張 弛， 胡舒鈴， 孫 鵬， 白 燁， 王宇彤， 張 本， 谷冬晴， 王 新

1 天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院 預防科， 國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心， 天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學研究中心， 天津 300060； 2 陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院 流行病學中心， 重慶 400038； 3 哈爾濱醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院普外科， 哈爾濱150001； 4 國家癌癥中心，中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸外科， 北京100021； 5 重慶醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院 流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計科， 重慶 400016

膽結(jié)石是一種常見的消化系統(tǒng)疾病，西方發(fā)達國家成人患病率波動于10%～15%，而亞洲人口患病率波動于2%～5%，且隨年齡增加，膽結(jié)石患病率呈現(xiàn)逐漸上升趨勢[1-4]。既往研究[5-7]顯示膽結(jié)石會增加人群2型糖尿病、非酒精性脂肪肝及全死因死亡的危險，且其較高的患病率和并發(fā)癥發(fā)生率，對患者造成了嚴重的疾病負擔和經(jīng)濟負擔。在英國，近550萬人患有膽結(jié)石，每年超過5萬人需要進行膽囊切除術，而美國人群每年因膽結(jié)石進行膽囊切除手術接近75萬次，經(jīng)濟花費超過65億美元[8-9]。相比之下，我國膽結(jié)石患病率研究相對較少，且研究結(jié)果不一致[5,10～12]，不同地區(qū)之間患病率的差異在3%～11%之間。

大學高校教師作為一個特殊人群，文化程度相對較高，較注重個人健康問題，然而針對該人群的膽結(jié)石患病率研究較少。發(fā)現(xiàn)膽結(jié)石患病的危險因素，并進行高危人群識別和干預是降低膽結(jié)石患病率的重要措施。既往研究[4,13]顯示較高年齡、女性、高脂飲食、不健康的生活方式、肥胖以及疾病既往史如肝硬化等是膽結(jié)石患病的危險因素。然而，由于人群分層、研究設計和樣本量的差異，研究結(jié)果并不一致。此外，目前大多研究僅基于基本人口學特征和生活習慣等危險因素開展，針對研究對象的血生化指標因素研究相對較少。本項目擬基于天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院健康體檢中心的研究對象開展大樣本研究，對天津五所高校大學教師膽結(jié)石患病率及危險因素進行分析，為膽結(jié)石的人群防治及發(fā)病機制探討提供數(shù)據(jù)基礎。

1 資料與方法

1.1 研究對象 天津醫(yī)科大學健康體檢中心是天津市企事業(yè)單位的定點體檢合作單位，每年承擔體檢量近10萬人，是天津地區(qū)最大的健康管理中心。本研究選取2015年在天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院健康體檢中心進行體檢的天津醫(yī)科大學、天津工業(yè)大學、南開大學、天津師范大學和天津中醫(yī)藥大學共五所大學的大學教師作為研究對象。排除未經(jīng)過腹部超聲檢查和拒絕提供知情同意的人群。本研究方案經(jīng)由天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批(批號：bc2019119)。

1.2 檢查方法 由經(jīng)過系統(tǒng)培訓的醫(yī)生和護士對研究對象的基本信息進行采集，內(nèi)容涵蓋研究對象基本人口學信息如年齡、性別等；身體測量學指標如身高、體質(zhì)量和血壓等；影像學檢查如腹部超聲檢查。研究對象禁食8 h后，抽取靜脈血10 ml，用于血常規(guī)和生化指標檢查，包括血常規(guī)、血糖、血脂、肝功能、腎功能等。

