王文生， 朱光曦， 文良志， 陳東風(fēng)

陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院 消化內(nèi)科， 重慶 400042

肝硬化是肝臟長(zhǎng)期反復(fù)受到一種或多種損傷因子打擊，以肝細(xì)胞變性壞死、假小葉形成為特征的一種終末期肝病，易繼發(fā)肝癌及上消化道出血如食管胃靜脈曲張破裂出血等致命性并發(fā)癥。早在1985年，McCormack等[1]發(fā)現(xiàn)肝硬化患者常合并胃黏膜病變，黏膜可見細(xì)小白色網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)如蛇皮征，甚至彌漫性紅斑出血，組織學(xué)以黏膜及黏膜下層小血管不規(guī)則擴(kuò)張扭曲為主，而炎癥表現(xiàn)較輕。后來將這種胃鏡下特殊胃黏膜改變統(tǒng)稱為門靜脈高壓性胃病(portal hypertensive gastropathy，PHG)。隨著研究的深入，PHG引起的上消化道出血越來越受到人們的重視。雖然PHG較少引起急性出血，但在肝硬化患者急性上消化道出血中仍占到了2%～12%[2]，占初發(fā)性上消化道出血的1%～8%，再發(fā)性上消化道出血中更是高達(dá)30%～60%[3]。本研究旨在探討肝硬化PHG內(nèi)鏡下表現(xiàn)及其與肝硬化重要并發(fā)癥之間的關(guān)系，從而指導(dǎo)臨床及早干預(yù)以降低肝硬化患者出血等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性納入2012年8月-2018年6月于本院住院的肝硬化患者867例，均經(jīng)病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及腹部CT或超聲確診，其中病毒性肝炎相關(guān)肝硬化511例，酒精性肝硬化111例，病毒和酒精共同病因的混合型肝硬化56例，自身免疫性肝病相關(guān)肝硬化57例，其他132例。本研究經(jīng)陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào)：2018-58)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[4]標(biāo)準(zhǔn)將靜脈曲張分為輕、中、重度。輕度：靜脈曲張呈直線形或略有迂曲，無紅色征。中度：靜脈曲張呈直線形或略有迂曲，有紅色征，或食管靜脈曲張呈蛇形迂曲隆起，但無紅色征。重度：靜脈曲張呈蛇形迂曲隆起且有紅色征，或食管靜脈曲張呈串珠狀、結(jié)節(jié)狀或瘤狀(不論是否有紅色征)。PHG按McCormack分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[1]分為輕度和重度。輕度：黏膜表面見細(xì)小紅點(diǎn)灶、在條紋狀外觀的黏膜皺褶表面有表淺紅斑或水腫黏膜上出現(xiàn)細(xì)白色網(wǎng)狀間隔，類似蛇皮樣改變；重度：彌漫紅斑和(或)彌漫性出血性胃炎。自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP)診斷主要依據(jù)腹水多形核白細(xì)胞(PMN)和腹水細(xì)菌培養(yǎng)。肝性腦病(HE)采用傳統(tǒng)West-Haven標(biāo)準(zhǔn)[5]。肝細(xì)胞癌(HCC)診斷依據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[6]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn),相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)性檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 867例肝硬化患者中男605例，女262例，年齡23～85歲，平均(55.9±11.9)歲。根據(jù)胃鏡下表現(xiàn)，將其分為有PHG組574例和無PHG組293例，574例胃鏡下表現(xiàn)為PHG患者中輕度442例，重度132例。98例患者合并有潰瘍，其中胃潰瘍72例,十二指腸潰瘍41例,復(fù)合型潰瘍15例(表1)。

表1 867例肝硬化患者臨床資料

2.2 不同程度PHG內(nèi)鏡下胃黏膜特征 不同程度的PHG患者胃黏膜特征差異顯著(P值均<0.05)。輕度PHG胃黏膜改變以紅點(diǎn)灶(68.6%)和蛇皮征(56.8%)形成為主，蛇皮征在重度PHG中比例(28.0%)顯著下降(P<0.05)(表2)。另外，重度PHG患者胃黏膜以彌漫紅斑(76.5%)為主，部分患者(32.6%)表現(xiàn)為黏膜出血。

表2 PHG胃黏膜鏡下特征[例(%)]

