王夢楠，劉軍紅，張瑞芳2，陳國華

近年來，高血壓所致的終末期腎病發(fā)病率逐年上升[1]，腎損害是高血壓發(fā)展過程中較嚴(yán)重的并發(fā)癥[2]。腎損害嚴(yán)重程度與高血壓持續(xù)時間呈正相關(guān)。相關(guān)研究表明，重度高血壓病人終末期腎病發(fā)病率是正常血壓病人的11倍，高血壓所致的腎損害不容忽視，因此，高血壓腎損害早期腎臟功能和結(jié)構(gòu)已有損害，由于腎臟具有較強的代償儲備能力，病人除夜尿增多外，常無其他不適癥狀，常得不到足夠重視[3]。高血壓早期腎損害具有可逆性，及早發(fā)現(xiàn)并予以適當(dāng)治療可延緩甚至阻止其發(fā)展，對高血壓早期腎損害的研究及治療具有重要意義[1]。本研究觀察厄貝沙坦聯(lián)合六味地黃丸對陰虛陽亢型原發(fā)性高血壓伴早期腎損害病人炎性因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取于濰坊市人民醫(yī)院保健三科住院及高血壓病專家門診就診的陰虛陽亢型原發(fā)性2級高血壓(中危組)伴早期腎損害病人86例，年齡60～70歲，男52例，女34例。所有病人均自愿加入臨床研究并簽署知情同意書，符合納入標(biāo)準(zhǔn)。將86例病人按照隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組，各43例。試驗組，男28例，女15例，年齡(65.72±2.88)歲；對照組，男24例，女19例，年齡(64.79±2.97)歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中國高血壓防治指南》中2級高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：未服用降壓藥物時，非同日3次測量血壓[4]：收縮壓(SBP)160～179mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓(DBP)100～109 mmHg。選取指南中的心血管風(fēng)險水平分層的中危病人，2級高血壓病人無(或)合并1個或2個其他危險因素。高血壓早期腎損害診斷：腎功能正常，尿蛋白陰性，肌酐、尿素氮等均在正常范圍，出現(xiàn)尿微量白蛋白(mALB)或β2微球蛋白(β2-MG)[5]、胱抑素C(Cys-C)[6-7]升高。陰虛陽亢證診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中《中藥新藥治療高血壓的臨床研究指導(dǎo)原則》，主癥符合3條標(biāo)準(zhǔn)或以上，不伴有或伴有次癥1條或2條標(biāo)準(zhǔn)即可診斷[8]；療效判定標(biāo)準(zhǔn)分為顯效、有效、無效。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓、腎性高血壓、各種原因?qū)е碌睦^發(fā)性腎損害、H型高血壓[9]、代謝性疾病、惡性腫瘤、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑禁忌證者。

1.3 方法 詳細(xì)詢問病史，準(zhǔn)確判斷病情。設(shè)計洗脫期為1周，治療前1周兩組每日晨起空腹口服安慰劑1片進行洗脫?；A(chǔ)方案：所有病人均口服瑞舒伐他汀鈣片(南京正大天晴制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20080670，規(guī)格：每片10 mg)10 mg，每日1次；阿司匹林腸溶片(拜耳集團 Bayer S.p.A．，國藥準(zhǔn)字 J20130078，規(guī)格：每片100 mg)100 mg，每日1次。研究方法：兩組每日晨起空腹口服厄貝沙坦(商品名吉加，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20000513，規(guī)格：每片150 mg)150 mg，每日1次；試驗組加用六味地黃丸(仲景宛西制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z41022128)8丸，每日3次。兩組均連續(xù)治療8周。

1.4 觀察指標(biāo) 研究開始前1天采集病人空腹靜脈血，測定項目：血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、凝血系列、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、心肌酶譜、血脂、血糖；檢測Cys-C、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)。囑病人排空晨尿后飲用500 mL清水，留尿后測定β2-MG、mALB。

1.4.1 血壓 參照《中國血壓測量指南》進行測定[10]，測定時間07：30～08：00，血壓計：臺式水銀血壓計，所有病人安靜休息5 min以上，待情緒及身體狀態(tài)穩(wěn)定后測量治療前后SBP、DBP，測量2次取平均值。

1.4.2 生化指標(biāo) β2-MG、mALB測定均由濰坊市人民醫(yī)院檢驗科測定。Cys-C采用免疫比濁法；hs-CRP采用免疫法比濁法；IL-6和TNF-α采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血壓水平比較 治療前，兩組SBP和DBP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組SBP和DBP較治療前降低，且試驗組均明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組血壓水平比較(±s) 單位：mmHg

與同組治療前比較，①P<0.05；與對照組治療后比較，②P<0.05。

2.2 兩組治療前后血清β2-MG、mALB和Cys-C比較 治療前，兩組血清β2-MG、mALB和Cys-C比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組β2-MG、mALB和Cys-C較治療前降低，且試驗組均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

組別例數(shù)時間β2-MG(mg/L)mALB(mg/L)Cys-C(μmol/L)試驗組43治療前0.77±0.3921.45±1.852.00±0.54治療后0.12±0.05①②13.93±1.33①②1.05±0.15①②對照組43治療前0.76±0.3621.28±1.791.93±0.52治療后0.52±0.14①18.89±0.97①1.57±0.23①

