田 耕，王 俠

發(fā)熱待查(fever of unknown origin, FUO)是內(nèi)科的疑難病癥之一，感染性疾病是FUO的重要病因[1]。而感染性疾病主要包括病毒感染、細(xì)菌感染、真菌感染及寄生蟲感染等。WBC、ESR、CRP及PCT等炎性指標(biāo)的水平是鑒別感染的常用指標(biāo)，如WBC水平增高常提示可能存在細(xì)菌感染，ESR及CRP、PCT也常作為急性反應(yīng)期蛋白，其中PCT水平在下呼吸道感染及膿毒癥患者中常用來鑒別病毒感染與細(xì)菌感染，從而指導(dǎo)抗生素使用[2，3]。在FUO患者中，炎性指標(biāo)的水平如何變化，尤其患者入院時(shí)炎性指標(biāo)的水平能否為鑒別不同感染性疾病提供線索，不同指標(biāo)的敏感度如何，相關(guān)研究較少。筆者旨在探索炎性指標(biāo)診斷FUO感染的價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 回顧性選取2016-01至2018-01我院以FUO入院，確診感染性疾病的患者，包括病毒感染、細(xì)菌感染(結(jié)核感染、布氏桿菌病、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、肺部感染及泌尿系感染等)和真菌感染患者。

1.2 診斷及排除標(biāo)準(zhǔn) FUO診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2017年《發(fā)熱待查專家共識(shí)》[1]。(1)病毒感染診斷依據(jù)病原學(xué)診斷: 血液、痰或組織培養(yǎng)存在病毒感染的DNA或 RNA或特異性的抗體陽(yáng)性。臨床診斷:臨床排除細(xì)菌、寄生蟲、真菌等感染，臨床符合病毒感染，對(duì)癥治療病情明顯好轉(zhuǎn)，并隨訪6個(gè)月以上。(2)細(xì)菌感染：結(jié)核感染(具有病原學(xué)依據(jù)，或組織病理學(xué)證據(jù)及臨床診斷結(jié)核)、布氏桿菌病(血液、組織、體液等培養(yǎng)布氏桿菌陽(yáng)性)、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎(改良Duke標(biāo)準(zhǔn))、肺部、泌尿道細(xì)菌感染(具有影像學(xué)、病原學(xué)及肺部及泌尿道感染的臨床表現(xiàn)，抗生素治療有效)。(3)真菌感染：無菌體液培養(yǎng)念珠菌、曲霉菌或隱球菌等真菌陽(yáng)性，或組織病理學(xué)證實(shí)為真菌感染。排除標(biāo)準(zhǔn)：住院患者出現(xiàn)FUO；HIV患者；血液系統(tǒng)粒細(xì)胞缺乏患者。

1.3 研究方法 通過醫(yī)院的HIS系統(tǒng)，記錄符合診斷標(biāo)準(zhǔn)患者的一般狀況、年齡、性別、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間?；颊呷朐簳r(shí)首次檢測(cè)的外周血常規(guī)(包括WBC、PCT、中性粒細(xì)胞水平及淋巴細(xì)胞水平)、ESR、CRP及降鈣素原等指標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 FUO患者300例，其中確診感染性疾病患者64例(21.33%)。64例中，病毒感染13例，細(xì)菌感染39例(結(jié)核感染11例，布氏桿菌病6例，細(xì)菌性心內(nèi)膜炎12例，肺部或泌尿道感染10例)，真菌感染12例。不同感染患者性別構(gòu)成與年齡水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但病毒感染患者病程中發(fā)熱持續(xù)時(shí)間[(28.9±12.2)d]較細(xì)菌感染[(118.7±11.9)d]及真菌感染[(89.9±78.0)d]短,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 炎性指標(biāo)在不同感染類型患者間的比較 細(xì)菌感染患者與真菌感染患者ESR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03)。病毒感染與細(xì)菌感染患者CRP比較，細(xì)菌感染與真菌感染患者CRP比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03)。WBC、PCT在各組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

指標(biāo)病毒感染(n=13)細(xì)菌感染(n=39)真菌感染(n=12)FPWBC(×109/L)7.5±3.038.0±3.057.9±3.31 0.1340.875ESR(mm/h)47.6±37.662.6±33.326.6±32.0②3.5880.034CRP(mg/L)32.1±31.754.8±43.0①17.2±20.2①②6.3040.003PCT(ng/ml)0.78±1.63 0.33±0.36 0.73±0.86 0.0210.980

注：與病毒感染比較，①P<0.05；與細(xì)菌感染比較，②<0.05

2.3 炎性指標(biāo)在不同細(xì)菌感染患者間比較 WBC、ESR、CRP與PCT在不同類型細(xì)菌感染患者間的比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

2.4 ESR、CRP對(duì)鑒別FUO感染類型的價(jià)值 ESR在鑒別FUO患者細(xì)菌感染與真菌感染時(shí)，ESR對(duì)應(yīng)曲線下面積為0.84，最大約登指數(shù)為0.59，對(duì)應(yīng)ESR的水平為45 mm/h(圖1A)。CRP在鑒別FUO患者細(xì)菌感染與病毒感染時(shí)，CRP對(duì)應(yīng)曲線下面積為0.77，最大約登指數(shù)為0.40，對(duì)應(yīng)CRP水平為84.5 mg/L(圖1B)；CRP鑒別細(xì)菌感染與真菌感染時(shí)，ROC曲線下面積為0.84，最大約登指數(shù)為0.56，對(duì)應(yīng)CRP水平為112 mg/L(圖1C)。

