杜麗莉，荊結(jié)線，王 艷，曹芳芳

骨轉(zhuǎn)移是乳腺癌的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，發(fā)生率可達(dá)到70%以上，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移主要表現(xiàn)為骨質(zhì)破壞、腰背部不適、關(guān)節(jié)疼痛等癥狀。在臨床工作中，我們有時會發(fā)現(xiàn)部分乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者血磷含量異常降低，但多數(shù)患者還是能維持在正常范圍內(nèi)。為了探索乳腺癌骨轉(zhuǎn)移與血磷的確切關(guān)系，本研究對674例乳腺癌患者的病例進(jìn)行了回顧性的分析，用以觀察兩者之間的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性檢索分析2012-01至2013-12我院乳腺癌初診手術(shù)患者病歷674份，其中浸潤性乳頭狀癌13例，浸潤性小葉癌20例，黏液癌11例，浸潤性導(dǎo)管癌630例，治療前均未發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移及他處轉(zhuǎn)移灶。根據(jù)患者隨訪資料統(tǒng)計至2018年底將患者分為兩組：初診治療后發(fā)生骨轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移合并多發(fā)轉(zhuǎn)移的280例為骨轉(zhuǎn)移組，年齡(48.03±8.73)歲；未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的病例394例為對照組，年齡(50.47±10.93)歲。所有病例經(jīng)手術(shù)或穿刺組織病理學(xué)檢查證實為乳腺癌。經(jīng)發(fā)射型計算機斷層儀(emission computer tomography，ECT)檢查至少1處骨轉(zhuǎn)移病灶，且伴有全身或局部叩擊痛和壓痛者，診斷為骨轉(zhuǎn)移。血液學(xué)檢測結(jié)果選取初診治療前及乳腺癌治療結(jié)束后定期復(fù)查確診有骨轉(zhuǎn)移及他處轉(zhuǎn)移時測定的值，而對照組選取的是定期復(fù)查時幾次檢查的中位檢測值，對于發(fā)生了他處轉(zhuǎn)移而無骨轉(zhuǎn)移的我們則選取轉(zhuǎn)移時的測定值。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)2～3名病理醫(yī)師確診的乳腺癌初診患者，治療前均未發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移及其他轉(zhuǎn)移病灶。

1.2 調(diào)查內(nèi)容 患者的基本信息資料(發(fā)病年齡、身高、體重、臨床分期、月經(jīng)情況等)，實驗室資料(血磷、腫瘤標(biāo)志物及相關(guān)血液學(xué)指標(biāo))。

2 結(jié) 果

2.1 調(diào)查病例的基本資料 兩組發(fā)病年齡、身高、體重指數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組臨床分期分布具有統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=96.015，P=0.0001，表1)。

2.2 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生與否與血磷的關(guān)系 骨轉(zhuǎn)移組治療前血磷最高值為1.81 mmol/L，高于正常水平的比例為27.8%(20/70)，治療后最大測定值為1.74 mmol/L，高于正常水平的比例為10.6%(28/262)；對照組治療前血磷最高值為1.62 mmol/L，高于正常水平的比例為19%(47/246)，治療后最大測定值為2.00 mmol/L，高于正常水平的比例為22.9%(65/286)。

初診治療前，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移組與對照組血磷含量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.768，P=0.444)。而治療后，對照組血磷水平明顯高于骨轉(zhuǎn)移組(t=-7.51，P=0.000，表2)；對所收集的病例治療前后均有血磷水平測定的患者進(jìn)行配對t檢驗，骨轉(zhuǎn)移組治療后的血磷水平明顯降低[治療前(1.16±0.21) mmol/L，治療后(1.06±0.24) mmol/L，t=2.63，P<0.05]，而對照組治療后血磷水平明顯升高[治療前(1.12±0.18) mmol/L，治療后(1.26±0.29) mmol/L，t=-5.66，P<0.0001]。

2.3 血清堿性磷酸酶(ALP)的含量與骨轉(zhuǎn)移的關(guān)系 治療前后，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者血清中的ALP含量均明顯高于沒有發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.11，P=0.003和t=2.54，P=0.016，表2)。

2.4 腫瘤標(biāo)志物與骨轉(zhuǎn)移的關(guān)系 治療前，骨轉(zhuǎn)移組CEA、CA199、CA125與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；骨轉(zhuǎn)移組CA153、TPS明顯高于對照組(均P<0.05)；治療后，骨轉(zhuǎn)移組所測定的腫瘤標(biāo)志物(CEA、CA199、CA125、CA153、TPS)水平均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05，表3)。

項目骨轉(zhuǎn)移組(n=280)對照組(n=394)χ2/tP年齡(歲)49.23±8.8250.29±11.030.637>0.05身高(cm)158.40±5.82157.62±5.470.942 >0.05體重指數(shù)(km/m2)25.03±4.0324.95±3.430.191>0.05分期Ⅰ-Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ(例)38/68/174228/110/5696.015<0.0001

