姚建華 李佳 徐雯麗 蔣舒仰 胡靜 李靖靖 王宇飛

1中國科學(xué)院能量調(diào)控材料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所（上海 200032）

2鄭州工程技術(shù)學(xué)院 （河南鄭州 450044）

眾所周知，一個(gè)化合物的性質(zhì)與其化學(xué)結(jié)構(gòu)式關(guān)系密切。通常做的分子設(shè)計(jì)或化合物設(shè)計(jì)，本質(zhì)上是要設(shè)計(jì)一個(gè)具有某種特定功能/性能的化合物。人們關(guān)注的目標(biāo)是化合物的功能/性能，而非化合物的幾何結(jié)構(gòu)。

國際純粹與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)(International Union of Pure and Applied Chemistry，（IUPAC） 是世界化學(xué)命名、術(shù)語（包括周期表中新元素的命名）、標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量方法、原子量和許多其他重要評(píng)估數(shù)據(jù)的權(quán)威機(jī)構(gòu)，并為全球化學(xué)界提出開發(fā)和維護(hù)創(chuàng)造共同語言的建議。在IUPAC出版的化學(xué)術(shù)語概略（Compendium of Chemical Terminology）[1]書中，分子設(shè)計(jì)的定義如下所述：所謂分子設(shè)計(jì)，即采用各種技術(shù)去發(fā)現(xiàn)具有潛在應(yīng)用所需的特定性質(zhì)的新化學(xué)實(shí)體。計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)的定義為：所謂計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)，即采用各種計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)，開展發(fā)現(xiàn)、設(shè)計(jì)和優(yōu)化具有特定結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的化合物的工作。

本文將介紹用于分子設(shè)計(jì)的計(jì)算機(jī)輔助方法。

1 經(jīng)驗(yàn)型分子設(shè)計(jì)

經(jīng)驗(yàn)型分子設(shè)計(jì)是以設(shè)計(jì)者的經(jīng)驗(yàn)及相關(guān)理論為依據(jù)，設(shè)計(jì)具有特定功能/性能的化合物，其工作流程如圖1所示。

圖1所示的經(jīng)驗(yàn)型分子設(shè)計(jì)工作流程表明，工作人員根據(jù)靈感和經(jīng)驗(yàn)，以及已有的研究報(bào)道，提出一個(gè)可能具有某種功能/特性，且未見報(bào)道的化合物結(jié)構(gòu)。采用合成方法獲得該化合物后，用對(duì)應(yīng)的實(shí)驗(yàn)方法，測(cè)試該化合物的相關(guān)功能/特性。如果實(shí)驗(yàn)測(cè)試結(jié)果符合設(shè)計(jì)要求，那么該化合物的分子設(shè)計(jì)工作即完成。如果實(shí)驗(yàn)測(cè)試結(jié)果不符合設(shè)計(jì)要求，設(shè)計(jì)者則根據(jù)經(jīng)驗(yàn)和靈感，修改化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，然后進(jìn)行合成、實(shí)驗(yàn)測(cè)試。如果實(shí)驗(yàn)測(cè)試結(jié)果仍不符合設(shè)計(jì)要求，則重復(fù)前一過程，直到獲得符合設(shè)計(jì)要求的化合物。

圖1 經(jīng)驗(yàn)型分子設(shè)計(jì)工作流程示意圖

2 計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)

IUPAC關(guān)于計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)的內(nèi)容包含三部分：化合物發(fā)現(xiàn)、設(shè)計(jì)和化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化?？梢哉J(rèn)為，所謂化合物發(fā)現(xiàn)是利用計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)在自然界的動(dòng)物、植物和礦物中發(fā)現(xiàn)具有特定功能/性能的化合物；所謂化合物設(shè)計(jì)是利用計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)設(shè)計(jì)具有特定功能/性能的化合物；所謂化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化，即利用計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)對(duì)那些具有特定功能/性能的化合物結(jié)構(gòu)的取代基團(tuán)及其位置作適當(dāng)調(diào)整，以起到提高化合物性能的作用。

計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)的方法主要有三種：基于數(shù)據(jù)（D）、基于邏輯（L）和基于原理（P）（如圖 2所示）?；跀?shù)據(jù)即是利用數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)，獲得相應(yīng)的化合物功能、性質(zhì)和化學(xué)結(jié)構(gòu)等數(shù)據(jù)；基于邏輯即是利用功能/性質(zhì)與結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系及規(guī)則，根據(jù)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)它的可能功能/性質(zhì)；基于原理即是利用量化計(jì)算方法，根據(jù)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，計(jì)算化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)應(yīng)的相關(guān)物化參數(shù)，并根據(jù)參數(shù)，推測(cè)可能的功能。一般而言，人們關(guān)注的化合物功能/性質(zhì)取決于化合物的應(yīng)用領(lǐng)域，它們的預(yù)測(cè)策略和方法因應(yīng)用領(lǐng)域不同而不同。如，醫(yī)藥或農(nóng)藥領(lǐng)域，化合物的生物活性預(yù)測(cè)，需要同時(shí)關(guān)注化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)以及作用靶標(biāo)信息；材料領(lǐng)域，材料的性能不僅與單種成分化合物的性質(zhì)相關(guān)，還與配方中所有化合物的性質(zhì)及它們之間的相互作用相關(guān)。