炎性指標(biāo)結(jié)核感染(n=11)布氏桿菌病(n=6)細(xì)菌性心內(nèi)膜炎(n=12)肺部、泌尿系細(xì)菌感染(n=11)FPWBC(×109/L)8.52±4.236.42±3.858.70±1.287.54±2.520.9230.449ESR(mm/h)76.2±42.452.2±16.361.6±28.555.0±34.20.8330.459CRP(mg/L)65.1±46.749.4±41.958.8±48.944.7±35.80.4130.745PCT(ng/ml)0.36±0.260.18±0.120.49±0.590.25±0.191.0460.368

圖1 不同炎性指標(biāo)鑒別發(fā)熱待查患者病原菌感染的ROC曲線

3 討 論

FUO是內(nèi)科的疑難病癥。FUO患者的病因分為感染性疾病、結(jié)締組織病及腫瘤性疾病等[4]。國(guó)外對(duì)FUO患者病因構(gòu)成比的研究發(fā)現(xiàn)，感染性疾病占比隨著微生物檢測(cè)水平的提高在逐漸減小，50年代感染性疾病的占比為36%，2003年荷蘭的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)感染性疾病占16%，我國(guó)的研究資料顯示，在FUO患者，感染性疾病占30%左右[5]。本研究感染性疾病占21.33%。因此，對(duì)于FUO患者感染性疾病是首先需要排除的疾病。

炎性指標(biāo)是感染性疾病常用的輔助診斷指標(biāo)，除WBC、ESR和CRP外，近年P(guān)CT水平的檢查也被廣泛應(yīng)用于感染性疾病與非感染性疾病的鑒別診斷。本研究發(fā)現(xiàn)，在感染性疾病的FUO患者其PCT與WBC水平,不能鑒別病毒感染、細(xì)菌感染與真菌感染。且在不同病原的細(xì)菌感染也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。WBC水平是鑒別感染的常用指標(biāo)，其正常的參考值為(4.0～10.0)×109/L。在WBC增高或降低時(shí)，提示存在感染。由于WBC水平受多種因素的影響如藥物、機(jī)體狀態(tài)等，所以，針對(duì)FUO患者其敏感度較差。

PCT水平在不同感染性疾病敏感度可能存在差異。在社區(qū)獲得性肺炎、下呼吸道感染及膿毒癥患者中,PCT可作為抗生素使用的有用的輔助手段，推薦臨床醫(yī)師在PCT<0.1 μg/L時(shí)不應(yīng)用抗生素，在PCT>0.25 μg/L時(shí)使用抗生素[2]。在此類患者，根據(jù)PCT水平?jīng)Q定是否使用抗生素降低了抗生素的暴露率[3]。但在2019年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)的CAP管理指南中指出，由于其檢測(cè)感染的敏感度為38%～91%，不推薦單獨(dú)使用PCT指導(dǎo)抗生素使用[6,7]。土耳其的一項(xiàng)對(duì)PCT、IL-6及纖維蛋白原水平在鑒別糖尿病足感染的研究發(fā)現(xiàn)，PCT水平并不能鑒別糖尿病足是否存在感染[8]。匈牙利一項(xiàng)在粒細(xì)胞減少患者研究中發(fā)現(xiàn)，在發(fā)病時(shí)PCT水平并不能鑒別細(xì)菌感染、真菌感染及FUO[9]。荷蘭的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，PCT聯(lián)合CRP在鑒別VAP與非VAP患者并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[10]。PCT濃度及水平的變化在不同的疾病、不同病原體及不同的病程中可能不同，如鼻竇炎、扁桃體炎、膀胱炎、無并發(fā)癥的皮膚軟組織感染、膿腫或膿胸等局限性感染可不增高[11,12]。因此，在FUO患者PCT水平未見明顯增高，不同病原的感染并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其確切的機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，CRP鑒別FUO患者細(xì)菌感染與病毒感染敏感度為77.1%,閾值為84.5 mg/L,該閾值水平偏低，其機(jī)制可能與FUO患者中病原的胞內(nèi)寄生如結(jié)核菌、布氏桿菌等慢性感染有關(guān)。CRP可以通過與炎性反應(yīng)的體液效應(yīng)系統(tǒng)和細(xì)胞效應(yīng)系統(tǒng)的相互作用來啟動(dòng)對(duì)病原體和靶細(xì)胞的清除[13]。CRP水平顯著升高與感染密切相關(guān)。感染(最常為細(xì)菌性)見于約80%的CRP超過100 mg/L的患者[14]。在有病毒感染的患者中，CRP的水平也可能升高，但往往達(dá)不到細(xì)菌感染患者中觀察到的升高程度[15]。

本研究發(fā)現(xiàn)，ESR水平為FUO患者鑒別細(xì)菌感染與真菌感染提供幫助。臨床實(shí)踐中，多種病因可引起ESR水平增高。一項(xiàng)1006例門診患者的回顧性研究中，ESR值超過100 mm/h的最常見原因?yàn)楦腥?33%)，而惡性腫瘤和腎臟病各占17%，炎性疾病占14%[16]。ESR水平大于45 mm/h提示存在細(xì)菌感染。除ESR水平外，真菌感染的診斷還需要結(jié)合患者危險(xiǎn)因素、影像學(xué)表現(xiàn)、血清G使用和(或)GM試驗(yàn)及組織病理結(jié)果。

綜上所述，在FUO患者中，PCT與WBC在鑒別感染性疾病時(shí)敏感度較低，CRP、ESR水平對(duì)鑒別病毒感染與細(xì)菌感染、細(xì)菌感染與真菌感染有意義，敏感度較高。本研究也存在一定的局限性如樣本量偏少；部分患者入院前已在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診療，部分?jǐn)?shù)據(jù)存在一定偏倚。炎性指標(biāo)能為感染性疾病診斷提供方向，但不能替代病原學(xué)診斷。