沈 偲，滕銀成

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200233

子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer，EC）發(fā)病率逐年上升，在發(fā)達(dá)國(guó)家居女性生殖道惡性腫瘤榜首，在我國(guó)部分發(fā)達(dá)地區(qū)也有類似的趨勢(shì)[1]。我國(guó)2017 年的發(fā)病率為634/10 萬(wàn)，死亡率為21.8/10 萬(wàn)[2]。EC 的平均發(fā)病年齡不斷降低，統(tǒng)計(jì)[3]顯示5%的EC 患者小于40 歲，其中超過70%的患者在診斷時(shí)是未生育婦女且具有強(qiáng)烈的生育愿望。孕激素治療是保留生育功能的重要的治療方式，應(yīng)用于臨床有近20 年的歷史，并不斷取得新的進(jìn)展。孕激素治療的完全緩解（complete remission，CR）率可達(dá)到70%左右，但仍有約30%的患者對(duì)孕激素治療不敏感[4]。了解這部分患者對(duì)孕激素治療耐藥的原因并采取相應(yīng)的措施逆轉(zhuǎn)孕激素耐藥情況，可以進(jìn)一步提高孕激素保育治療的成功率，對(duì)患者具有重要的意義。

1 孕激素的治療效果

孕激素受體（progesterone receptor，PR）的表達(dá)水平與孕激素治療效果密切相關(guān)。研究[3]發(fā)現(xiàn)90%的年輕EC 患者的癌組織中有較高的PR 表達(dá)，因此對(duì)符合指征的患者采用孕激素治療，臨床CR 率較高。據(jù)文獻(xiàn)[5-6]報(bào)道，單純使用口服孕激素治療早期子宮內(nèi)膜癌（early endometrial cancer，eEC）的緩解率為53.8%～78.9%。

2 孕激素的耐藥機(jī)制

雖然孕激素治療早期子宮內(nèi)膜癌的效果已得到肯定，但仍有約30%的患者對(duì)孕激素治療不敏感或無(wú)反應(yīng)，其原因可能與PR 表達(dá)水平下降、功能異常以及相關(guān)基因突變、信號(hào)通路異常等有關(guān)，值得進(jìn)一步深入研究，為臨床治療提供理論依據(jù)。

孕激素通過PR 及調(diào)節(jié)基因抑制腫瘤生長(zhǎng)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡并誘導(dǎo)細(xì)胞自噬。PR 是預(yù)測(cè)孕激素治療效果的標(biāo)志物，其正常表達(dá)是孕激素應(yīng)答的先決條件。PR 發(fā)揮功能與PRA和PRB 兩種受體亞型相關(guān)性較大，目前認(rèn)為來(lái)源于同一基因，由不同啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄的 PRA 和PRB 在活性和功能上具有顯著差異。孕激素主要通過PRB 的Src 蛋白/絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途徑發(fā)揮抑制EC 細(xì)胞增殖及侵襲的作用。EC 患者PRB 表達(dá)的減少和缺失與EC 的低分化相關(guān)，目前大多數(shù)臨床研究支持PRB/PRA 比值下降與孕激素耐藥相關(guān)。因此，EC 組織中PR 表達(dá)的下調(diào)或缺失與臨床分級(jí)較高及孕激素耐藥相關(guān)。

研究表明PR 翻譯后的受體修飾會(huì)影響PR 功能，導(dǎo)致孕激素作用減弱或孕激素不敏感。PR 蛋白特異性氨基端磷酸化或去磷酸化會(huì)直接影響PR 的轉(zhuǎn)錄活性。當(dāng)其第294 位的絲氨酸被磷酸化后，PRB 轉(zhuǎn)錄活性增加，EC 細(xì)胞對(duì)孕激素敏感性顯著提高[7]。腺苷酸活化蛋白激酶能通過抑制孕激素磷酸化PR，抑制PR 與靶基因的孕激素反應(yīng)元件結(jié)合，從而抑制靶基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致孕激素作用減弱并產(chǎn)生耐藥性。PR 的第388 位賴氨酸被類泛素化后能抑制PR 活性，并降低其穩(wěn)定性，導(dǎo)致孕激素耐藥。此外，已有研究[8]表明PRB 甲基化率的提高也可能與PRB 基因表達(dá)減少相關(guān)，并最終影響子宮內(nèi)膜細(xì)胞對(duì)孕激素的敏感性。

