鐘 瑞， 徐 歡， 彭 燕， 嚴(yán)永峰， 蔣 鑫， 汪 敏， 付文廣， 湯小偉

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 a.消化內(nèi)科； b.營(yíng)養(yǎng)科； c.肝膽外科， 四川 瀘州 646000

重型急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)是臨床上預(yù)后不良、病情危重的急腹癥，住院死亡率約15%[1]。盡管有許多指數(shù)可預(yù)測(cè)急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)的嚴(yán)重程度，但臨床評(píng)分工作相對(duì)繁瑣，尚未確定用于預(yù)測(cè)SAP的最佳方法。載脂蛋白B與A1的比值(ApoB/A1)反映了機(jī)體促炎與抗炎的平衡，本研究分析了血清ApoA1和ApoB/A1在預(yù)測(cè)AP嚴(yán)重程度中的作用。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集本院消化科AP數(shù)據(jù)庫(kù)中2017年1月-2019年1月首次發(fā)作的AP患者資料(發(fā)病到入院時(shí)間<48 h)，AP的嚴(yán)重程度分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2012年修訂的亞特蘭大國(guó)際共識(shí)[2]，符合下列3項(xiàng)特征中的2項(xiàng)即可：(1)與AP相符的腹痛癥狀；(2)血清淀粉酶或脂肪酶水平>3倍正常值上限；(3)腹部影像學(xué)檢查符合AP影像學(xué)特征。AP的臨床分型包括輕型急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)：沒(méi)有器官功能衰竭，沒(méi)有局部或全身并發(fā)癥；中度重型急性胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis，MSAP)：以一過(guò)性器官衰竭為特征，或伴有局部或全身并發(fā)癥，但無(wú)持續(xù)性器官衰竭(<48 h)；SAP：伴持續(xù)性(>48 h)器官功能障礙(單個(gè)或多個(gè)器官)。本研究方案經(jīng)西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(批號(hào)：KY2019124)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 觀察指標(biāo) 收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、病因、入院24 h內(nèi)空腹血脂水平(TC、TG、HDL-C、LDL-C、 ApoB、 ApoA1)、CRP、吸煙史、糖尿病、高血壓、Ranson評(píng)分、MCTSI評(píng)分、BISAP評(píng)分、住院時(shí)間、病死率等指標(biāo)(其中Apo的檢測(cè)方法為免疫比濁法)。

2 結(jié)果

2.1 基線(xiàn)特征 共有425例患者納入研究，其中男256例(60.2%)，平均年齡(48.5±13.7)歲。AP的病因包括膽道131例(30.8%)、酒精22例(5.2%)、高脂149例(35.1%)、特發(fā)33例(7.8%)、多病因90例(21.2%)。根據(jù)2012年亞特蘭大分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)， MAP 229例，MSAP 161例，SAP 35例，425例患者中有34例進(jìn)入ICU，死亡1例(表1)。

表1 入組患者的基線(xiàn)特征

注：1)指明確存在膽道、高脂、酒精等至少兩種病因。

2.2 血脂水平與評(píng)分系統(tǒng)的關(guān)系 Ranson評(píng)分、MCTSI評(píng)分、BISAP評(píng)分在不同AP臨床分型組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)；HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB/A1水平在各組間差異亦均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表2)。進(jìn)一步相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)ApoB/A1與亞特蘭大分級(jí)、Ranson評(píng)分、MCTSI評(píng)分、BISAP評(píng)分呈正相關(guān)(P值均<0.05)，HDL-C與亞特蘭大分級(jí)、MCTSI評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(P值均<0.05)，ApoA1與亞特蘭大分級(jí)、Ranson評(píng)分、MCTSI評(píng)分、BISAP評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(P值均<0.05)(表3)。