與同組治療前比較，①P<0.05；與對照組治療后比較，②P<0.05。

2.3 兩組治療前后血清hs-CRP、TNF-α和IL-6比較 治療前，兩組血清hs-CRP、TNF-α和IL-6比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清hs-CRP、TNF-α和IL-6較治療前均下降，且試驗組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

組別例數(shù)時間hs-CRP(mg/L)IL-6(pg/mL)TNF-α(pg/mL)試驗組43治療前10.28±1.7359.43±7.1172.57±10.02治療后2.87±0.95①②16.48±4.74①②46.44±3.46①②對照組43治療前10.11±1.5758.21±6.3671.57±9.08治療后5.86±0.88①30.86±5.74①61.09±6.09①

與同組治療前比較，①P<0.05；與對照組治療后比較，②P<0.05。

2.4 兩組治療后陰虛陽亢證證候療效比較 治療后，兩組陰虛陽亢證證候療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療后陰虛陽亢證證候療效比較

注：兩組證候療效比較，Z=-4.47，P=0.01。

3 討 論

原發(fā)性高血壓發(fā)病一定時間后可能引起全身細(xì)小動脈硬化，出現(xiàn)相應(yīng)靶器官損害，高血壓腎病是高血壓發(fā)展至后期的嚴(yán)重并發(fā)癥[11-13]。高血壓腎損害早期，監(jiān)測腎功能時，肌酐、尿素氮等不升高，檢測腎功能均在正常范圍[14]，監(jiān)測尿常規(guī)時尿檢測不到蛋白[15]，但血清β2-MG、mALB、Cys-C等有不同程度升高。炎性反應(yīng)在高血壓與動脈粥樣硬化中發(fā)揮橋梁作用，加快動脈粥樣硬化發(fā)展[16]。高血壓發(fā)生發(fā)展時血液對腎臟血管壁內(nèi)皮沖擊力增大，異常血流沖擊內(nèi)皮導(dǎo)致其處于微炎癥狀態(tài)，引起各種炎性因子如hs-CRP、TNF-α和IL-6等不斷釋放，炎性因子釋放進一步損害腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞，刺激炎癥反應(yīng)，又促進炎性因子產(chǎn)生[17]。

高血壓在中醫(yī)學(xué)屬“眩暈、頭痛”范疇，高血壓陰虛陽亢型病人常見眩暈、頭痛、腰酸、膝軟，五心煩熱、心悸、失眠、耳鳴、健忘、舌紅、少苔、脈弦細(xì)等癥狀。臨床觀察發(fā)現(xiàn)60～70歲老年高血壓早期腎損害病人，辨證多以陰虛陽亢型為主，尤其以腎陰虛為甚，因年高者肝腎大多虧虛，肝腎陰虛，陰不治陽，水不涵木，說明高血壓病發(fā)病可能與機體肝腎陰精不足有關(guān)。因此，在降壓同時應(yīng)注意對陰虛證的預(yù)防及治療。

厄貝沙坦是臨床常用的長效血管緊張素轉(zhuǎn)換酶1受體(AT1)拮抗劑，選擇性作用于血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體AT1亞型[18]，通過選擇性地阻斷AngⅡ與AT1受體結(jié)合，抑制醛固酮釋放和血管收縮，產(chǎn)生長效的抗高血壓作用[19]，是原發(fā)性2級高血壓病人的常規(guī)一線用藥。厄貝沙坦通過擴張腎小球出球小動脈，降低腎小球內(nèi)壓，減少尿蛋白排泄。AngⅡ不僅會引起血管收縮，而且會激活炎癥反應(yīng)，其誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生超氧化物陰離子，直接損傷血管壁[20]，其降壓作用平穩(wěn)，藥物不良反應(yīng)少。

六味地黃丸通過三補三瀉之法，填精滋陰補腎。方中重用熟地為君，添精益髓，滋補陰精；臣以山萸肉補養(yǎng)肝腎；山藥雙補脾腎；佐以澤瀉利濕瀉濁，并防熟地之滋膩；牡丹皮清瀉相火；茯苓健脾滲濕；配山藥補脾而助健運。六味地黃丸具有調(diào)節(jié)免疫功效，發(fā)揮非特異性抗炎作用[20]。六味地黃丸對治療慢性腎小球腎炎具有良好的改善臨床證候，消除水腫及尿蛋白、改善腎功能作用[21]。臨床關(guān)于六味地黃丸的應(yīng)用較廣泛，對糖尿病、腎病、心血管疾病均有不同程度的緩解。六味地黃丸聯(lián)合降壓藥能降低高血壓病人心肌耗氧指數(shù)，逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，改善左心室功能，保護血管內(nèi)皮，防止動脈硬化，對高血壓所致心臟損害有明顯保護作用[22]。

目前，臨床治療高血壓是將高血壓藥物與中成藥結(jié)合，進一步提高抗高血壓療效，并保護相應(yīng)的靶器官。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組SBP和DBP較治療前降低，且試驗組均明顯低于對照組(P<0.05)；治療后，兩組β2-MG、mALB和Cys-C較治療前均降低，且試驗組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后，兩組血清hs-CRP、TNF-α和IL-6較治療前均下降，且試驗組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后，兩組陰虛陽亢證證候療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

綜上所述，厄貝沙坦聯(lián)合六味地黃丸降壓療效明確，且對腎臟的保護作用顯著，在降壓基礎(chǔ)上可進一步改善原發(fā)性高血壓早期腎損害并降低炎性因子水平。