徐 靜， 紀(jì) 冬， 王春艷， 付懿銘， 陳松海， 李忠斌， 陳國鳳

1 安徽省阜陽市第二人民醫(yī)院 肝臟病科二病區(qū)， 安徽 阜陽 236000；2 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 肝硬化診療二中心，北京 100039

肝硬化的死亡率和致死率均較高[1]，2009年-2016年，由肝硬化造成的年病死率從10.5%上升至200%[2]。我國乙型肝炎肝硬化約占全部肝硬化病例的66.7%～75%[3]。隨著病情進(jìn)展，乙型肝炎肝硬化患者一旦進(jìn)入失代償期，可出現(xiàn)肝功能衰竭、門靜脈高壓及多種并發(fā)癥，預(yù)后差，死亡率高[4]。早期發(fā)現(xiàn)失代償期肝硬化，可以改善乙型肝炎肝硬化患者的預(yù)后。

血漿D-二聚體(D-dimer，D-D)是纖維酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，可反映機(jī)體纖維蛋白溶解功能。目前血漿D-D水平常用于靜脈血栓形成的診斷與治療[5]。臨床診療中發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎肝硬化患者往往出現(xiàn)血漿D-D水平升高，尤其是病情較重的失代償期患者。因此本研究旨在探索乙型肝炎肝硬化患者血漿D-D水平升高與患者病情嚴(yán)重程度的關(guān)系，同時分析其與門靜脈血栓形成(portal vein thrombosis，PVT)有無相關(guān)性，以期指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心2018年1月-12月收治的乙型肝炎肝硬化患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者明確診斷乙型肝炎肝硬化，診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[6]；(2)檢測D-D水平；(3)所有患者均行增強(qiáng)CT或MRI檢查以評估是否存在PVT，包括肝內(nèi)門靜脈分支、門靜脈主干、腸系膜上靜脈及脾靜脈。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者合并惡性腫瘤；(2)入院時因缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)資料，Child-Pugh及MELD評分無法計(jì)算；(3)合并其他病因所致肝硬化者。本研究方案經(jīng)由解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心倫理委員會審批(批號：2019024D)，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 血清學(xué)檢查方法 患者入院第2日清晨抽取空腹靜脈血3～5 ml送至解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心檢驗(yàn)科，選擇美國ACLTOP500型全自動生化分析儀及其配套試劑，采用免疫比濁法檢測D-D水平。

1.2.2 觀察指標(biāo) 收集資料包括患者的年齡、性別、BMI、D-D水平、ALT、AST、TBil、Alb、Child-Pugh分級、MELD評分及是否存在PVT。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 共納入500例乙型肝炎肝硬化患者，根據(jù)D-D水平分為正常組(D-D≤0.55 mg/L，n=217)和升高組(D-D>0.55 mg/L，n=283)。兩組患者性別、年齡及BMI比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)；而ALT、AST、TBil、Alb、Child-Pugh分級、MELD評分、PVT發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表1)。

2.2 血漿D-D水平與Child-Pugh分級的關(guān)系 在D-D水平正常組、D-D水平升高組及全部患者中Child-Pugh C級患者D-D水平均最高，其次為Child-Pugh B級患者，Child-Pugh A級患者D-D水平最低(圖1)。進(jìn)一步相關(guān)性分析結(jié)果顯示，D-D水平正常組、D-D水平升高組及全部患者組D-D水平與Child-Pugh分級均呈正相關(guān)(r值分別為0.463、0.455、0.677，P值均<0.001)。

表1 兩組患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

注：a，全部患者；b，D-D正常組患者；c，D-D升高組患者。

圖1不同Child-Pugh分級乙型肝炎肝硬化患者的血漿D-D水平比較

2.3 血漿D-D水平與MELD評分的關(guān)系 D-D水平正常組、升高組及全部患者血漿D-D水平與MELD評分均呈正相關(guān)(r值分別為0.214、0.756、0.781，P值均<0.05)(圖2)。此外，MELD評分>18的患者(高危)其D-D水平明顯高于MELD評分≤18的患者[(1.80±0.15) mg/L vs (0.18±0.02) mg/L，t=3.071，P=0.002]。

2.4 血漿D-D水平與PVT的關(guān)系 共50例乙型肝炎肝硬化患者合并PVT。分析結(jié)果顯示，PVT陽性患者的D-D水平明顯高于PVT陰性患者[1.96(0.82～4.91) mg/L vs 0.61(0.19～1.54) mg/L，Z=-6.02，P<0.001](圖3)。繪制D-D診斷PVT的ROC曲線，結(jié)果顯示，最佳診斷界值為0.76 mg/L，ROC曲線下面積(AUC)和95%可信區(qū)間為0.758(0.719～0.796)，敏感度為86.0%，特異度為57.8%(圖4)。