表2 血脂水平與常用評(píng)分在不同AP臨床分型中的差異

表3 血脂水平與評(píng)分系統(tǒng)之間的相關(guān)性

2.3 影響SAP多因素logistic回歸分析 結(jié)合單因素方差分析、Kruskal-WallisH秩和檢驗(yàn)及相關(guān)性分析的結(jié)果建立logistic回歸模型(Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果P=0.617>0.05，模型有效)，對(duì)模型中的變量進(jìn)行賦值，分類(lèi)變量根據(jù)是否陽(yáng)性進(jìn)行區(qū)分賦值(表4)，連續(xù)變量根據(jù)實(shí)際數(shù)值進(jìn)行賦值。分析結(jié)果顯示ApoB/A1為SAP獨(dú)立危險(xiǎn)因素[比值比(OR)=4.493，95%可信區(qū)間(95%CI)：1.399～14.427，P=0.012]，ApoA1為SAP獨(dú)立保護(hù)因素(OR=0.004,95%CI：0～0.034，P<0.001)(表5)。

表4 logistic回歸分析賦值表

表5 影響SAP的多因素logistic回歸分析

為了進(jìn)一步驗(yàn)證ApoB/A1與ApoA1對(duì)SAP的診斷價(jià)值，使用ROC曲線(xiàn)評(píng)估了ApoB/A1及ApoA1對(duì)SAP的預(yù)測(cè)能力，結(jié)果顯示，ApoB/A1具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值[ROC曲線(xiàn)下面積(AUC)=0.763，95%CI：0.675～0.851，P<0.001]，ApoB/A1臨界值為0.795，敏感度為74.3%，特異度為69.5%；ApoA1對(duì)SAP有較好的預(yù)測(cè)能力(AUC=0.862，95%CI：0.809～0.916，P<0.001)，ApoA1的臨界值為1.025 g/L, 敏感度為85.7%，特異度為74.4%(圖1)。為了明確各指標(biāo)有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，使用MedCalc軟件進(jìn)行了驗(yàn)證，各項(xiàng)指標(biāo)兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)，其中ApoA1的AUC明顯高于ApoB/A1(Z=2.183，P=0.029)， ApoA1的診斷價(jià)值更高。

3 討論

有效簡(jiǎn)便的檢驗(yàn)指標(biāo)預(yù)測(cè)SAP是一大難題。關(guān)于Apo水平與SAP的關(guān)系少有報(bào)道，以往研究[3]發(fā)現(xiàn)ApoA1在AP中可作為持續(xù)性器官衰竭的早期預(yù)測(cè)，ApoB/A1與代謝綜合征的存在密切相關(guān)[4-5]，最近的研究[6-7]發(fā)現(xiàn)ApoB/A1與SAP亦存在密切關(guān)系。本研究得到了相似的結(jié)果，不同的是，筆者收集了更大的樣本量,并且比較了各指標(biāo)預(yù)測(cè)價(jià)值的差異，發(fā)現(xiàn)ApoA1、ApoB/A1對(duì)SAP均具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，并且ApoA1優(yōu)于ApoB/A1，而先前的研究未曾報(bào)道。

圖1 預(yù)測(cè)SAP的不同血脂指標(biāo)的ROC曲線(xiàn)

