王 燕 白彥飛

非酒精性脂肪肝是肝臟脂肪代謝發(fā)生紊亂，目前治療重點(diǎn)放在與其相關(guān)疾病上，如肥胖、糖尿病、高脂血癥等。腸道細(xì)菌在維持腸道功能中起了非常重要的作用，腸道屏障功能的破壞可以導(dǎo)致腸道細(xì)菌異位。肝臟是抵抗腸道來源抗原的第一道防線，無論正?；虍惓５哪c道來源微生物產(chǎn)物均可到達(dá)肝臟。肝臟病變導(dǎo)致腸腔內(nèi)膽鹽缺乏又會(huì)導(dǎo)致腸道微環(huán)境破壞，即肝臟腸道軸遭到破壞。因此腸道菌群失調(diào)及肝臟代謝紊亂在非酒精性脂肪性肝病發(fā)生發(fā)展中起了非常重要的作用[1，2]。本文采用雙歧桿菌四聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合膽寧片治療非酒精性脂肪性肝病，并對(duì)二者聯(lián)用的治療效果進(jìn)行觀察分析?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2011年1月—2016年12月在運(yùn)城市中心醫(yī)院就診，通過腹部彩超確診為非酒精性脂肪肝患者200例，將所有患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各100例。年齡24～73歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組2010年修訂的非酒精脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，根據(jù)聲像圖特征，將脂肪肝分為3度。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①既往有飲酒史，或男性飲酒折合乙醇量每周高于140 g，女性則高于70 g；②徹底排除病毒性肝炎、藥物性肝病等其他各種因素所導(dǎo)致的肝臟脂肪變性；③糖尿病、惡性腫瘤、其他肝膽疾病等。

1.4 治療方法對(duì)照組給予雙歧桿菌四聯(lián)活菌膠囊(國(guó)藥準(zhǔn)字S20060010，杭州龍達(dá)新科生物制藥有限公司)1.5 g口服，每天3 次，療程為1月。試驗(yàn)組給予雙歧桿菌四聯(lián)活菌膠囊(國(guó)藥準(zhǔn)字S20060010，杭州龍達(dá)新科生物制藥有限公司)1.5 g聯(lián)合膽寧片(國(guó)藥準(zhǔn)字Z10910040，上海和黃藥業(yè)有限公司)1.8 g口服治療，每天3次，療程為3月。于服藥前和服藥后3月分別行腹部超聲檢查及清晨空腹肝功能及血脂化驗(yàn)，服藥期間飲食和運(yùn)動(dòng)量如常，測(cè)量身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)BMI。

2 結(jié)果

服藥后試驗(yàn)組脂肪肝完全消退者患者顯著增加，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。服藥前后2組各項(xiàng)觀察指標(biāo)差值的比較：總膽固醇、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、直接膽紅素治療前后的差值在試驗(yàn)組和對(duì)照組之間的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

3 討論

腸道菌群失調(diào)及肝臟代謝紊亂與脂肪肝的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，在治療中恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡及肝臟的正常代謝對(duì)脂肪肝的防治具有積極的作用。雙歧桿菌四聯(lián)活菌膠囊可調(diào)整腸道微生態(tài)失衡，改善糖類與脂類物質(zhì)的代謝異常。膽寧片具有疏肝理氣，清熱痛下，用于肝郁氣滯者。改善肝臟微循環(huán)，降脂保肝的抗脂質(zhì)過氧化作用，可有效降低膽固醇，同時(shí)增加毛細(xì)血管網(wǎng)的開放，改善肝臟循環(huán)，加速消退肝細(xì)胞炎性反應(yīng)，吸收壞死組織，促進(jìn)細(xì)胞再生，減輕肝纖維化[4]。本文采用雙歧桿菌四聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合膽寧片治療非酒精性脂肪肝，結(jié)果顯示可顯著提高臨床療效，可顯著改善肝功能，調(diào)節(jié)血脂水平。