3 討論

D-D是一種纖維蛋白降解產(chǎn)物，通常在機(jī)體繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)時升高[7]。目前檢測D-D水平已應(yīng)用于各種臨床實(shí)踐[8-9]，其在排除診斷下肢深靜脈血栓形成和肺栓塞中的應(yīng)用價值已得到充分肯定[5,10]。本研究分析了乙型肝炎肝硬化患者的血漿D-D水平，發(fā)現(xiàn)部分患者血漿D-D水平明顯升高，且與Child-Pugh分級及MELD評分呈明顯的正相關(guān)。該結(jié)果與之前的幾項(xiàng)研究基本一致。如Drolz等[11]評估肝硬化患者常規(guī)凝血參數(shù)對新發(fā)大出血的影響時發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者血漿D-D水平明顯升高；Rautou等[12]在肝硬化患者循環(huán)微粒組織因子活性增加的研究中也發(fā)現(xiàn)肝硬化患者D-D水平明顯升高；Li等[13]對703例肝硬化患者進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)肝硬化患者D-D水平明顯升高，且D-D水平與Child-Pugh評分呈正相關(guān)(r=0.219，P<0.001)。該研究還發(fā)現(xiàn)D-D水平與MELD評分呈正相關(guān)(r=0.207，P<0.001)，MELD評分>15的患者其D-D水平明顯高于評分≤15的患者。Child-Pugh分級和MELD評分是對肝硬化患者肝功能儲備及預(yù)后進(jìn)行量化評估的分級標(biāo)準(zhǔn)，在臨床上應(yīng)用廣泛。Child-Pugh分級和MELD評分越高，表明肝功能的儲備越差，患者預(yù)后越差[14-15]。MELD評分>18通常被劃分為高危患者，住院3個月的病死率在10%以上。本研究結(jié)果顯示，MELD評分>18的患者D-D水平明顯高于MELD評分≤18的患者，可見乙型肝炎肝硬化患者病情越重，D-D水平越高，提示血漿D-D水平可能與乙型肝炎肝硬化病情嚴(yán)重程度有關(guān)。Qi等[16]研究發(fā)現(xiàn)血漿D-D水平越高的乙型肝炎肝硬化患者，其病情越重，與本文研究結(jié)果一致，且這些患者病死率更高，也支持了D-D水平可能與乙型肝炎肝硬化嚴(yán)重程度有關(guān)。肝硬化患者血漿D-D水平升高的原因尚不清楚，肝臟是凝血因子合成的場所，失代償期肝硬化患者合成凝血減少，凝血酶原時間延長，打破了人體內(nèi)凝血-纖溶系統(tǒng)的平衡，機(jī)體為了維持這種平衡而進(jìn)行代償性的調(diào)節(jié)，使得部分患者可能恰好能夠維持平衡，部分患者可能表現(xiàn)為代償不足，還有部分患者代償過度處于高凝狀態(tài)，出現(xiàn)繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，導(dǎo)致血漿D-D水平升高。已有學(xué)者[17-18]提出重癥肝硬化患者存在肝內(nèi)高凝狀態(tài)和纖維蛋白沉積，微血栓形成導(dǎo)致門靜脈微脈管系統(tǒng)逐漸閉塞，導(dǎo)致繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，進(jìn)而引起體內(nèi)D-D水平升高。然而先前提及的關(guān)于肝內(nèi)高凝的研究大部分都是基于酒精性肝硬化，關(guān)于乙型肝炎肝硬化血液凝固和纖維蛋白溶解狀態(tài)的報(bào)道較少。需要進(jìn)一步的大樣本研究為乙型肝炎肝硬化肝內(nèi)高凝與D-D水平之間的關(guān)系提供證據(jù)。

注：a，全部患者；b，D-D正常組患者；c，D-D升高組患者。

圖2乙型肝炎肝硬化患者血漿D-D水平與MELD評分的關(guān)系

圖3 PVT陰性組與陽性組患者血漿D-D水平比較

圖4 D-D診斷PVT的ROC曲線

PVT是肝硬化患者常見的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重的PVT可導(dǎo)致門靜脈高壓，進(jìn)而引起反復(fù)的消化道出血、頑固性腹水及脾功能亢進(jìn)[19-20]，因此早期發(fā)現(xiàn)PVT可以改善乙型肝炎肝硬化患者的預(yù)后，提高生存質(zhì)量。本研究納入500例乙型肝炎肝硬化患者中有50例合并PVT，發(fā)生率為10%。Cui等[21]對106例乙型肝炎肝硬化患者進(jìn)行分析，試圖尋找PVT的預(yù)測因素，發(fā)現(xiàn)PVT的發(fā)生率為12.8%，與本研究相仿。本研究同時發(fā)現(xiàn)50例PVT陽性患者較PVT陰性患者有更高的血漿D-D水平，在最佳診斷界值為0.76 mg/L時，AUC為0.758，提示血漿D-D水平可能用于PVT的診斷。Wei等[22]研究也顯示，合并PVT的患者血漿D-D水平明顯高于無PVT者[(261.85±135.00) ng/ml vs (164.15±132.45) ng/ml，P<0.001)]，與本研究結(jié)果一致。Malaguarnera等[23]研究同樣支持筆者的研究結(jié)果。但Dai等[24]對肝硬化患者D-D水平與PVT關(guān)系的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，PVT陽性與PVT陰性患者D-D水平無明顯差異(P=0.146)；進(jìn)一步的ROC曲線分析顯示，D-D預(yù)測PVT的AUC為0.606(95%可信區(qū)間：0.478～0.724，P=0.139)。分析可能原因?yàn)镈ai等研究的樣本量較少(66例)，且肝硬化病因不單一。肝硬化PVT形成的機(jī)制目前尚不明確，除了與肝硬化患者肝內(nèi)高凝狀態(tài)有關(guān)外，門靜脈血流緩慢減少、門周淋巴管炎和纖維化的存在均可能起著很重要的作用[25]。

本研究的主要局限在于為回顧性研究，患者可能存在潛在的選擇偏差，但因本研究樣本量相對較大，且基線資料無明顯差異，故此偏差影響較小。

綜上，D-D水平與乙型肝炎肝硬化患者的病情嚴(yán)重程度及PVT密切相關(guān)，可能作為判斷乙型肝炎肝硬化患者預(yù)后的指標(biāo)；同時PVT患者通常具有較高的D-D水平，因此對于D-D水平升高的患者應(yīng)警惕合并PVT的可能，及時干預(yù)，積極復(fù)查，早期發(fā)現(xiàn)栓塞的存在，早期治療，有助于改善患者預(yù)后。