采用東芝-240型B超診斷儀進行檢查，受檢者禁食8 h后平臥于檢查床上，采用3.5Hzz探頭進行檢查，并對研究對象膽結(jié)石、腎結(jié)石和脂肪肝患病情況進行診斷。檢查中可觀察到清晰的膽囊，在膽囊中出現(xiàn)點狀或者是團塊狀的強回聲，并伴有穩(wěn)定結(jié)構(gòu)和性狀，隨著身體體位變動而變化的即為膽結(jié)石。超聲檢查過程中，肝部回聲致密、增強或不均勻，肝內(nèi)血管影像出現(xiàn)不清晰圖像時診斷為脂肪肝。腎和輸尿管出現(xiàn)圓形或橢圓形強回聲，即診斷為輸尿管結(jié)石。研究對象靜坐15 min，采用歐姆龍血壓計對受檢者右臂血壓進行測量，收縮壓≥140 mm Hg或舒張壓≥90 mm Hg即定義為高血壓。

2 結(jié)果

2.1 研究對象基本特征 研究共納入8006名大學教師，其中男性3505名，女性4501名，平均年齡(43.75±12.95)歲(21～91歲)。五所大學中天津醫(yī)科大學842人[男性310人，女性532人，平均(40.69±9.73)歲]，天津工業(yè)大學2482人[男性1153人，女性1329人，平均(50.52±14.86)歲],南開大學2418人[男性1126人，女性1292人，平均(40.14±10.06)歲],天津中醫(yī)藥大學695人[男性247人，女性448人，平均(44.21±14.96)歲],天津師范大學1569人[男性669人，女性900人，平均(40.03±9.44)歲]。

2.2 膽結(jié)石患病率 B超確診患有膽結(jié)石的患者共440例(患病率5.5%)，其中男性235例(患病率6.7%)，女性205例(患病率4.6%)，男性人群患病率顯著高于女性(χ2=17.54，P<0.01)。不同大學教師膽結(jié)石患病率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=7.28，P=0.12)。采用Meta分析方法對不同中心膽結(jié)石患病率進行合并，結(jié)果顯示總?cè)巳耗懡Y(jié)石合并的患病率為5.5%[95%可信區(qū)間(95%CI): 5.0%～6.1%]，男性和女性合并的患病率分別為6.9%(95%CI: 6.1%～7.8%)和4.6%(95%CI: 4.0%～5.3%)(圖1)。不同年齡人群膽結(jié)石患病率呈現(xiàn)波動現(xiàn)象，從18～30歲開始(患病率4.7%)膽結(jié)石患病率逐漸上升，到71～80歲呈現(xiàn)峰值(7.0%)，然后患病率逐漸降低，到>80歲達到最低水平(3.1%)，男性和女性膽結(jié)石患病率隨年齡變化都呈現(xiàn)了先波動上升，在80歲后明顯下降的趨勢(圖2)。

圖1不同中心高校教師膽結(jié)石患病率及男性和女性合并膽結(jié)石患病率森林圖

圖2 高校教師膽結(jié)石患病率隨年齡變化趨勢線圖

2.3 不同中心單因素分析 單因素logistic回歸結(jié)果顯示，在不同大學教師中，膽結(jié)石患病的危險因素既存在同質(zhì)性，也存在異質(zhì)性，具體結(jié)果見表1及圖3。而其他生理指標包括ALP、癌胚抗原、白蛋白、白球比、白細胞、單核細胞、單核細胞比率、甘油三酯、AST/ALT、AST、紅細胞平均體積、紅細胞壓積、AFP、淋巴細胞、淋巴細胞比率、尿素氮、平均血紅蛋白含量、平均血紅蛋白濃度、平均血小板體積、前列腺特異性抗原、乳酸脫氫酶、嗜堿性粒細胞、嗜堿性粒細胞比率、嗜酸性粒細胞、嗜酸性粒細胞比率、糖類抗原、血紅蛋白濃度、血小板、血小板壓積、中性粒細胞、中性粒細胞比率、總膽紅素、總蛋白和膽囊息肉均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。

