李江，馮剛，肖誠，曹永彤(.中日友好醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京0009；.金寨縣人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，安徽六安 799；.中日友好醫(yī)院臨床研究所，北京0009)

近幾十年來，隨著中國社會經(jīng)濟(jì)生活提升，中國人群的飲食結(jié)構(gòu)和健康狀況都發(fā)生了明顯的變化。各種慢性疾病發(fā)病率，尤其伴有血脂代謝異常的慢性疾病發(fā)生率升高，例如糖尿病[1]、慢性腎病[2]、心腦血管疾病[3]和肥胖[4]等?！吨袊扇搜惓７乐沃改?2016 年修訂版)》指出中國成人血脂異?？傮w患病率高達(dá)40.40%，較2002年大幅度上升[5]。而近年研究發(fā)現(xiàn)，這些慢性疾病多伴有鐵穩(wěn)態(tài)紊亂[6-8]。我們之前的研究[6，9]也發(fā)現(xiàn)血清鐵蛋白與代謝綜合征、糖尿病和肥胖存在相關(guān)性，與機(jī)體血脂代謝紊亂存在獨(dú)立的相關(guān)關(guān)系[10-11]。因此，梳理鐵代謝與脂質(zhì)代謝中可能的關(guān)系和機(jī)制，對于慢性疾病，尤其是對慢性疾病伴發(fā)的貧血、脂質(zhì)紊亂等的預(yù)防和治療有重要意義，同時對于避免盲目補(bǔ)鐵治療造成的繼發(fā)損傷也具有重要的指導(dǎo)和幫助作用。

1 鐵代謝

鐵作為細(xì)胞和高等真核生物所必需的微量元素，參與機(jī)體內(nèi)多種酶、激素、運(yùn)載蛋白和維生素的組成，并以各種形式存在于各組織和器官中，如在紅細(xì)胞中參與組成血紅蛋白，在血清中表現(xiàn)為轉(zhuǎn)鐵蛋白和鐵蛋白，在肝脾中以鐵蛋白及黃素蛋白形式存在。多樣的存在形式，使鐵在機(jī)體內(nèi)存在復(fù)雜的特性和作用，鐵過量或鐵缺乏都會對主要的代謝通路產(chǎn)生影響。有研究顯示[12-13]，有鐵參與構(gòu)成的酶、蛋白、激素等物質(zhì)在脂質(zhì)代謝過程中發(fā)揮著重要作用。而脂質(zhì)代謝紊亂又會在某些途徑影響鐵的吸收、分布和功能[14]。

2 鐵對于脂質(zhì)代謝的影響

鐵作為機(jī)體基礎(chǔ)代謝的必需微量元素之一，在脂質(zhì)代謝過程中，參與一些酶和脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的構(gòu)成，可以直接影響肝臟脂質(zhì)負(fù)荷、代謝與分泌。而在鐵蓄積的狀態(tài)下，鐵能通過Fenton反應(yīng)和Haber-Weiss反應(yīng)催化生成不穩(wěn)定的羥自由基，也能從過氧硝酸鹽催化產(chǎn)生硝陰離子，參與多個不飽和脂肪酸的脂質(zhì)氧化，產(chǎn)生共軛二烯，進(jìn)一步導(dǎo)致四羥壬烯醛和丙二醛的生成。這些脂質(zhì)過氧化物自由基和更多的脂肪酸反應(yīng)可形成脂氫過氧化物，脂氫過氧化物容易被亞鐵、三價鐵螯合物裂解產(chǎn)生諸多氧化應(yīng)激標(biāo)志物，造成細(xì)胞器功能失調(diào)和功能減退，導(dǎo)致能量和蛋白質(zhì)產(chǎn)生障礙，影響膜脂質(zhì)，進(jìn)而間接影響脂質(zhì)代謝[15]。鐵可以在小腸、胰腺、肝臟、骨骼肌等不同器官中對脂質(zhì)代謝產(chǎn)生影響(見圖1)，也可以對神經(jīng)組織和周圍組織中的脂質(zhì)代謝產(chǎn)生影響。

2.1鐵在小腸中對于脂質(zhì)代謝的影響 作為基礎(chǔ)代謝的必需微量元素，鐵也是細(xì)菌生長的必需元素之一。機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)的變化可能影響腸道的鐵含量，從而影響腸道細(xì)菌的組成。有研究顯示[16]，小鼠機(jī)體中鐵代謝基因的缺失會影響其腸道細(xì)菌的組成。而來自日本熊本大學(xué)學(xué)者們的研究則證明腸道菌群變化會對糖和脂質(zhì)代謝產(chǎn)生影響[17]。

