孫 琦， 金鑫瑤， 王彩瑩， 楊艷麗

聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院 病理科， 蘭州 730050

血管周上皮樣細(xì)胞(perivascular epithelioid cell,PEC)形態(tài)特征為細(xì)胞呈上皮樣，胞質(zhì)透亮或淡嗜伊紅色，PAS染色呈陽性，核小，圓形或卵圓形，可有小核仁。PEC常圍繞血管呈放射狀排列。鄰近血管的PEC呈上皮樣，而遠(yuǎn)離血管的PEC呈梭形，似平滑肌細(xì)胞；上皮樣細(xì)胞和梭形細(xì)胞的相對(duì)比例有較大差異。Bonetti等[1]將具有PEC分化的一類間葉性腫瘤稱為血管周上皮樣細(xì)胞瘤(PEComa)。PEComa可發(fā)生于頸部、口腔、氣管、胰腺、膽總管、肝臟、空腸、腎周、前列腺等，最常見于腎臟，發(fā)生于肝臟較少見[2-3]。本研究收集了4例發(fā)生于肝臟的PEComa，回顧相關(guān)文獻(xiàn)，探討肝臟PEComa的臨床及病理特征。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四○醫(yī)院自2014年1月-2018年12月間診斷的4例肝臟PEComa患者的臨床資料，所有病例均經(jīng)兩位高年資的病理科醫(yī)生確診。本研究方案經(jīng)由中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(批號(hào)：2019KYLL080)，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者均行實(shí)驗(yàn)室檢查，腫瘤標(biāo)志物(AFP、CEA、CA 19-9)檢查，影像學(xué)檢查(超聲及CT檢查)。病理組織標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛固定，石蠟包埋，4 μm厚切片，常規(guī)HE切片染色，免疫組織化學(xué)采用EnVision兩步法。所用抗體CKp、CD34、S100、Hepatocyte、CK18、 CK19、SMA、HMB45、Melan-A、Vimentin、Desmin、STAT6、Ki67均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。使用VENTANA自動(dòng)免疫組化儀。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 患者1為男性，12歲，因間歇性右上腹脹痛2年入院。患者2為女性，52歲，B超發(fā)現(xiàn)肝臟占位6 d入院。患者3為女性，49歲，上腹部脹痛不適2周入院?；颊?為女性，20歲，上腹部疼痛不適1 d伴低熱38 ℃入院。所有患者腫瘤標(biāo)志物AFP、CEA、CA 19-9 等檢查均未見異常?；颊咝g(shù)后隨訪10個(gè)月～5年，均無復(fù)發(fā)。

2.2 影像學(xué)檢查結(jié)果 患者1：超聲提示肝實(shí)質(zhì)回聲不均勻，于右肝后葉見6.5 cm×4.2 cm略強(qiáng)回聲，內(nèi)部回聲不均勻，內(nèi)呈網(wǎng)絡(luò)狀，肝腫瘤﹑血管瘤可能性大?；颊?：CT提示肝右葉下段腫塊，多考慮原發(fā)性肝癌(圖1a)?；颊?：超聲提示右肝后葉回聲不均勻，肝癌可能性大；CT提示肝右葉占位，多考慮惡性腫瘤性病變，原發(fā)性肝癌可能性大(圖1b)?；颊?：超聲提示肝臟占位性病變，考慮肝血管瘤；CT提示肝右葉上段，肝尾狀葉占位性病變，血管平滑肌脂肪瘤(圖1c)。

注：a，CT動(dòng)脈期可見右葉下段小圓形低密度影；b，肝右葉見不規(guī)則低密度腫塊影，動(dòng)脈期病灶明顯強(qiáng)化；c，平掃可見肝右前葉不規(guī)則腫塊影，邊界清楚，似有包膜。

圖1CT檢查結(jié)果

2.3 病理組織結(jié)果分析

病理組織學(xué)特點(diǎn)和免疫組化證實(shí)4例患者均為PEComa，其中患者1診斷為肝鐮狀韌帶/圓韌帶透明細(xì)胞黑色素瘤亞型，其余3例為血管平滑肌脂肪瘤。

