死患者仍有顯著臨床獲益[23]。此外，ALIAS研究未將患者基線血清白蛋白水平納入分析，臨床終點(diǎn)也未對(duì)認(rèn)知功能進(jìn)行特定評(píng)價(jià)。因此，選擇性白蛋白治療是否對(duì)特定人群有獲益仍是爭(zhēng)論的熱點(diǎn)。最近有小樣本的臨床研究報(bào)道血清白蛋白置換治療有助于延緩AD的進(jìn)展，患者6個(gè)月后的記憶和語言功能有明顯改善[24]。本研究結(jié)果顯示低白蛋白血癥是PSCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也從反面提示白蛋白可能對(duì)急性缺血腦組織有一定保護(hù)作用，這與上述研究的推論一致。

本研究存在不足之處。首先，入組病例來自單中心卒中病房，入組病例僅選擇輕型卒中患者，因此可能存在選擇偏倚；第二，以MMSE量表作為PSCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，盡管操作簡(jiǎn)便，但敏感性較MoCA量表和其他診斷標(biāo)準(zhǔn)稍差，可能對(duì)PSCI的發(fā)病率評(píng)估有一定影響；第三，受限于觀察性研究的局限性，我們未能對(duì)患者卒中前的認(rèn)知功能水平進(jìn)行評(píng)價(jià)，這也會(huì)對(duì)PSCI的準(zhǔn)確評(píng)估有所偏倚，我們將在未來設(shè)計(jì)更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶噪S機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行驗(yàn)證。

近十年來，PSCI作為腦血管疾病一個(gè)重要的臨床問題受到廣泛關(guān)注，PSCI背后的病理生理機(jī)制也有待進(jìn)一步闡明。本研究的結(jié)果提示腦梗死急性期低白蛋白血癥對(duì)PSCI的發(fā)生有重要影響，推測(cè)及時(shí)糾正低蛋白血癥、改善患者營養(yǎng)狀況可能有助于減少PSCI發(fā)生。由于低白蛋白血癥在急性腦梗死患者中并不少見，為改善卒中的遠(yuǎn)期預(yù)后、改善并減少PSCI的發(fā)生，也迫切需要進(jìn)一步開展大樣本、隨機(jī)對(duì)照的臨床研究對(duì)此進(jìn)行探索。