圖3 不同中心單因素分析膽結(jié)石患病危險因素分布圖

2.4 膽結(jié)石患病危險因素的多因素回歸分析及Meta分析 將不同大學單因素分析具有統(tǒng)計學意義的危險因素取并集后，納入多因素分析，結(jié)果顯示性別、高血壓、紅細胞分布寬度、球蛋白、血小板分布寬度、總膽固醇、脂肪肝和腎結(jié)石為不同大學教師膽結(jié)石患病的危險因素(P值均<0.05)(表2)。

考慮到不同大學危險因素的分布差異，采用Meta分析對不同大學膽結(jié)石患病危險因素進行定量評價，結(jié)果顯示高血壓，脂肪肝，腎結(jié)石，較高水平的己糖激酶、ALT和球蛋白與膽結(jié)石患病顯著相關(P值均<0.05)。此外，考慮到膽結(jié)石患病率的性別差異，Meta分析中對性別因素進行亞組分析，結(jié)果顯示不同性別之間各因素與膽結(jié)石的關聯(lián)強度不存在顯著差異(P值均>0.05)(圖4)。

3 討論

既往有研究[14-15]顯示膽結(jié)石的患病率波動于10%～20%之間。本研究基于大樣本數(shù)據(jù)，對天津市五所大學的教師膽結(jié)石患病率及危險因素進行研究，結(jié)果顯示大學教師膽結(jié)石患病率為5.5%，低于普通人群水平。究其原因一方面可能是地區(qū)因素，相較于國內(nèi)其他地區(qū)，本研究的數(shù)據(jù)與中國臺灣地區(qū)(5.3%)相近，低于上海(7.02%)[16-17]、新疆(30.66%)[18]；而相對于國外，本研究數(shù)據(jù)高于日本(3.2%)，接近于新加坡(6.6%)[9]，可見不同地區(qū)的人群膽結(jié)石患病率相差較大；另一方面，本研究對象為大學教師群體，此群體相對于普通人群文化水平和生活方式等方面有著較明顯不同，但鑒于我國國內(nèi)之前尚未對教師群體進行膽囊結(jié)石的相關研究，無法加以比較，未來還需繼續(xù)做進一步探討。

圖4不同高校教師膽結(jié)石患病Meta分析及性別亞組分析森林圖

既往研究[19]顯示女性膽結(jié)石患病率顯著高于男性，這可能是由懷孕和性激素等因素造成，而本研究中男性患病率顯著高于女性，這可能是因為不同中心人群年齡分布不均所致，在調(diào)整了地區(qū)和年齡等因素后，性別與膽結(jié)石患病并無顯著關聯(lián)。因此，未來應繼續(xù)擴大樣本量，對性別和膽結(jié)石患病危險的關系進一步驗證。本研究結(jié)果還顯示，膽結(jié)石的患病率隨年齡呈波動性變化，在70～80歲達到頂峰，這一波動趨勢與梁酉等[20]研究結(jié)果一致，這可能是由于老年人Oddi括約肌功能降低導致膽汁流出受阻，同時，老年小腸分泌膽囊收縮素含量降低，且受體敏感性下降導致膽囊排空延遲，進而引起膽結(jié)石。

本研究中高血壓和膽結(jié)石患病危險增加有關，這與俞勤華等[21]研究結(jié)果一致。這可能與較高的瘦素水平相關，在原發(fā)性高血壓患者中，血清瘦素水平隨著高血壓的嚴重程度顯著上升，高濃度瘦素水平可通過親水性膽汁酸鹽的增加以及疏水性膽汁酸鹽和循環(huán)膽汁酸鹽池的減少，使膽固醇過飽和形成結(jié)石[22-23]。同時，在高瘦素水平下，會出現(xiàn)瘦素抵抗，進而導致瘦素對于固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白的調(diào)控失常，引起固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白表達增強，以及低密度脂蛋白水平升高，最終促進了膽結(jié)石的形成[24]。