腸道微生物可以通過多種途徑參與機(jī)體能量代謝：其一，腸道微生物參與轉(zhuǎn)運(yùn)膽汁酸，腸道內(nèi)膽汁酸主要依靠擬桿菌屬、優(yōu)桿菌屬、梭菌屬轉(zhuǎn)化，小部分的生物轉(zhuǎn)化也由需氧菌如放線菌、變形菌門控制調(diào)節(jié)，包括微生物利用水解酶將結(jié)合膽汁鹽牛磺酸、甘氨酸的解離，再各自形成次級膽汁酸(如脫氧膽酸和石膽酸)，膽汁酸轉(zhuǎn)化物會被回腸末端上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等重吸收回到肝臟；其二，腸道微生物可將人體內(nèi)不消化多糖進(jìn)行發(fā)酵降解，為宿主提供能量。多糖可被腸中的細(xì)菌消化分解為短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)，如丁酸鹽、丙酸鹽、腸內(nèi)分泌細(xì)胞表達(dá)的G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptors，GPCRs)如GPCR41、GPCR43等。在腸道中，丁酸鹽通過刺激小鼠細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的脂肪中瘦素以調(diào)節(jié)熱平衡，也可以誘導(dǎo)胰高血糖素。其他的SCFAs可以在血流中運(yùn)輸至不同的器官作為氧化底物生成酯，參與新陳代謝，肝細(xì)胞用丙酸來進(jìn)行糖質(zhì)新生。SCFAs是最重要的腸道細(xì)菌產(chǎn)物之一并且影響著人體的能量消耗與腸道動力[18]。其三，腸道微生物酶可以把膽堿催化為三甲胺，進(jìn)一步被黃素單氧酶(含鐵酶)系統(tǒng)代謝成為二水氧化三甲胺。這些轉(zhuǎn)化作用降低了可利用膽堿的量，可能會觸發(fā)小鼠形成非酒精性脂肪肝病。而膽堿在脂質(zhì)代謝、合成低密度脂蛋白中起重要作用，若獲取膽堿不足又會引發(fā)小鼠和人腸道微生物菌群的改變[15]。

圖1 鐵代謝與脂質(zhì)代謝的關(guān)系

2.2鐵在胰腺中對脂質(zhì)代謝的影響 胰腺作為同時具有內(nèi)分泌和外分泌功能的器官，在能量代謝中具有重要作用。在鐵超載時，胰腺β細(xì)胞和腺泡細(xì)胞受損，β細(xì)胞表達(dá)的許多鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)蛋白出現(xiàn)異常，例如鐵調(diào)素、膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1和二價金屬鐵離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1，同時造成鐵與胰島素之間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)減弱。而這種關(guān)系的減弱是由于β細(xì)胞產(chǎn)生胰島素減少，還是由于肝細(xì)胞對胰島素的敏感性降低仍然有待進(jìn)一步研究，這些都直接或間接影響了機(jī)體的脂質(zhì)代謝[15,19]。

2.3鐵在肝臟中對脂質(zhì)代謝的影響 乙型肝炎、丙型肝炎、非酒精性脂肪肝和酒精性肝損傷等肝臟疾病的常見特征是以肝臟鐵儲存量增加和血清鐵蛋白水平升高為表現(xiàn)的鐵代謝紊亂[20-21]。這與鐵調(diào)素合成量的變化、小腸鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)異常和隨后的鐵吸收增加，以及伴隨著肝臟鐵的重分布而發(fā)生的壞死性炎癥有關(guān)[8]。而鐵穩(wěn)態(tài)的紊亂可以影響催化膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槟懰岬?α-羥化酶和12α-羥化酶的活性，導(dǎo)致膽酸合成和清除變化，膽固醇排除障礙，造成脂質(zhì)代謝異常。鐵參與細(xì)胞色素和細(xì)胞色素氧化酶等多種酶的組成，參與細(xì)胞的氧化-還原反應(yīng)，能促進(jìn)磷脂的形成，進(jìn)而影響脂肪吸收和利用[16]。