表1 服藥前后試驗(yàn)組與對(duì)照組肝功能及血脂變化差值的分析 (例，

國(guó)內(nèi)外大量數(shù)據(jù)表明益生菌與非酒精性脂肪性肝病之間具有很強(qiáng)的相關(guān)性。有研究報(bào)道在非酒精性脂肪肝的動(dòng)物模型中，使用腸道乳酸桿菌來管理腸道微生物群，可以抑制脂肪性肝炎的發(fā)展[5]。也有研究報(bào)道在非酒精性脂肪肝的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，對(duì)重度脂肪肝小鼠使用雙歧桿菌，乳酸桿菌和嗜熱鏈球菌的混合菌治療后，小鼠組織學(xué)表現(xiàn)有所改善，肝臟總的脂肪酸含量有所減少，血清ALT水平有所降低[6]。還有研究報(bào)道，菌群復(fù)合物改善了非酒精性脂肪肝患者血清ALT和脂質(zhì)過氧化水平[9]。從本文結(jié)果看，服用雙歧桿菌及膽寧片有利于谷丙轉(zhuǎn)氨酶的降低，有利于脂肪肝的消退，與研究報(bào)道結(jié)果一致。其原因可能為在各種慢性肝臟疾病中，細(xì)菌脂多糖即革蘭氏陰性細(xì)菌外膜的成分在肝門靜脈或全身循環(huán)中增加。腸道菌群的不均衡，特別是小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)及腸源性內(nèi)毒素血癥在脂肪肝的發(fā)生發(fā)展中起了重要的作用[7]。另外，細(xì)菌的過度生長(zhǎng)導(dǎo)致腸內(nèi)乙醇的產(chǎn)生，進(jìn)而增加具有肝臟毒性的腸內(nèi)細(xì)菌產(chǎn)物的通透性，例如LPS、酒精和脂多糖，并且可以刺激細(xì)胞因子的釋放，特別是TNF-α。因此恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡可能成為防治脂肪性肝病的重要措施[8]。腸道菌群在維持正常的腸內(nèi)上皮細(xì)胞的細(xì)胞生物學(xué)和功能中發(fā)揮了重要的作用。當(dāng)免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)異常以及腸道屏障功能損傷時(shí)，腸道細(xì)菌可以顯著激活內(nèi)在免疫應(yīng)答，在多層面下調(diào)內(nèi)源性感染因子，從而治療急慢性肝病。

既往有研究證實(shí)膽寧片有利于降低總膽固醇和甘油三酯，從本文結(jié)果看，服用膽寧片有利于總膽固醇的降低，和報(bào)道結(jié)果相一致。其原因可能有以下幾方面：膽寧片有一定保護(hù)肝細(xì)胞、減輕肝臟炎癥壞死的作用。其機(jī)制可能為大黃等成分有促進(jìn)腸道內(nèi)容物排泄的作用。大黃甙對(duì)膽紅素具有明顯的調(diào)節(jié)作用，減少膽紅素對(duì)肝臟的毒害[9]。青陳皮的揮發(fā)油中含有大量右旋擰烯，是膽固醇的強(qiáng)烈溶解劑，不僅減少腸道對(duì)高脂飲食中TG 和膽固醇的吸收, 而且可以減少腸源性內(nèi)毒素的吸收, 從而減輕內(nèi)毒素介導(dǎo)的肝損傷。另外, 膽寧片可能對(duì)肝臟具有類似于UDCA的保護(hù)作用[4], 即拮抗膽汁酸的細(xì)胞毒作用、增加內(nèi)源性膽汁酸的分泌，膽寧片可降低肝臟中CYP2E1 mRNA 的表達(dá)，從而減輕脂肪變性并增強(qiáng)肝細(xì)胞抗氧化清除氧自由基的能力，而這也可能是膽寧片發(fā)揮消炎利膽保肝作用的機(jī)制之一[10]。

腸道菌群的調(diào)節(jié)以及維持正常的肝臟代謝功能有望成為治療脂肪肝及其他肝病的新途徑。然而，目前仍有許多問題沒有得到很好的解釋，如腸道細(xì)菌的異常如何造成肝臟損害？腸道細(xì)菌是如何影響腸道屏障的？腸道與肝臟疾病相關(guān)的具體免疫反應(yīng)是什么？這需要更多基礎(chǔ)與臨床的相關(guān)研究。因此，認(rèn)識(shí)到腸道細(xì)菌及肝臟代謝在肝臟疾病中的重要性，我們可以推斷未來益生菌聯(lián)合膽寧片可能會(huì)作為治療肝臟疾病的基本藥物。