2.1 孕激素耐藥的相關(guān)信號(hào)通路

孕激素耐藥還與EC 患者的腫瘤微環(huán)境相關(guān)。EC細(xì)胞分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α（transforming growth factor α，TGF-α）、 表 皮 細(xì) 胞 生 長(zhǎng) 因 子（epidermal growth factor，EGF）和胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin like growth factor，IGF）等細(xì)胞因子，以及表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）表達(dá)增加，激活TGF/EGFR 途徑，降低PRB 的表達(dá)，同時(shí)激活下游Ras/MAPK 及磷脂酰肌醇3-激酶/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激 酶（phosphatidylinositol 3-kinase/serine-threonine protein kinase，PI3K/AKT）途徑，促進(jìn)耐藥細(xì)胞增殖，抑制耐藥細(xì)胞的凋亡，最終導(dǎo)致EC 細(xì)胞孕激素的耐藥性提高。EGFR 酪氨酸激酶特異性抑制劑AG1478 能有效抑制EGFR 表達(dá)過度的EC 細(xì)胞的增殖，并提高孕激素敏感性。而麥考酚酸（mycophenolic acid，MPA）是一種高效孕激素，在eEC 患者和內(nèi)膜不典型增生（atypical endometrial hyperplasia，AEH）患者的保育治療中作為主要藥物，但長(zhǎng)期使用會(huì)促使EC 細(xì)胞的TGF-α 及EGFR表達(dá)增加，EGFR 磷酸化程度增加，PRB 啟動(dòng)子高密度甲基化，從而導(dǎo)致PRB 表達(dá)下降。此外，在EC 腫瘤微環(huán)境的研究[9]中，發(fā)現(xiàn)多數(shù)EC 上皮細(xì)胞的10 號(hào)染色體上的磷酸酶和張力蛋白同源基因（phosphatase and tension homology deleted on chromosome ten，PTEN）缺 失 會(huì) 使EC 對(duì)孕激素敏感。而當(dāng)腫瘤微環(huán)境中Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene，Kras）被激活后，可使PR 基因啟動(dòng)子的DNA 甲基化，從而降低腫瘤間質(zhì)中的PRB 表達(dá)。說(shuō)明在長(zhǎng)期使用孕激素治療后，EC 腫瘤細(xì)胞激活Kras 通路產(chǎn)生了孕激素耐藥。最新研究[10]表明，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的磷酸化能促進(jìn)PR 減少或缺失的孕激素耐藥細(xì)胞生長(zhǎng)并抑制其自噬，是孕激素抵抗的重要機(jī)制。mTOR 抑制劑RAD001（依維莫司）可通過降低mTOR 的磷酸化促進(jìn)耐藥細(xì)胞自噬，抑制孕激素耐藥細(xì)胞的增殖，從而提高EC 的孕激素敏感性。微RNA-205（microRNA-205，miR-205）通 過PI3K/AKT/mTOR 通 路激活PTEN 轉(zhuǎn)錄，抑制耐藥細(xì)胞的自噬和PR 表達(dá)，從而導(dǎo)致孕激素耐藥。miR-205 抑制劑處理后的耐藥細(xì)胞自噬增強(qiáng)，G0/G1/S 期細(xì)胞比例顯著降低，耐藥細(xì)胞數(shù)量明顯減少，從而逆轉(zhuǎn)孕激素耐藥，提高孕激素敏感性[11]。