2.3.1 組織學(xué)特點(diǎn) 患者1腫瘤組織體積大，肝細(xì)胞水腫、變性，瘤細(xì)胞呈上皮樣，胞漿泡沫狀、充滿嗜酸性顆粒，間質(zhì)中可見脂肪空泡和厚壁血管，瘤細(xì)胞核卵圓形，核膜厚，核仁明顯，大小不等，細(xì)胞異型性明顯，伴出血壞死，周圍呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)(圖2a)?；颊?、3、4的瘤組織與周圍組織界限清，呈巢團(tuán)狀排列、可見梭形細(xì)胞及上皮樣細(xì)胞，胞漿空泡狀，細(xì)胞多形性(圖2b)，并見多量脂肪空泡及增生的血管(圖2c)。其中，患者2、3可在間質(zhì)中見到多量出血，患者4在瘤組織周圍可見大片出血。

注：a，低倍鏡下，腫瘤細(xì)胞呈團(tuán)巢狀排列，周圍可見浸潤(rùn)(HE染色，×100)；b，腫瘤細(xì)胞由上皮樣細(xì)胞組成，胞漿透亮，核大小不等(HE染色，×200)；c，腫瘤細(xì)胞周圍可見脂肪變性 (HE染色，×100)。

圖2病理組織學(xué)特點(diǎn)

2.3.2 免疫組化結(jié)果 4 例肝臟PEComa的免疫組化結(jié)果見表1，部分免疫表型見圖3。

注：a，腫瘤細(xì)胞Melan-A(+)；b，腫瘤細(xì)胞HMB45(+) ； c，腫瘤細(xì)胞 Ki67≈10% 。

圖3免疫表型示例

3 討論

PEComa是一組來源于間葉組織的腫瘤，組織學(xué)特征為明確的血管周上皮樣細(xì)胞。PEComa家族包括肺和肺外“糖”瘤、肝鐮狀韌帶/圓韌帶透明細(xì)胞肌黑色素性細(xì)胞腫瘤、腎和腎外血管平滑肌脂肪瘤、淋巴管平滑肌瘤或平滑肌瘤病[4]。目前關(guān)于PEComa的組織起源并不明確，有學(xué)者[5]認(rèn)為PEComa起源于能夠雙重表達(dá)SMA和黑色素細(xì)胞分化抗原(HMB45、Melan-A)的神經(jīng)鞘內(nèi)多能干細(xì)胞;由成肌細(xì)胞表達(dá)黑色素細(xì)胞表面標(biāo)志物或者來源于周細(xì)胞。PEComa好發(fā)于中年人，患者平均年齡為40(5.5～97)歲，多見于女性，男女比例大致為1∶6[6]。本研究4例患者中3例均為女性，診斷為血管平滑肌脂肪瘤，患者1為男性，12歲，診斷為肝鐮狀韌帶/圓韌帶透明細(xì)胞黑色素瘤，臨床較少見。大體上腫瘤好發(fā)于肝臟右葉，呈單發(fā)實(shí)性，但也有文獻(xiàn)[7]報(bào)道肝左右葉可同時(shí)發(fā)生，呈多個(gè)病灶，本研究中4例患者腫瘤均發(fā)生在肝臟右葉下段，與上述報(bào)道基本一致。PEComa無特殊臨床癥狀，3例患者均表現(xiàn)為上腹部疼痛，1例為體檢發(fā)現(xiàn)，肝臟PEcoma往往沒有肝炎、肝硬化病史，血清學(xué)指標(biāo)、AFP等肝臟腫瘤標(biāo)志物正常[8]。

目前，影像學(xué)診斷肝臟PEComa有一定的意義，但術(shù)前診斷率較低[2,9]。本研究中4例患者術(shù)前影像學(xué)診斷均不明確，有2例診斷為肝細(xì)胞癌，2例為肝臟占位。有文獻(xiàn)[10]報(bào)道當(dāng)患者為女性、AFP陰性、具有中心血管征及靜脈早顯等臨床影像特征時(shí)有助于血管平滑肌脂肪瘤的診斷。