2.3 PHG與門靜脈高壓之間的關(guān)系 肝硬化患者無食管靜脈曲張時(shí)，PHG發(fā)生率僅為13.2%，當(dāng)出現(xiàn)輕、中、重度食管靜脈曲張時(shí)，PHG發(fā)生率分別是60.0%、75.9%、85.7%(表3)。PHG在不同程度的食管靜脈曲張中發(fā)生率差異顯著(χ2=304.712，P<0.05)。并且隨著食管靜脈曲張加重, PHG程度亦越來越重(r=0.515,P<0.05)。

本研究中有491例肝硬化患者無胃靜脈曲張，這部分患者PHG發(fā)生率為53.8%(表3)。在輕、中、重度胃靜脈曲張中，PHG發(fā)生率分別為77.9%、79.2%、86.4%，不同程度胃靜脈曲張的患者PHG發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=81.004，P<0.05)，且PHG程度與胃靜脈曲張程度有一定相關(guān)性(r=0.292,P<0.05)。

不同部位靜脈曲張患者PHG的發(fā)生率差異顯著(χ2=41.361，P<0.05)。當(dāng)患者僅出現(xiàn)胃靜脈曲張時(shí)，PHG發(fā)生率(34.8%)最低，且均為輕度。而食管和胃均出現(xiàn)靜脈曲張時(shí)，PHG發(fā)生率(85.6%)最高，并且重度患者比例(20.7%)升高(表4)。

表3 PHG與食管、胃靜脈曲張之間的關(guān)系(例)

表4 PHG與靜脈曲張部位的關(guān)系(例)

2.4 PHG與上消化道出血風(fēng)險(xiǎn) 未合并PHG患者中有71例(24.2%)因嘔血和(或)黑便就診住院，而574例PHG患者中有316例(55.1%)因此而住院，比例明顯升高(χ2=74.562，P<0.05)，提示肝硬化合并PHG時(shí)，其上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)更高(圖1)。387例因嘔血或(和)黑便就診的上消化道出血患者中，最終胃鏡檢查證實(shí)靜脈曲張破裂出血257例(66%)，潰瘍病導(dǎo)致出血16例(4%)，PHG出血25例(7%)(圖2)。574例PHG患者中，有25例因嘔血和(或)黑便就診，其急性上消化道出血發(fā)生率為4.4%。

圖1 肝硬化患者PHG與上消化道出血的關(guān)系

2.5 PHG與潰瘍之間的關(guān)系 合并PHG的肝硬化患者潰瘍病發(fā)生率為10.5%(60/574)，而在無PHG組中，潰瘍病發(fā)生率為13.0%(38/293)(表5)，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.225，P=0.268)。進(jìn)一步行亞組分析，潰瘍病在無、輕度、重度PHG中發(fā)生率分別是13.0%、12.0%、5.3%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.760，P=0.056)。

圖2 肝硬化患者上消化道出血病因

潰瘍病發(fā)生部位以胃潰瘍?yōu)橹?72/98)。在肝硬化合并PHG亞組中，胃潰瘍發(fā)生率為7.1%，低于肝硬化未合并PHG亞組(10.6%)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.010，P=0.083)。進(jìn)一步亞組分析顯示，胃潰瘍發(fā)生率在不同程度PHG間亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=5.544，P=0.063)。同樣，十二指腸潰瘍與PHG發(fā)生也無關(guān)系(表5)。

表5 PHG與潰瘍之間的關(guān)系(例)

2.6 PHG與HE、SBP、HCC之間的關(guān)系 HE在肝硬化患者中發(fā)生率為1.6%(表6)，在有無PHG組中發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.174，P=0.677)。但不同程度PHG亞組分析中，HE發(fā)生率在PHG重度患者中最高(χ2=10.668，P<0.05)。SBP在有無PHG組中發(fā)生率(4.2% vs 4.8%)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.165，P=0.685)。同時(shí)，亞組分析亦顯示，SBP發(fā)生率在不同PHG嚴(yán)重程度患者中也無差異(χ2=0.707，P=0.702)。合并HCC的肝硬化患者中PHG的發(fā)生比例(77.8%)明顯高于無HCC患者(63.4%)(χ2=12.524，P<0.05)。相較無HCC患者，合并HCC時(shí)PHG程度更重(χ2=12.524,P<0.05)。

表6 PHG與HE、SBP、HCC之間的關(guān)系(例)

3 討論

目前PHG發(fā)病機(jī)制仍未完全明確。但主流觀點(diǎn)認(rèn)為門靜脈壓力持續(xù)升高是PHG形成的始動(dòng)因素。這種血流動(dòng)力學(xué)改變會(huì)導(dǎo)致胃黏膜充血，激活一系列細(xì)胞因子，局部微環(huán)境變化，防御修復(fù)機(jī)制受損，最終導(dǎo)致PHG發(fā)生[7]。