核因子NF-E2 相關(guān)因子（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）在多種癌癥的化學(xué)治療耐藥中起關(guān)鍵作用，在EC 的孕激素耐藥中也發(fā)揮重要的作用。Nrf2 和存活蛋白（survivin）在長(zhǎng)期使用MPA 所致孕激素抵抗的EC 樣本中過表達(dá)，survivin 在EC 細(xì)胞中表達(dá)減少能抑制Nrf2 過表達(dá)誘導(dǎo)的孕激素抵抗；而停用MPA 后，Nrf2和survivin 表達(dá)均被抑制，孕激素敏感性升高，這表明長(zhǎng)期使用MPA 可能通過Nrf2/survivin 通路誘導(dǎo)EC 細(xì)胞產(chǎn)生孕激素耐藥[12]。此外，Nrf2 和20α-羥基類固醇脫氫酶（aldo-keto reductase family 1 member C1，AKR1C1）也在長(zhǎng)期使用MPA 所致孕激素抵抗的EC 細(xì)胞中表達(dá)顯著升高。停用MPA 后，Nrf2 和AKR1C1 表達(dá)被抑制，且細(xì)胞增殖活性降低，這同樣表明長(zhǎng)期使用MPA 可能通過Nrf2/AKR1C1 通路誘導(dǎo)EC 細(xì)胞產(chǎn)生孕激素耐藥[13]。

孕激素耐藥細(xì)胞中NAD-依賴性去乙酰化酶sirtuin-1（NAD-dependent deacetylase sirtuin-1，SIRT1） 和 膽 固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（sterol regulatory element binding protein 1，SREBP-1）上調(diào)，而PR 和叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子O1（forkhead transcription factor O1，F(xiàn)oxO1） 下 調(diào)；SIRT1表達(dá)沉默后，PR 和FoxO1 表達(dá)上調(diào)，SREBP-1 表達(dá)下調(diào)，孕激素敏感性增高。這說(shuō)明SIRT1/FoxO1/SREBP-1是靶向PR 表達(dá)的通路，參與孕激素耐藥[14]。SREBP-1是一種調(diào)節(jié)膽固醇和脂肪酸合成的限速酶，這提示脂質(zhì)代謝也可能與孕激素耐藥機(jī)制相關(guān)。脂質(zhì)代謝紊亂伴隨胰島素抵抗，高水平的胰島素通過PI3K/AKT 和Ras/MAPK 信號(hào)通路，抑制性激素結(jié)合球蛋白合成，提高雌激素水平，最終減少PRB 表達(dá)，從而降低孕激素敏感性。最新的研究[15]表明，3β-羥基類固醇-?24 還原酶（3β-hydroxysteroid-Δ24 reductase，DHCR24）是膽固醇代謝途徑的最終酶，在EC 患者中顯著升高，與臨床分期、組織學(xué)分級(jí)、血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及總生存率降低有關(guān)，并與細(xì)胞中PR 表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。胰島素可以通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transduction and activator of transcription，STAT3）誘導(dǎo)DHCR24 的表達(dá)，促進(jìn)EC 細(xì)胞轉(zhuǎn)移和孕激素耐藥。DHCR24 表達(dá)沉默后，PR 表達(dá)顯著上調(diào)，孕激素敏感性升高，胰島素/STAT3/DHCR24/PR通路促進(jìn)EC 轉(zhuǎn)移和孕激素抵抗。

2.2 孕激素耐藥的相關(guān)基因

Jaird1A 基因最終蛋白產(chǎn)物為一種脫甲基酶，其過表達(dá)會(huì)抑制組蛋白H3 亞基第4 位賴氨酸（lysine 4 on histone H3 protein subunit，H3K4）甲基化進(jìn)而抑制PR 基因表達(dá)，降低孕激素敏感性。Arid1A 是一種抑癌基因，在體外試驗(yàn)中被敲除后PRB 基因低表達(dá)，AKT 磷酸化水平升高；其與孕激素耐藥相關(guān)，基因敲除后的細(xì)胞即使通過AKT 磷酸化抑制劑LY204402 處理后，PRB 轉(zhuǎn)錄活性及EC 細(xì)胞對(duì)孕激素的敏感性也未逆轉(zhuǎn)[9]。Hotair 和Lsd1 通過加強(qiáng)H3K4 的二甲基反應(yīng)（secmethylation of lysine 4 on histone H3 protein subunit，H3K4me2）影響PRB 轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子，協(xié)同抑制PRB 表達(dá)。Hotair 基因敲除后PRB 表達(dá)上調(diào)并且MPA 敏感性提高[16]。Mig6 基因也可通過抑制AKT 的磷酸化抑制EC 細(xì)胞生長(zhǎng)和孕激素耐藥[17]。