指標(biāo)骨轉(zhuǎn)移組(n=280)對照組(n=394)tP血磷水平 治療前1.17±0.271.14±0.170.7680.444 治療后1.04±0.211.23±0.21-7.510.000血ALP水平 治療前139.65±152.2967.11±22.463.110.003 治療后141.76±158.6869.21±19.412.540.016

指標(biāo)骨轉(zhuǎn)移組(n=158)治療前治療后對照組(n=262)治療前治療后CEA18.78±35.1823.34±42.97①8.50±20.863.05±11.14CA-19942.59±91.6743.63±111.47①23.88±48.2014.92±31.32CA-12581.99±182.25132.6±264.46①46.81±156.6713.15±28.59CA-15369.55±94.16①114.6±146.56①31.58±48.2819.67±36.60TPS304.78±436.01①478.22±925.32①122.71±178.0678.52±129.41

注：與對照組比較，①P<0.05

3 討 論

骨轉(zhuǎn)移是臨床上常見的乳腺癌晚期并發(fā)癥，嚴(yán)重影響生存質(zhì)量。因此，對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的及時診斷、早期治療具有重要臨床意義。目前診斷腫瘤骨轉(zhuǎn)移的首選方法是ECT，但本方法由于費用較高和有放射性污染等缺點，不適宜用于頻繁檢查和監(jiān)測，并且不是所有醫(yī)院都能開展的。

在日常的工作中，我們經(jīng)?？梢园l(fā)現(xiàn)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者血磷水平的異常變化，磷是維持細(xì)胞正常結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)鍵成分，又是細(xì)胞內(nèi)酶的重要調(diào)節(jié)因子，作為ATP酶的組成成分涉及能量儲存和轉(zhuǎn)運[1-3]。那么血清磷水平的變化與骨轉(zhuǎn)移之間是怎樣的變化和作用呢？探討血磷與骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，并為其早期監(jiān)測尋求一種方便、快捷、費用低廉的監(jiān)測指標(biāo)成為我們的研究目的。

20世紀(jì)中期曾有學(xué)者進(jìn)行實驗研究證實，腫瘤患者的血清磷水平要明顯升高[4]。因此，有人提出血磷水平可以作為確定腫瘤存在的一個指標(biāo)，但很多年過去了，這仍然只是個理論。近年來，又有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者骨密度增加，并認(rèn)為骨密度的變化是乳腺癌的危險因素[5-8]。為了探究血磷水平與腫瘤的關(guān)系，我們選取曾住院治療的乳腺癌患者作為研究對象，并將其分為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移組與對照組，回顧性調(diào)查分析了他們的一般臨床資料、病理學(xué)資料和包括血磷在內(nèi)的一些生物學(xué)指標(biāo)。經(jīng)統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示在治療前乳腺癌骨轉(zhuǎn)移組和對照組血磷水平無統(tǒng)計學(xué)差異，我們又對治療前后患者的血磷水平進(jìn)行了配對t檢驗，得出的結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移組治療后血磷值顯著降低，而未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移組的患者血磷水平卻顯著升高。這一結(jié)論與梁紅偉[9]所做的研究結(jié)果是一致的，他的結(jié)論認(rèn)為在病情進(jìn)展嚴(yán)重時血磷水平明顯降低。骨轉(zhuǎn)移是乳腺癌發(fā)展的嚴(yán)重并發(fā)癥，是腫瘤晚期的表現(xiàn)，血磷降低的原因可能是由于腫瘤治療過程中，患者的耐受能力下降致使飲食缺失、腹瀉、鈣等吸收減少，而且有報道稱腫瘤治療也會導(dǎo)致骨密度減少。放射治療和各種化學(xué)制劑等都會影響骨密度進(jìn)而導(dǎo)致鈣磷的缺失[10，11]。并且Sapio等[12]的研究發(fā)現(xiàn)無機磷對一些腫瘤細(xì)胞具有抗增殖的作用。我們的結(jié)論認(rèn)為，治療后患者血磷水平呈下降趨勢是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的預(yù)警信號，因此臨床上監(jiān)測血磷變化可作為發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的一個指標(biāo)，但我們還無法確定他們的因果關(guān)系，有待進(jìn)一步的實驗研究來證實。

本研究還發(fā)現(xiàn)，在術(shù)后發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者中，確診初期ALP、CA153、TPS水平就顯著高于未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者，而治療后我們所檢測的腫瘤標(biāo)志物，ALP、CEA、CA199、CA125、CA153、TPS骨轉(zhuǎn)移組的水平均明顯高于對照組，因此我們認(rèn)為ALP、Ca153、TPS可以作為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移早期檢測輔助指標(biāo)。

綜上所述，本研究對血磷等血清學(xué)診斷標(biāo)志物與乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的早期診斷關(guān)系做了初步分析，結(jié)果顯示ALP、Ca153、TPS可以作為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移早期檢測輔助指標(biāo)，并且治療后患者血磷水平呈下降趨勢是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的預(yù)警信號，因此臨床上監(jiān)測血磷變化可作為發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的一個指標(biāo)。但由于是對以往病例的回顧性研究，并且無相關(guān)的健康對照無法確證其因果關(guān)系，尚無法確定確切的危險臨界值，需大量前瞻性研究來進(jìn)一步證實。