本組研究資料中，PHG發(fā)生率為66.2%，與既往研究[8]結(jié)果類似。內(nèi)鏡下胃黏膜蛇皮樣改變?cè)赑HG患者中發(fā)生率為50.2%，而既往認(rèn)為胃黏膜蛇皮樣改變是PHG的特征性表現(xiàn)，其診斷PHG的靈敏度為100%[9]。因此，內(nèi)鏡下診斷PHG時(shí)，不能僅僅將胃黏膜蛇皮樣改變作為PHG診斷的唯一特征，應(yīng)注意觀察PHG的其他內(nèi)鏡下表現(xiàn)，如細(xì)小紅點(diǎn)灶或表淺紅斑等特征，綜合分析。

有較多研究報(bào)道PHG與靜脈曲張的關(guān)系，但仍存在爭(zhēng)議。本研究結(jié)果顯示PHG發(fā)生率隨食管胃靜脈曲張程度加重而升高。同時(shí)，PHG的發(fā)生與靜脈曲張的部位明顯相關(guān)，當(dāng)食管和胃均出現(xiàn)靜脈曲張時(shí)，PHG發(fā)生比例增加，且重度患者增加。此外，食管靜脈曲張患者中PHG的發(fā)生率(73.2%)明顯高于胃靜脈曲張患者(34.8%)，這與既往報(bào)道[10-12]的結(jié)果一致。但亦有研究[13-14]指出PHG與食管靜脈曲張無相關(guān)性，可能是由于該研究樣本量較少所致。理論上，肝硬化患者PHG與靜脈曲張有共同病理生理學(xué)基礎(chǔ)，即門靜脈高壓，二者發(fā)生發(fā)展會(huì)伴隨出現(xiàn)。但前期不同研究間結(jié)果的差異較大，推測(cè)可能原因是不同研究采取的PHG與靜脈曲張的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)不一致。近期有研究[15]指出，PHG的持續(xù)存在會(huì)導(dǎo)致靜脈曲張的發(fā)生及加重，提示PHG可能是靜脈曲張形成的早期征象。

本研究還發(fā)現(xiàn)合并PHG的肝硬化患者以嘔血和(或)黑便就診的比例(55.1%)較未合并PHG者(24.2%)顯著升高，提示肝硬化患者合并PHG時(shí)，其上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)更高，與近期研究[16]結(jié)果一致。本研究中肝硬化急性上消化道出血中有6.5%(25/387)是由PHG導(dǎo)致，這提示臨床醫(yī)生診斷肝硬化患者出血時(shí)，應(yīng)高度警惕PHG這一出血原因，避免思維局限，減少誤診漏診。

潰瘍病是慢性肝病的重要并發(fā)癥之一，大量研究[17-19]顯示肝硬化患者潰瘍發(fā)病率高于一般人群。本研究潰瘍病發(fā)生與PHG之間未見明顯相關(guān)性，而既往研究結(jié)果則提示合并PHG時(shí)，潰瘍病的發(fā)生率更高[20-21]，原因可能與本研究納入人群中合并有HCC患者有關(guān)。此外，與健康人相比，PHG患者胃酸分泌減少，黏液層變薄，胃內(nèi)pH值升高，這些改變同樣會(huì)影響潰瘍病的發(fā)生[22]。有鑒于此，針對(duì)合并PHG的潰瘍病的治療，抑酸劑的使用有待進(jìn)一步深入研究。

本研究結(jié)果中未見HE和SBP的發(fā)生與合并PHG相關(guān)，但在重度PHG，HE發(fā)生率仍顯著升高，因此對(duì)重度PHG患者仍需要關(guān)注HE的發(fā)生。雖然PHG不能早期預(yù)測(cè)HCC的發(fā)生[23]，但在合并有HCC的肝硬化患者中PHG的發(fā)生率更高，可能是由于腫瘤壓迫肝內(nèi)門靜脈，加重門靜脈高壓所致。同時(shí)，合并HCC時(shí)，較高的PHG發(fā)生率會(huì)進(jìn)一步增加上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，更需警惕并早期積極干預(yù)處理。

基于上述研究結(jié)果，肝硬化患者合并PHG較為常見，臨床醫(yī)生應(yīng)及早明確PHG的發(fā)生及嚴(yán)重程度，早期干預(yù)治療以降低上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，從而提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生存期。