此外，孕激素耐藥機(jī)制還可能與其他基因表達(dá)相關(guān)。孕激素耐藥的EC 細(xì)胞PR 共表達(dá)分析顯示ANO1、SOX17、CGNL1、DACH1、RUNDC3B、SH3YL1 和CRISPLD1 共7 個(gè)基因表達(dá)與孕激素抵抗相關(guān)，而在臨床上也已驗(yàn)證ANO1、SOX17、CGNL1 和SH3YL1 共4 個(gè)基因的下調(diào)與孕激素抵抗相關(guān)，其機(jī)制可能與這些基因及其表達(dá)產(chǎn)物能抑制PRB 啟動(dòng)子的甲基化相關(guān)，但具體機(jī)制尚待相關(guān)研究明確[18]。

3 改善孕激素耐藥的方法

3.1 宮內(nèi)節(jié)育器與其他新型孕激素

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放裝置（levonorgestrel releasing intrauterine device，LNG-IUD）具有促使AEH 和EC 內(nèi)膜轉(zhuǎn)化為正常子宮內(nèi)膜的功能；且由于其直接放置于宮腔，使子宮內(nèi)膜局部的孕激素濃度是外周血的1 000 倍，這不僅提高了療效、降低了復(fù)發(fā)率，還可以減少口服大劑量孕激素產(chǎn)生的全身不良反應(yīng)。Hashim等[19]的研究表明，LNG-IUD 在控制eEC 和復(fù)雜性不典型增生方面優(yōu)于口服孕激素。但LNG-IUD 作用于局部，循環(huán)系統(tǒng)中的孕激素濃度低，對(duì)下丘腦-垂體-卵巢軸的抑制作用較弱，不能抑制排卵及有效降低雌激素水平，影響其療效的發(fā)揮，因此有學(xué)者將兩者聯(lián)合以提高療效。Kim等[20]的前瞻性研究表明，兩者聯(lián)合應(yīng)用不僅可以提高療效，而且可以降低復(fù)發(fā)率。由于LNG-IUD 在EC 患者保育治療中的效果得到肯定，因此被寫入2019 年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）EC 保育治療指南。

近年來(lái)也有學(xué)者[21]對(duì)4 代口服孕激素醋酸諾美孕酮（nomegestrone acetate，NOMAC）治療EC 進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)NOMAC 對(duì)PR 的相對(duì)親和力為125%，高于MPA（115%），且受體專一性更高，療效更好，不良反應(yīng)更少。動(dòng)物試驗(yàn)證明其對(duì)EC 腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用強(qiáng)于MPA：50、100 和200 mg/kg 的NOMAC 的腫瘤抑制率分別為24.74%、47.04%和58.06%，相應(yīng)高于100 和200 mg/kg 的MPA 的抑制率（41.06%和27.01%）。其抑制裸鼠移植腫瘤生長(zhǎng)可能與Sufu 和Wnt7a 基因表達(dá)上調(diào)有關(guān)。另有研究[22]表明NOMAC 能顯著下調(diào)mTOR/4E 結(jié)合蛋白1（eIF4E-binding protein 1，4EBP1） / 真 核 翻 譯 起 始 因 子4γ（eukaryotic translation initiation factor 4γ，EIF4G）的磷酸化水平，在G0/G1期阻滯細(xì)胞周期，誘導(dǎo)EC 細(xì)胞凋亡。NOMAC 等新型高效孕激素可降低孕激素的耐藥性，成為提高孕激素保育治療效果的新選擇。