圖2 三種計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)方法

圖2 所示的In house數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)，一般為自建的數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)。通常，In house數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)由兩部分組成：數(shù)據(jù)庫管理系統(tǒng)和數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)庫管理系統(tǒng)是用于管理和查詢數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)；數(shù)據(jù)庫中包含的結(jié)構(gòu)化的數(shù)據(jù)，可以是本單位自用的專用實(shí)驗(yàn)與計(jì)算研究數(shù)據(jù)，也可以是專門從文獻(xiàn)中采集的化合物及其特定性質(zhì)數(shù)據(jù)。

圖2所示的基于邏輯的性質(zhì)預(yù)測(cè)系統(tǒng)，具有根據(jù)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)其相關(guān)性質(zhì)的功能。而基于原理的方法，通常是利用程序計(jì)算一些參數(shù)，根據(jù)這些參數(shù)預(yù)測(cè)相關(guān)的性質(zhì)。

計(jì)算機(jī)輔助的分子設(shè)計(jì)的流程如圖3所示。

圖3 計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)的流程

圖3 顯示的流程表明，計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)過程中，先利用數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)查詢憑經(jīng)驗(yàn)和靈感設(shè)計(jì)出的化合物是否已存在（即基于數(shù)據(jù)的方法）。如果數(shù)據(jù)庫中已收錄了對(duì)應(yīng)的化合物，則需要根據(jù)預(yù)測(cè)模型、經(jīng)驗(yàn)和靈感修改化合物結(jié)構(gòu)；如果該化合物尚未被收錄到數(shù)據(jù)庫中，則需要利用結(jié)構(gòu)與性質(zhì)之間的關(guān)系及規(guī)則，預(yù)測(cè)該化合物的性質(zhì)；如果預(yù)測(cè)結(jié)果符合設(shè)計(jì)要求，則進(jìn)入合成階段；如果不符合要求，設(shè)計(jì)者則需要根據(jù)預(yù)測(cè)模型、經(jīng)驗(yàn)和靈感優(yōu)化化合物結(jié)構(gòu)，利用基于數(shù)據(jù)的方法，判斷該化合物是否被數(shù)據(jù)庫收錄；利用基于邏輯或原理的方法預(yù)測(cè)該化合物性質(zhì)，并判斷是否符合設(shè)計(jì)要求；重復(fù)這個(gè)過程，直到獲得預(yù)測(cè)結(jié)果符合設(shè)計(jì)要求，然后進(jìn)入合成階段。之后的工作流程與經(jīng)驗(yàn)型的基本相同。

自1946年計(jì)算機(jī)問世，化學(xué)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)就是化學(xué)家們期盼的文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)查詢工具。早在20世紀(jì)50年代，美國國家標(biāo)準(zhǔn)化辦公室數(shù)據(jù)處理部門的工作人員，在《科學(xué)（Science）》雜志發(fā)表了題為“用數(shù)字化計(jì)算機(jī)查找化學(xué)記錄”的文章[2]。在這篇文章中，作者介紹了化學(xué)數(shù)據(jù)、化合物結(jié)構(gòu)計(jì)算機(jī)處理的一些方法和策略，以及當(dāng)時(shí)已建立的SEAC［NBS（National Bureau of Standards）Electronic Automatic Computer］系統(tǒng)。

由于計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的不斷更新，對(duì)應(yīng)的化學(xué)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)一級(jí)數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)也隨之不斷更新升級(jí)。從單機(jī)版的化學(xué)數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)，逐步轉(zhuǎn)化為“Client/Server”，現(xiàn)在已更新為“基于網(wǎng)絡(luò)”的系統(tǒng)?！盎诰W(wǎng)絡(luò)”系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)是：數(shù)據(jù)及其管理系統(tǒng)的維護(hù)及時(shí)且方便。目前，在化學(xué)及相關(guān)領(lǐng)域常用的商業(yè)化合物數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)有：美國化學(xué)文摘社的SciFinder[3]，BIOVIA公司的化合物毒性數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)、化合物代謝數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)、可用化學(xué)品目錄數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)[4]，愛斯唯爾的Reaxys化學(xué)數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)等等[5]。In house或非商業(yè)化學(xué)數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)一般不公開，這里只介紹一下中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所姚建華團(tuán)隊(duì)建立的一些非商業(yè)專用的化學(xué)數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)，如化合物疏水常數(shù)數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)、農(nóng)用化學(xué)品數(shù)據(jù)庫、食品添加劑信息管理系統(tǒng)和危險(xiǎn)化學(xué)品信息查詢系統(tǒng)等等[6]。

