吳玥辰

庫欣綜合征也被稱作皮質醇增多癥,是一種由多種因素導致的腎上腺皮質長期分娩較多糖皮質激素引起的臨床癥候群,也被稱作內源性庫欣綜合征,多發(fā)于20～40 歲群體［1］。多發(fā)性內分泌腺瘤病是臨床較為罕見的染色體顯性遺傳性疾病,其是由單基因突變導致多個內分泌腺體受累所致,結合其致病基因的不同,可將其劃分為MEN1、MEN2、MEN3 及MEN4［2］。其中MEN1 型為染色體11q13 的MEN1 激活突變引發(fā),其主要表現(xiàn)為垂體腺瘤、胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤等。MEN2和MEN3 型具有一定的相似性,均為定位在染色體10q11.2 的REI 基因突變導致,其中前者的主要表現(xiàn)為甲狀旁腺增生、腺瘤及嗜鉻細胞瘤等,后者的主要表現(xiàn)為早發(fā)甲狀腺髓樣癌。MEN4 型在臨床較為罕見,主要為定位在染色體12q13 的基因突變導致,對其表現(xiàn)進行分析,主要為甲狀旁腺功能亢進癥及垂體腺瘤［3］。多數(shù)庫欣綜合征均存在促腎上腺皮質激素依賴性,主要為庫欣病與異位促腎上腺皮質激素綜合征,垂體腺瘤為多發(fā)性內分泌腺瘤病的常見腫瘤,但是存在多發(fā)性內分泌腺瘤病的促腎上腺皮質激素依賴性庫欣綜合征在臨床較為罕見,基于此,本研究對該疾病患者的臨床特點展開分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2015 年10 月～2020 年 10 月本院收治的12 例伴多發(fā)性內分泌腺瘤病的促腎上腺皮質激素依賴性庫欣綜合征患者。診斷標準：①庫欣綜合征診斷標準：午夜血清皮質醇水平提升,區(qū)間為110.35～615.22 nmol/L；24 h 尿游離皮質醇升高,區(qū)間為12.30～103.50 μg；過夜1 mg 地塞米松抑制試驗未抑制,血清皮質醇水平>50 nmol/L；48 h 2 mg/d 小劑量地塞米松抑制試驗24 h 尿游離皮質醇未抑制。②腎上腺皮質激素依賴性庫欣綜合征診斷標準：庫欣綜合征確診后,如果患者清晨血漿促腎上腺皮質激素<10.12 pmol/L,則確診為腎上腺皮質激素依賴性庫欣綜合征。③發(fā)性內多分泌腺瘤病診斷標準：a.存在2 種與多分泌腺瘤病相關的內分泌腫瘤癥狀表現(xiàn)；b.存在1 種同疾病相關的內分泌腫瘤,具有家族陽性史,并且相關基因檢測顯示陽性。納入標準：①均符合疾病診斷標準,通過影像學檢查確定病因；②均為知情自愿參與本研究；③本研究通過本院倫理委員會批準。

1.2 方法 對12 例患者的一般資料、臨床表現(xiàn)、實驗室及影像學特征進行回顧性分析。一般資料主要包括性別、年齡、疾病類型、癥狀表現(xiàn)、并發(fā)癥等。實驗室檢查主要包括血清皮質醇、促腎上腺皮質激素、24 h 尿游離皮質醇、垂體催乳素、血清鈣離子、甲狀旁腺激素等。影像學檢查結果主要包括垂體磁共振成像(MRI)與腎上腺CT 的影像學表現(xiàn)。

2 結果

2.1 一般資料分析 12 例患者發(fā)病原因：庫欣病9 例,異位促腎上腺皮質激素綜合征3 例；年齡(44.31± 2.82)歲；MEN1 型10 例,MEN2 型2 例。癥狀表現(xiàn)：亞庫欣綜合征4 例,顯性庫欣綜合征8 例；全部患者均合并骨量減少及骨質疏松,7 例患者合并泌尿系統(tǒng)結石,3 例患者合并高血壓,2 例患者合并糖尿病,1 例患者合并低鉀血癥。見表1。

表1 12 例患者一般資料分析(±s,n)

表1 12 例患者一般資料分析(±s,n)