3.2 聯(lián)合其他藥物治療

此外，很多學(xué)者采用孕激素聯(lián)合促性腺激素釋放激素 激 動(dòng) 劑（gonadotropin releasing hormone α，GnRH α）、芳香酶抑制劑和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑等治療EC，均取得了較好的療效。Zhou 等[23]給予AEH 和eEC 患者GnRHα 聯(lián)合LNG-IUD 或芳香酶抑制劑來(lái)曲唑，整體CR率達(dá)到93.1%。其中AEH 患者達(dá)到全部CR，eEC 患者CR 率達(dá)88.2%，整體復(fù)發(fā)率僅6.9%，妊娠率為14.8%。這可能與來(lái)曲唑拮抗雌激素從而間接提高PR 表達(dá)相關(guān)。已有研究[24]表明，GnRHα 除了通過下調(diào)雌激素水平使內(nèi)膜萎縮，還可上調(diào)PR 表達(dá)，抑制PI3K/AKT 通路逆轉(zhuǎn)孕激素耐藥。此外，靶向藥物也是一種新選擇。一項(xiàng)臨床前試驗(yàn)[25]表明，吉非替尼能有效抑制EGFR 高表達(dá)的EC 移植瘤的增殖，逆轉(zhuǎn)抗孕激素EC 移植瘤的孕激素抵抗。但婦科腫瘤組半年度會(huì)議（Semi-annual Meeting of Gynecological Oncology Group，GOG）公布的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[26]表明，吉非替尼單藥治療復(fù)發(fā)型晚期EC 耐受性較高，但療效一般，其與孕激素聯(lián)合使用是否能提高療效尚待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。mTOR 抑制劑依維莫司已通過臨床Ⅱ期試驗(yàn)，證明其對(duì)晚期復(fù)發(fā)EC 有效。

二甲雙胍增加EC 細(xì)胞對(duì)孕激素敏感性的機(jī)制為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。高胰島素血癥和胰島素抵抗在EC 的孕激素耐藥機(jī)制中發(fā)揮重要作用，兩者主要通過促進(jìn)PI3K/AKT 和Ras/MAPK 通路活化導(dǎo)致IGF-1 以及胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白表達(dá)增加，并通過TGF/EGFR 途徑降低PRB表達(dá)，增加EC 孕激素耐藥性。而二甲雙胍能活化腺苷酸活化蛋白激酶，抑制IGF-1 受體和胰島素表達(dá)，從而抑制PI3K/AKT 和Ras/MAPK 通路激活，逆轉(zhuǎn)孕激素耐藥。此外，乙二醛酶1（glyoxalase 1，Glo1）是調(diào)節(jié)糖代謝的關(guān)

鍵酶，與腫瘤的耐藥性密切相關(guān)，在孕激素耐藥的EC 細(xì)胞中高表達(dá)。敲除該基因后，孕激素耐藥細(xì)胞株對(duì)孕激素敏感性提高；二甲雙胍通過靶向Glo1 和Tet1 基因，使Glo1 表達(dá)下調(diào)，逆轉(zhuǎn)PR 表達(dá)降低，從而增加對(duì)孕激素敏感性[27]。此外，前文提及的信號(hào)通路中，二甲雙胍可以抑制PI3K/AKT/mTOR 通路中的mTOR 磷酸化，促進(jìn)耐藥細(xì)胞的自噬，提高PR 表達(dá)，從而逆轉(zhuǎn)孕激素抵抗，提高孕激素敏感性[10]；也可以通過抑制Nrf2、survivin 和AKR1C1 等的表達(dá)提高孕激素敏感性等[12-13]。MPA 與二甲雙胍具有協(xié)同作用，這可能與兩者協(xié)同降低細(xì)胞周期蛋白D1 和細(xì)胞周期蛋白E 的表達(dá)相關(guān)，從而阻滯G2/M 期，抑制耐藥細(xì)胞的增殖，提高孕激素敏感性[28]。在臨床研究方面，最近一項(xiàng)研究[29]發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可通過減少增殖標(biāo)志物Ki-67 抑制EC 細(xì)胞生長(zhǎng)，提高合并胰島素抵抗或多囊卵巢綜合征的EC 患者的CR 率[30]，并可以控制這些患者的體質(zhì)量。