表2 不同大學教師膽結(jié)石患病危險因素的多因素回歸分析結(jié)果

本研究結(jié)果顯示，較高的ALT水平是膽結(jié)石患病風險增加的危險因素，這與曾德飛等[25]研究結(jié)果一致。其認為這種關聯(lián)可能是由于發(fā)生膽結(jié)石時，膽囊內(nèi)壓增大引發(fā)膽汁流入肝臟，導致肝損傷，從而表現(xiàn)為ALT等肝功能指標升高，未來需要進一步開展隊列研究，驗證ALT與膽結(jié)石發(fā)病的因果關聯(lián)。同時，本研究中脂肪肝也與膽結(jié)石的發(fā)病危險增加有關，這與既往研究[26]結(jié)果一致，這可能與脂質(zhì)代謝異常有關[27]。研究[27]顯示正常人群膽汁酸中含有充足的膽汁酸鹽和卵磷脂，這使得體內(nèi)總膽固醇長期處于溶解狀態(tài)，但是當脂肪肝發(fā)生時，患者體內(nèi)相對缺乏不飽和磷脂和膽堿，導致膽固醇水平和比例異常，進而使膽汁中析出結(jié)石。此外，脂肪肝和膽結(jié)石具有一些共同的危險因素如肥胖、胰島素抵抗和高瘦素水平等，這在一定程度上也可解釋二者的關聯(lián)[28-29]。

在既往研究[30-31]中，研究者提出球蛋白是促膽結(jié)石形成的原因，這與本文研究結(jié)果一致。球蛋白是膽結(jié)石的促成核因子，其濃度的升高先于膽石的形成，并且濃度需要達到一定水平以上才會發(fā)揮作用，且濃度越大，促成核能力越強，對膽結(jié)石作用也就越強[31]。其發(fā)病原因可能是由于免疫球蛋白可以與脂質(zhì)體膜的磷脂結(jié)合，導致磷脂泡陰離子和葡萄糖釋放，降低泡膜的穩(wěn)定性，同時，免疫球蛋白還是膽結(jié)石的抗成核因子的抗體，可作用于抗成核因子使其喪失活性，進而導致膽結(jié)石形成[32]。

本研究中腎結(jié)石是膽結(jié)石的危險因素，這與Kim等[33]的一項大型隊列研究結(jié)果一致。目前關于兩種結(jié)石間的作用機制尚不明確，研究表明膽結(jié)石和腎結(jié)石有共同的致病因素：糖尿病﹑胰島素抵抗和肥胖等[28-29]。代謝障礙性疾病患者體內(nèi)腸道功能的失調(diào)，可促進尿草酸鈣的重吸收(并伴有腎結(jié)石的形成)，導致腸肝循環(huán)受阻并抑制膽汁酸的分泌，進而促進膽結(jié)石的形成，這可能是腎結(jié)石促進膽結(jié)石形成的作用機制[34]。此外，本研究中高ALT水平和脂肪肝同樣是膽結(jié)石的危險因素，可能也與代謝相關腸肝循環(huán)障礙有關。

本研究在設計階段采用大樣本多中心的研究方案，首次對高校教師膽結(jié)石患病率及相關危險因素進行探討，研究結(jié)果穩(wěn)定且具有較高的代表性。在膽結(jié)石危險因素研究中，全面納入人群基本人口學特征和血生化及影像學特征，大范圍覆蓋了各項生化指標，為進一步分析促膽結(jié)石形成的機制提供可靠的數(shù)據(jù)。在統(tǒng)計分析方面，考慮到不同中心人群基本特征分布差異問題，運用Meta分析方法對數(shù)據(jù)進行整合分析，結(jié)果客觀準確。然而，本項目采用橫斷面的研究設計，危險因素和膽結(jié)石患病危險關聯(lián)性會受到反向因果時序和潛在混雜因素影響，尚不能確認危險因素與膽結(jié)石之間的因果關聯(lián)性。此外，納入研究對象的流行病學信息有限，未來尚需要進一步開展更大樣本的前瞻性研究，識別膽結(jié)石患病的病因，實現(xiàn)膽結(jié)石的一級預防。