2.4鐵在骨骼肌中對脂質(zhì)代謝的影響 骨骼肌是機(jī)體運(yùn)動中利用鐵的重要器官，運(yùn)動會改變骨骼肌細(xì)胞的鐵穩(wěn)態(tài)，骨骼肌鐵穩(wěn)態(tài)紊亂反過來也會影響骨骼肌細(xì)胞的功能。骨骼肌細(xì)胞膜上鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受體1、二價金屬鐵離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1、膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1及鐵調(diào)素調(diào)節(jié)蛋白等參與了鐵的攝取和釋放，但對腸鐵吸收的調(diào)控作用有待進(jìn)一步明確[22]。而有研究顯示鐵參與肉堿在機(jī)體內(nèi)的生物合成[13]。肉堿存在于肌細(xì)胞中的線粒體中，它對由脂肪酸氧化成ATP能量的過程起著根本作用，可以促進(jìn)脂肪酸的運(yùn)輸與氧化，促進(jìn)碳水化合物和氨基酸的利用，降低膽固醇和三酰甘油(triglyceride，TG)。因此由鐵參與的肉堿代謝變化可以影響脂質(zhì)代謝。

2.5鐵在神經(jīng)系統(tǒng)中對脂質(zhì)代謝的影響 大腦中的鐵濃度在出生時最低，之后慢慢增加，鐵對神經(jīng)傳遞系統(tǒng)和認(rèn)知方面有著復(fù)雜的、持續(xù)性的影響[7]。鐵可以作為脂質(zhì)和膽固醇生物合成中的主要成分促進(jìn)神經(jīng)髓鞘的形成[23]。除了正常的髓鞘形成，鐵對細(xì)胞色素c氧化酶的功能也是必須的，它是一種鐵依賴酶，參與氧化磷酸化，是神經(jīng)元代謝活性的一個定量標(biāo)志物[24]。鐵是神經(jīng)遞質(zhì)合成的一個先決條件，是絡(luò)氨酸羥化酶和色氨酸羥化酶的活性所必需的[12]。鐵在神經(jīng)退行性疾病中具有重要作用。

有研究分析[7]，神經(jīng)退行性疾病中鐵和膽固醇相互作用，以及HFE(H63D和C282Y-HFE)基因變異對于鐵和膽固醇代謝的影響，均有助于幫助理解復(fù)雜神經(jīng)退行性疾病的病因。在幾種神經(jīng)退行性疾病，特別是阿爾茨海默病中，存在鐵穩(wěn)態(tài)和膽固醇穩(wěn)態(tài)破壞的大量流行病學(xué)、遺傳學(xué)和分子生物學(xué)證據(jù)。

2.6鐵在腎臟組織中對脂質(zhì)代謝的影響 在慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)患者中，腎功能紊亂會導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生相對不足，失血、炎癥和營養(yǎng)缺乏等原因會造成貧血和缺鐵[25]，降低脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)的表達(dá)，并且CKD患者中載脂蛋白CⅢ(LPL的競爭性抑制劑)的水平增加，使極低密度脂蛋白分解減少，引起清除障礙，并容易迅速氧化，更不利于清除，同時血漿TG清除也發(fā)生障礙，組織對TG的攝取減少，使血漿TG水平升高，形成高三酰甘油血癥，最終產(chǎn)生脂質(zhì)代謝紊亂[26]。

2.7鐵在外周組織中對脂質(zhì)代謝的影響 鐵除了在上述與鐵代謝和脂質(zhì)代謝主要相關(guān)的器官中發(fā)揮作用外，在其他外周組織中也參與脂質(zhì)代謝。如LPL廣泛存在于脂肪細(xì)胞、心肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、乳腺細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞等實(shí)質(zhì)細(xì)胞，鐵缺乏可以影響LPL的合成，導(dǎo)致LPL活性下降，造成脂質(zhì)代謝紊亂。鐵缺乏還可引起與脂肪合成有關(guān)酶的變化，降低一系列酶的活性，從而影響脂肪消化率[8]。

3 脂質(zhì)對于鐵代謝的影響

鐵穩(wěn)態(tài)紊亂可影響脂質(zhì)代謝，而脂質(zhì)紊亂對于鐵代謝影響的相關(guān)研究相對較少。但有些研究也揭示了脂質(zhì)代謝對于鐵代謝的影響，脂質(zhì)紊亂可以造成脂肪組織增加和肥胖，引發(fā)機(jī)體營養(yǎng)性鐵缺乏，還可以因?yàn)檠后w積增加，導(dǎo)致鐵需求增加，使鐵穩(wěn)態(tài)發(fā)生紊亂[7]。動物實(shí)驗(yàn)證明喂食高膽固醇飲食的兔子模型，有腦內(nèi)鐵蓄積，死亡率增加[14]。