3.3 宮腔鏡病灶切除聯(lián)合孕激素治療

對(duì)于eEC 患者使用宮腔鏡技術(shù)，不僅可以全面觀察腫瘤發(fā)生的部位、大小及范圍，還可以行病灶切除術(shù)，在獲得滿意病理標(biāo)本的同時(shí)減少了腫瘤負(fù)荷，改善腫瘤微環(huán)境從而減少孕激素抵抗[31]。有研究[32]發(fā)現(xiàn)宮腔鏡病灶切除術(shù)聯(lián)合激素治療，可以使國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（Federation International of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）Ⅰa期組織學(xué)分級(jí)為G1年輕患者的妊娠率從35%～60%提高至70%以上。Laurelli等[33]對(duì)21 名患者行宮腔鏡病灶電切術(shù)聯(lián)合6 個(gè)月LNG-IUD治療，CR 率95%，復(fù)發(fā)率10.5%，妊娠率92%，活產(chǎn)率81%。Falcone 等[32]報(bào)道了28 名患者宮腔鏡電切術(shù)1 周后予以6 個(gè)月LNG-IUD 治療，CR 率96.3%，復(fù)發(fā)率7.7%，妊娠率93.3%，活產(chǎn)率86.6%。一項(xiàng)meta 分析[34]表明，宮腔鏡聯(lián)合或不聯(lián)合激素治療相較于僅口服孕激素的治療效果更好。

表1 統(tǒng)計(jì)了近5 年來(lái)使用宮腔鏡聯(lián)合激素保育治療的共414 名AEH 和eEC 患者，累計(jì)CR 率分別為92.7%和78.3%，累計(jì)復(fù)發(fā)率分別為3.9%和28.5%，累計(jì)妊娠率為60.5%，累計(jì)活產(chǎn)率為53.7%。與僅使用激素的保育治療相比，宮腔鏡聯(lián)合激素治療CR 率更高，對(duì)于生育結(jié)局有一定改善，但統(tǒng)計(jì)文獻(xiàn)多為小樣本或者回顧性研究，尚待其他研究驗(yàn)證。

表1 2015—2019 年宮腔鏡聯(lián)合激素對(duì)AEH 和eEC 患者的保育治療情況Tab 1 Hysteroscopy combined with hormones in the fertility-sparing treatment for AEH and eEC patients during 2015-2019

4 分子分型在EC 保育治療中的應(yīng)用

EC 只有在手術(shù)后才能精確分期分級(jí)，且可能與診斷性刮宮術(shù)所得病理結(jié)果不完全一致，因此保育治療的決策必須考慮到診斷不精確造成的風(fēng)險(xiǎn)。分子分型為醫(yī)師與患者更早、更準(zhǔn)確地作出保育治療的決策提供了可能。最近研究[40]發(fā)現(xiàn)P53 野生型和POLE 突變型患者保育治療效果較好，可能與PR 表達(dá)較高有關(guān)。而P53 突變患者多數(shù)對(duì)孕激素治療不敏感，即使達(dá)到CR 后仍會(huì)發(fā)生其他癌癥，如卵巢癌等。林奇綜合征（遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌）患者癌組織通常惡性程度較高，孕激素耐藥性較高[40]。一項(xiàng)隊(duì)列研究[41]發(fā)現(xiàn)林奇綜合征患者EC 的孕激素耐藥與錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，MMR）蛋白表達(dá)異常有關(guān)，并且孕激素治療EC 后不影響子宮內(nèi)膜組織MMR 蛋白的表達(dá)；研究還發(fā)現(xiàn)MMR 蛋白表達(dá)正?；颊叩哪[瘤消退率顯著高于異常表達(dá)者。Falcone 等[42]對(duì)Ia 期G1～G2的EC 患者采取宮腔鏡聯(lián)合孕激素保育治療，并進(jìn)行分子分型，跟蹤其預(yù)后：PMS2 或MSH6 突變的患者雖能達(dá)到CR，但容易產(chǎn)生孕激素耐藥，且長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)這些患者會(huì)并發(fā)結(jié)直腸息肉或癌癥。

5 結(jié)語(yǔ)

孕激素是年輕eEC 患者保育治療的基礎(chǔ)，療效肯定。但部分患者對(duì)孕激素不敏感，長(zhǎng)期治療后產(chǎn)生的孕激素耐藥是值得深入研究的問題。在治療時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者整體情況、病理特點(diǎn)、孕激素耐藥相關(guān)信號(hào)通路的關(guān)鍵基因突變及蛋白表達(dá)水平和分子分型，選擇孕激素與其他藥物或?qū)m腔鏡聯(lián)合治療，以提高保育治療的效果，做到個(gè)體化和精準(zhǔn)化。

參·考·文·獻(xiàn)

[1] 廖秦平, 楊曦. 子宮內(nèi)膜癌篩查及早期診斷的現(xiàn)狀及展望[J]. 實(shí)用婦產(chǎn)科雜志, 2015, 31(7): 481-484.