在組織學(xué)特點(diǎn)方面，PEComa由平滑肌、脂肪組織和厚壁血管以不同比例混合而成，部分血管壁透明變性，可見呈席紋狀排列的上皮樣細(xì)胞，或呈成束的梭形細(xì)胞。上皮樣細(xì)胞呈多形性，胞質(zhì)透明或嗜酸，PAS染色陽性。典型細(xì)胞的核小，中位，圓形或橢圓形，核仁小。肝鐮狀韌帶/圓韌帶透明細(xì)胞肌黑色素性腫瘤好發(fā)于兒童，女性多見。在腫瘤的邊緣有明顯的浸潤(rùn)現(xiàn)象，腫瘤由形態(tài)一致的梭形細(xì)胞組成，部分可呈上皮樣。瘤細(xì)胞核多居中，可見核溝，核分裂象罕見。瘤細(xì)胞多呈條束狀、巢團(tuán)狀或片狀排列。腫瘤內(nèi)可見大量纖細(xì)的血管網(wǎng)，將瘤細(xì)胞群分隔成腺泡狀或巢狀?；颊?的腫瘤鏡下形態(tài)與既往文獻(xiàn)報(bào)道基本一致，但本例為男性。PEComa最常見的為血管平滑肌脂肪瘤，由比例不等的脂肪組織、梭形或上皮樣細(xì)胞、平滑肌組織和異常的厚壁血管3種成分混合而成，多發(fā)生于腎臟，發(fā)生于肝臟的少見[3,11]。本研究中患者2、3、4的組織學(xué)表型與既往文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。

在免疫學(xué)表型方面，PECome特異性表達(dá)黑色素細(xì)胞標(biāo)志物(如HMB45、Melan-A、酪氨酸酶和Mitf)和肌細(xì)胞標(biāo)志物(如平滑肌細(xì)胞肌動(dòng)蛋白、肌凝蛋白和鈣結(jié)合蛋白)[12]。但有文獻(xiàn)[13]報(bào)道兩組標(biāo)志物在不同病例中表達(dá)并不一致，部分病例不表達(dá)HMB45，而發(fā)生在腹腔的PEComa可表達(dá)CD117。肝鐮狀韌帶/圓韌帶透明細(xì)胞肌黑色素性腫瘤特異性表達(dá)HMB-45、SMA、Melan-A,不表達(dá)S-100和Desmin。本研究中患者1的免疫組化表型與既往文獻(xiàn)報(bào)道基本一致，但是SMA陰性，HMB45呈灶性表達(dá)，Ki67增殖指數(shù)較高，鏡下浸潤(rùn)現(xiàn)象明顯。血管平滑肌脂肪瘤，瘤細(xì)胞表達(dá)HMB45、Melan-A,部分表達(dá)S100、CD117、Desmin及Vimentin[13]。本研究中3例患者HMB45、Melan-A、SMA、Vimentin均陽性，患者2、3的S100陰性，患者4 的S100陽性，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致。

表1 4例肝臟 PEComa 的免疫組化染色結(jié)果

注：“+”代表陽性，“-”代表陰性，“N”代表未做。

目前肝臟PEcome的治療仍以手術(shù)治療為主。手術(shù)方式可選擇規(guī)則性肝段、肝葉或半肝切除。PEComa是一種相對(duì)罕見的間葉性腫瘤，由于缺乏足夠大的回顧性病例分析，因此尚未確立系統(tǒng)性治療的方法。Sanfilippo等[14]對(duì)53例晚期/轉(zhuǎn)移性PEComa患者進(jìn)行了臨床研究。發(fā)現(xiàn)mTOR抑制劑是最有效的藥物，進(jìn)一步可以用吉西他濱或蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的方案進(jìn)行化療。

肝臟PEComa是一種良性腫瘤，但部分腫瘤組織由于腫瘤體積巨大，邊緣浸潤(rùn)及細(xì)胞多形性，偶有惡性病例報(bào)道[6,15]。本組病例隨訪時(shí)間較短，但期間無進(jìn)展和變化，需要長(zhǎng)時(shí)間的密切隨訪來確定其預(yù)后。