肥胖往往伴有脂肪組織重塑和脂肪組織中巨噬細(xì)胞浸潤。在肥胖者的脂肪組織中，巨噬細(xì)胞經(jīng)常被激活形成M1表型，而交替激活的M2巨噬細(xì)胞的數(shù)量減少。M1巨噬細(xì)胞能夠螯合鐵，而M2巨噬細(xì)胞能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鐵含量?？紤]在網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞中鐵調(diào)素介導(dǎo)的鐵螯合作用，有學(xué)者提出肥胖者的脂肪組織浸潤的巨噬細(xì)胞(主要是M1)可以過量負(fù)載鐵[27]。

Orr等[28]的研究數(shù)據(jù)表明，與M2巨噬細(xì)胞相比，經(jīng)典途徑激活的巨噬細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鐵含量降低，脂肪組織鐵含量增加，脂肪細(xì)胞內(nèi)鐵含量增加四倍并伴有鐵調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)的改變。肥胖相關(guān)的鐵過載可能是鐵螯合和鐵蛋白行為的共同結(jié)果。而肥胖引起的炎癥可導(dǎo)致由內(nèi)臟系統(tǒng)內(nèi)皮細(xì)胞中的鐵螯合引起的低鐵血癥[27]。中科院營養(yǎng)研究所首次在小鼠體內(nèi)證明了巨噬細(xì)胞中鐵泵蛋白Ferroportin1(Fpn1)是具有外排鐵離子以及參與免疫功能[29]。這可能是慢性腎病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等慢性疾病中血脂紊亂、感染和貧血共存的一種機(jī)制。

脂質(zhì)代謝對于鐵代謝的影響機(jī)制還不完全明確。有一種存在于肝臟、胰腺和脂肪組織中的糖蛋白——脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2，也稱中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂蛋白[30]。肥胖時脂肪細(xì)胞表達(dá)水平增加，脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2的主要功能是通過螯合鐵參與先天免疫機(jī)制，隨后限制致病菌的鐵可利用性。在內(nèi)毒素血癥的存在下，上述機(jī)制可能能夠引起脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2誘導(dǎo)的低鐵血癥。脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2與細(xì)菌細(xì)胞的鐵限制一起作用，增加鐵進(jìn)入細(xì)胞，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鐵的升高[27]。

4 鐵代謝和脂質(zhì)代謝生物標(biāo)志物的應(yīng)用

一直以來，鐵代謝相關(guān)標(biāo)志物多用于鐵營養(yǎng)狀態(tài)評估和貧血類型鑒別。例如鐵蛋白是經(jīng)典的鐵儲存指標(biāo)，但近來研究發(fā)現(xiàn)其可以作為慢性代謝性炎癥標(biāo)志物和腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用于臨床診療；可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體也不僅僅是紅細(xì)胞生成狀態(tài)的指標(biāo)，有研究將其與肝臟脂肪密度評估聯(lián)合應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)與老年非酒精性脂肪性肝病患者認(rèn)知功能相關(guān)[31]；而鐵調(diào)素等鐵代謝相關(guān)蛋白，隨著重要性的提升和檢測方法的改進(jìn)，也將很快從科研應(yīng)用到臨床。將鐵代謝與脂質(zhì)代謝標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用，綜合使用傳統(tǒng)方法和新技術(shù)，對疾病狀態(tài)綜合評估更是檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展方向。

5 結(jié)語與展望

我們對于鐵代謝與脂質(zhì)代謝之間的相互作用的關(guān)注，正是基于鐵在機(jī)體內(nèi)的多種存在形式，以及多種慢性疾病病程中伴有脂質(zhì)紊亂和鐵穩(wěn)態(tài)異常的現(xiàn)象。通過文獻(xiàn)資料的學(xué)習(xí)，發(fā)現(xiàn)鐵是一把雙刃劍，機(jī)體內(nèi)或器官內(nèi)鐵超載或鐵缺乏均可影響機(jī)體脂質(zhì)代謝狀態(tài)。而脂質(zhì)也可通過多種途徑影響機(jī)體鐵代謝。有學(xué)者曾提出鐵與心血管疾病的同源假說[32]，認(rèn)為兩者相互作用，互為因果。因此，鐵代謝與脂質(zhì)代謝之間的真正關(guān)系，是由于鐵及含鐵物質(zhì)水平變化對于脂質(zhì)代謝產(chǎn)生影響，還是由于脂質(zhì)變化影響鐵的吸收和分布，還是二者之間相互作用，共同致病，還有待進(jìn)一步的研究。