[2] Chen WQ, Zheng RS, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2): 115-132.

[3] Zivanovic O, Carter J, Kauff ND, et al. A review of the challenges faced in the conservative treatment of young women with endometrial carcinoma and risk of ovarian cancer[J]. Gynecol Oncol, 2009, 115(3): 504-509.

[4] 邢潔, 謝幸, 于愛軍, 等. 早期年輕子宮內(nèi)膜癌患者孕激素治療的療效及安全性分析[J]. 中國(guó)癌癥雜志, 2014, 24(12): 931-935.

[5] Zhou R, Yang Y, Lu Q, et al. Prognostic factors of oncological and reproductive outcomes in fertility-sparing treatment of complex atypical hyperplasia and low-grade endometrial cancer using oral progestin in Chinese patients[J]. Gynecol Oncol, 2015, 139(3): 424-428.

[6] Baek JS, Lee WH, Kang WD, et al. Fertility-preserving treatment in complex atypical hyperplasia and early endometrial cancer in young women with oral progestin: Is it effective?[J]. Obstet Gynecol Sci, 2016, 59(1): 24-31.

[7] 劉倩. 醋酸甲地孕酮單藥或聯(lián)合NVP-BEZ235 對(duì)孕激素敏感及耐藥子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞PI3K/Akt 信號(hào)通路的影響[D]. 北京: 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院, 2014.

[8] Rocha-Junior CV, Da Broi MG, Miranda-Furtado CL, et al. Progesterone receptor B (PGR-b) is partially methylated in eutopic endometrium from infertile women with endometriosis[J]. Reprod Sci, 2019, 26(12): 1568-1574.

[9] Wang HZ, Tang ZH, Li T, et al. CRISPR/Cas9-mediated gene knockout of ARID1A promotes primary progesterone resistance by downregulating progesterone receptor B in endometrial cancer cells[J]. Oncol Res, 2019, 27(9): 1051-1060.

[10] Liu H, Zhang LQ, Zhang XY, et al. PI3K/AKT/mTOR pathway promotes progestin resistance in endometrial cancer cells by inhibition of autophagy[J]. Oncotargets Ther, 2017, 10: 2865-2871.

[11] Zhuo ZH, Yu HM. MiR-205 inhibits cell growth by targeting AKT-mTOR signaling in progesterone-resistant endometrial cancer Ishikawa cells[J]. Oncotarget, 2017, 8(17): 28042-28051.

[12] Fan RJ, Wang YY, Wang Y, et al. Mechanism of progestin resistance in endometrial precancer/cancer through Nrf2-survivin pathway[J]. Am J Transl Res, 2017, 9(3): 1483-1491.

[13] Wang YY, Wang Y, Zhang ZB, et al. Mechanism of progestin resistance in endometrial precancer/cancer through Nrf2-AKR1C1 pathway[J]. Oncotarget, 2016, 7(9): 10363-10372.

[14] Wang YL, Zhang LL, Che XX, et al. Roles of SIRT1/FoxO1/SREBP-1 in the development of progestin resistance in endometrial cancer[J]. Arch Gynecol Obstet, 2018, 298(5): 961-969.

[15] Dai M, Zhu XL, Liu F, et al. Cholesterol synthetase DHCR24 induced by insulin aggravates cancer invasion and progesterone resistance in endometrial carcinoma[J]. Sci Rep, 2017, 7: 41404.

[16] Chi SQ, Liu Y, Zhou X, et al. Knockdown of long non-coding HOTAIR enhances the sensitivity to progesterone in endometrial cancer by epigenetic regulation of progesterone receptor isoform B[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2019, 83(2): 277-287.