關(guān)于化合物性質(zhì)預(yù)測(cè)的工作，在20世紀(jì)40年代就有人提出化合物生物活性與它的化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān)的概念[7]。目前，化合物性質(zhì)預(yù)測(cè)的方法主要有以下三大類：（1）以分子描述符[8]為自變量，性質(zhì)為因變量的方程式作為預(yù)測(cè)依據(jù)；（2）以實(shí)驗(yàn)得到的規(guī)律作為預(yù)測(cè)依據(jù)的專家型推理；（3）以分子結(jié)構(gòu)信息與性質(zhì)的對(duì)應(yīng)關(guān)系為預(yù)測(cè)依據(jù)。

第一類預(yù)測(cè)方法大多通過已有的軟件計(jì)算多種的分子描述符，分析這些描述符與性質(zhì)的相關(guān)性，建立對(duì)應(yīng)的方程式，并用于預(yù)測(cè)化合物性質(zhì)。這種方法的優(yōu)點(diǎn)：軟件開發(fā)的工作量不大；不足之處：必須依靠計(jì)算分子描述符的軟件。

第二類預(yù)測(cè)方法通過收集已報(bào)道的實(shí)驗(yàn)總結(jié)得出的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)關(guān)系，比較被預(yù)測(cè)化合物結(jié)構(gòu)與規(guī)則相符度，預(yù)測(cè)化合物的性質(zhì)。這種方法的優(yōu)點(diǎn)：有效地利用了實(shí)驗(yàn)結(jié)果；不足之處：實(shí)驗(yàn)規(guī)則數(shù)量的有限性。

第三類預(yù)測(cè)方法通過收集已報(bào)道的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，分析化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)之間的關(guān)系，建立化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)的關(guān)系模型，并用于預(yù)測(cè)化合物性質(zhì)。這種方法的優(yōu)點(diǎn)：有效地利用了實(shí)驗(yàn)結(jié)果及其結(jié)果中隱含的規(guī)則；不足之處：軟件開發(fā)工作量極大。

分子描述符主要包含以下10大類：拓?fù)漕悾╰opological）、 幾 何 類 （geometrical）、 電 子 類（electronic）、物化類 （physicochemical）、指紋類（fingerprints）、官能團(tuán)類（functional groups）、特性類（properties）、電荷類（charge-related）、半經(jīng)驗(yàn)類（semi-empirical）和熱力學(xué)類（thermodynamical）。描述符計(jì)算軟件各自定義描述符類型及其計(jì)算方法。

目前，現(xiàn)有的分子描述符的計(jì)算軟件主要包括幾類[9]：ADAPT，ADMET Predictor，ADRIANA.Code，CODESSA，DRAGON，GRID，ISIDA，MARVIN Beans，MOE，MOLCONN-Z，MOLGEN-QSPR，PowerMV，HyperChem[10]和Gaussian[11]等等。其中部分軟件還具有描述符與性質(zhì)的關(guān)系數(shù)據(jù)分析功能，如CODESSA和DRAGON等。

第二類預(yù)測(cè)方法的軟件有DEREK（Deductive Estimation of Risk from Existing Knowledge）[12]，該軟件可用于預(yù)測(cè)化合物的毒性。

第三類預(yù)測(cè)方法的軟件有PASS[13]、CISOCPSMT、CISOC-PSAT 和 CISOC-pKa 等[14]。

在計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)工作中，常用的預(yù)測(cè)軟件有：PASS，Sybyl（原 Tripos公司的產(chǎn)品），CoMFA（Comparative Molecular Field Analysis）[15]，CoMSIA（Molecular Similarity Indices in a Comparative Analysis）[16]，DEREK，MultiCASE[17]，CISOC-PSCT，CISOC-PSMT，CISOC-PSAT，CISOC-logP，CISOC-pKa，CISOC-logS[14]，TOPKAT，Discovery Studio 和Material Studio[18]等等。其中，PASS，Sybyl 和Discovery Studio適用于藥物或農(nóng)藥研發(fā)中化合物生物活性的預(yù)測(cè)；Material Studio適用于材料研發(fā)中化合物物化參數(shù)和材料性能的預(yù)測(cè)；DEREK，MultiCASE，CISOC-PSCT，CISOC-PSMT，CISOCPSAT和TOPKAT可用于預(yù)測(cè)化合物的毒性；CISOC-logP，CISOC-pKa和CISOC-logS分別預(yù)測(cè)化合物的疏水常數(shù)、酸堿解離常數(shù)和水溶解度。

與經(jīng)驗(yàn)型的分子設(shè)計(jì)相比，計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)有效提高了分子設(shè)計(jì)的效率和精準(zhǔn)性，降低了實(shí)驗(yàn)的盲目性和化合物設(shè)計(jì)過程中產(chǎn)生的不符合設(shè)計(jì)要求的化合物數(shù)量，降低了實(shí)驗(yàn)廢棄物處理工作量。