在AP患者中，炎癥反應(yīng)最初發(fā)生在胰腺內(nèi)，隨后炎性細(xì)胞因子、脂肪因子等參與調(diào)解介導(dǎo)AP病程中的器官衰竭[8]。據(jù)報(bào)道[9-10]，急性炎癥期和嚴(yán)重疾病可導(dǎo)致早期血脂變化，高甘油三酯血癥的AP患者更易發(fā)展為持續(xù)性全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，由AP觸發(fā)的SIRS可以通過(guò)促炎和抗炎細(xì)胞因子的失衡來(lái)影響遠(yuǎn)端器官的功能[11]。研究[12-13]表明血脂異常與AP及其嚴(yán)重程度有關(guān)，更低的HDL及ApoA1與AP的嚴(yán)重程度相關(guān)[3,11]。本研究觀察到ApoB/A1、ApoA1與SAP的相關(guān)性高于其他血脂參數(shù)，考慮可以通過(guò)以下可能的機(jī)制來(lái)解釋?zhuān)?1)ApoA1是構(gòu)成HDL的主要成分，ApoA1和HDL通過(guò)抑制免疫活性細(xì)胞的跨內(nèi)皮遷移，抑制單核細(xì)胞活化和T淋巴細(xì)胞接觸細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和調(diào)節(jié)先天免疫受體而具有抗炎作用[14]。(2)AP發(fā)病后早期腸道通透性增加，內(nèi)毒素與炎性細(xì)胞因子釋放隨之增加，內(nèi)毒素與脂蛋白的結(jié)合顯示出高特異性，增加的炎性細(xì)胞因子將減少肝臟中HDL及ApoA1的合成，同時(shí)過(guò)表達(dá)的磷脂酶A2(一種急性期蛋白)加速了HDL和ApoA1的分解代謝[3,11]。(3)毛細(xì)血管通透性增加導(dǎo)致脂質(zhì)分子由血管內(nèi)至血管外重新分布[7]，脂質(zhì)代謝紊亂不僅是AP的病因，也是AP后SIRS和胰腺功能損傷的結(jié)果，考慮其有預(yù)測(cè)AP嚴(yán)重程度的潛力。(4)ApoA1可以減少脂多糖內(nèi)毒素誘導(dǎo)的炎性細(xì)胞因子的分泌[11]。(5)多項(xiàng)研究[3,11,15]表明，更低的ApoA1可預(yù)測(cè)SIRS及器官衰竭的發(fā)生，這都是AP進(jìn)展的過(guò)程。(6)ApoB是LDL的主要構(gòu)成部分，ApoB可以促進(jìn)脂蛋白進(jìn)入血管壁并刺激巨噬細(xì)胞的吞噬作用，誘發(fā)炎癥[16]，但在本研究結(jié)果中未發(fā)現(xiàn)ApoB的這種預(yù)測(cè)作用。綜上，無(wú)論何種病因，AP一旦發(fā)生，體內(nèi)的促炎與抗炎平衡隨之被打破，而ApoA1作為抗炎、ApoB作為促炎的良好預(yù)測(cè)因子，更高的ApoB/A1可能預(yù)示著更嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。

本研究也存在一些局限性。首先，納入的患者局限于川南地區(qū)，后續(xù)還需要多中心的研究來(lái)驗(yàn)證研究結(jié)果。其次，沒(méi)有比較ApoA1及ApoB/A1與其他生化標(biāo)志物如CRP、降鈣素原、尿素氮和IL-6的預(yù)測(cè)作用。第三，因?yàn)楸狙芯繉儆诨仡櫺匝芯浚詿o(wú)法確定這些指標(biāo)與SAP的因果關(guān)系。第四，雖選取的是入院24 h內(nèi)的血脂水平，但患者從發(fā)病到入院時(shí)間參差不齊，這會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定偏倚。

綜上，本研究觀察到ApoB/A1及ApoA1均與AP的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，并且對(duì)SAP有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。目前一些評(píng)分系統(tǒng)包括Ranson評(píng)分、BISAP評(píng)分、MCTSI評(píng)分和APACHE Ⅱ評(píng)分，已被廣泛應(yīng)用于早期預(yù)測(cè)AP嚴(yán)重程度[17-19]，評(píng)分系統(tǒng)在AP嚴(yán)重程度的早期預(yù)測(cè)中發(fā)揮了重要作用。然而，這些評(píng)分系統(tǒng)由于其復(fù)雜和耗時(shí)的操作過(guò)程并非醫(yī)院的常規(guī)評(píng)估項(xiàng)目，從而不適合臨床實(shí)踐[20-22]。在本研究中，ApoB/A1及ApoA1均與上述評(píng)分系統(tǒng)顯著相關(guān)，而ApoA1和ApoB檢測(cè)是入院時(shí)的常規(guī)檢查，其操作簡(jiǎn)單、方便，與脂蛋白膽固醇不同，Apo相對(duì)更穩(wěn)定，并且可以在大多數(shù)醫(yī)院執(zhí)行，因此，ApoA1、ApoB/A1可能更適用于預(yù)測(cè)AP嚴(yán)重程度。