2.2 實驗室及影像學檢查結果分析 實驗室檢查結果顯示,患者血清皮質醇為(453.87±157.94)nmol/L,促腎上腺皮質激素為(8.22±1.05)pmol/L,24 h 尿游離皮質醇為(50.42±18.65)μg；1 例患者垂體催乳素升高,9 例患者甲狀旁腺激素升高,7 例患者鈣離子升高。通過影像學檢查結果可知,8 例患者為垂體微腺瘤,1 例患者為垂體大腺瘤；5 例患者為腎上腺腺瘤,2 例患者為腎上腺增粗,1 例患者為腎上腺嗜鉻細胞瘤,1 例 患者為腹主動脈旁副神經(jīng)節(jié)瘤。

3 討論

庫欣病是導致庫欣綜合征的主要原因,是促腎上腺皮質激素腺瘤或者促腎上腺皮質激素細胞增生,導致促腎上腺皮質激素分泌較多,引發(fā)腎上腺皮質增生,導致皮質醇增多癥,引發(fā)一系列物質代謝紊亂及病理變化,患者的表現(xiàn)為庫欣綜合征,存在下丘腦-垂體-腎上腺軸機能紊亂的表現(xiàn),該疾病也屬于耗竭性疾病的一種,難以自行緩解,如果患者沒有接受及時有效的診斷和治療,具有較高的病死風險。垂體腫瘤是多發(fā)性內分泌腺瘤病的主要組成部分,MEN1 型中較為常見,多數(shù)為催乳素腺瘤,部分為生長激素腺瘤與垂體腺瘤,少數(shù)為促腎上腺皮質激素腺瘤,因此伴多發(fā)性內分泌腺瘤病的促腎上腺皮質激素依賴性庫欣綜合征在臨床并不常見。

該疾病多發(fā)于女性群體,男、女比例為1∶3,本次研究匯總男3 例,女9 例,比例同樣為1∶3［4］,與相關文獻報道相符。亞臨床庫欣綜合征在臨床并不常見,對糖尿病、高血壓及骨質疏松等患者進行篩查發(fā)現(xiàn),具有一定的發(fā)病率［5］。本次研究顯示12 例患者亞庫欣綜合征4 例,顯性庫欣綜合征8 例,因此對無明顯表現(xiàn)的內分泌瘤疾病患者來說,也需要對其進行全面檢查,明確其是否為臨床綜合征。本次研究中異位促腎上腺皮質激素綜合征患者共3 例,其中2 例患者為胸腺類癌,1 例患者為甲狀腺髓樣癌。MEN1 型患者的主要癥狀表現(xiàn)為甲狀旁腺功能亢進癥,其中胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤的發(fā)病率為30%～75%,腎上腺皮質腫瘤的發(fā)病率為27%～36%,胸腺類癌的發(fā)病率僅為0～8%；MEN2 型患者具有較高的甲狀旁腺功能亢進發(fā)病率,約為20%～30%［6］。本 次 研 究中MEN1 型10 例,MEN2型2 例,在對MEN1 型明確診斷后不但需要進行庫欣病的篩查,同時還需要全面篩查異位促腎上腺皮質激素綜合征。庫欣綜合征與甲狀旁腺功能亢進癥均是導致泌尿系統(tǒng)結石的主要因素,患者皮質醇血癥可導致骨鈣分解程度加重,血鈣含量提升,進而導致尿鈣排泄增加,引發(fā)泌尿系統(tǒng)結石［7］。另外因為甲狀旁腺功能亢進癥患者甲狀旁腺激素分泌增加,血鈣水平提高,導致尿鈣排泄,可引發(fā)骨質疏松與腎結石［8-10］。本次研究顯示,全部患者均存在程度不一的骨質疏松、骨量減少表現(xiàn),多數(shù)患者存在泌尿系統(tǒng)結石。說明MEN1型患者存在庫欣綜合征與甲狀旁腺功能亢進癥,兩者可導致泌尿系統(tǒng)結石與骨質疏松風險增加,導致臨床診斷難度增加,如果患者癥狀表現(xiàn)為不明顯的亞臨床庫欣綜合征,同時并未對其采取高皮質醇血癥篩查,可導致漏診風險增加［11,12］。所以對癥狀表現(xiàn)同年齡不符的泌尿系統(tǒng)結石以及骨質疏松患者來說,需要進行全面篩查。

綜上所述,伴多發(fā)性內分泌腺瘤病的促腎上腺皮質激素依賴性庫欣綜合征的發(fā)病率較低,較為罕見,早期及時診斷能夠結合病因對患者進行有效治療,改善患者預后。