[17] Yoo JY, Kang HB, Broaddus RR, et al. MIG-6 suppresses endometrial epithelial cell proliferation by inhibiting phospho-AKT[J]. BMC Cancer, 2018, 18(1): 605.

[18] Li WZ, Wang SF, Qiu CP, et al. Comprehensive bioinformatics analysis of acquired progesterone resistance in endometrial cancer cell line[J]. J Transl Med, 2019, 17(1): 58.

[19] Hashim HA, Ghayaty E, El Rakhawy M. Levonorgestrel-releasing intrauterine system vs oral progestins for non-atypical endometrial hyperplasia: a systematic review and metaanalysis of randomized trials[J]. Am J Obstet Gynecol, 2015, 213(4): 469-478.

[20] Kim MK, Seong SJ, Kim YS, et al. Combined medroxyprogesterone acetate/levonorgestrel-intrauterine system treatment in young women with early-stage endometrial cancer[J]. Am J Obstet Gynecol, 2013, 209(4): 358.e1-e4.

[21] Ma A, Xie SW, Zhou JY, et al. Nomegestrol acetate suppresses human endometrial cancer RL95-2 cells proliferation in vitro and in vivo possibly related to upregulating expression of SUFU and Wnt7a[J]. Int J Mol Sci, 2017, 18(7): e1337.

[22] Cao C, Zhou JY, Xie SW, et al. Metformin enhances nomegestrol acetate suppressing growth of endometrial cancer cells and may correlate to downregulating mTOR activity in vitro and in vivo[J]. Int J Mol Sci, 2019, 20(13): e3308.

[23] Zhou HM, Cao DY, Yang JX, et al. Gonadotropin-releasing hormone agonist combined with a levonorgestrel-releasing intrauterine system or letrozole for fertility-preserving treatment of endometrial carcinoma and complex atypical hyperplasia in young women[J]. Int J Gynecol Cancer, 2017, 27(6): 1178-1182.

[24] Pronin SM, Novikova OV, Andreeva JY, et al. Fertility-sparing treatment of early endometrial cancer and complex atypical hyperplasia in young women of childbearing potential[J]. Int J Gynecol Cancer, 2015, 25(6): 1010-1014.

[25] Xu YL, Tong JQ, Ai ZH, et al. Epidermal growth factor receptor signaling pathway involved in progestin-resistance of human endometrial carcinoma: in a mouse model[J]. J Obstet Gynaecol Res, 2012, 38(12): 1358-1366.

[26] Lin ZJ, Qiu HY, Tong XX, et al. Evaluation of efficacy and safety of Reteplase and Alteplase in the treatment of hyper-acute cerebral infarction[J]. Biosci Rep, 2018, 38(1): BSR20170730.

[27] Jiang YY, Chen X, Wei YH, et al. Metformin sensitizes endometrial cancer cells to progestin by targeting TET1 to downregulate glyoxalase I expression[J]. Biomed Pharmacother, 2019, 113: 108712.

[28] Mu N, Dong M, Li L, et al. Synergistic effect of metformin and medroxyprogesterone 17-acetate on the development of endometrial cancer[J]. Oncol Rep, 2018, 39(4): 2015-2021.

[29] Kim SR, van der Zanden C, Ikiz H, et al. Fertility-sparing management using progestin for young women with endometrial cancer from a population-based study[J]. J Obstet Gynaecol Can, 2018, 40(3): 328-333.

[30] Russa ML, Zapardiel I, Halaska MJ, et al. Conservative management of endometrial cancer: a survey amongst European clinicians[J]. Arch Gynecol Obstet, 2018, 298(2): 373-380.

[31] Travaglino A, Raffone A, Saccone G, et al. Immunohistochemical predictive markers of response to conservative treatment of endometrial hyperplasia and early endometrial cancer: a systematic review[J]. Acta Obstet Gynecol Scand, 2019, 98(9): 1086-1099.

[32] Falcone F, Laurelli G, Losito S, et al. Fertility preserving treatment with hysteroscopic resection followed by progestin therapy in young women with early endometrial cancer[J]. J Gynecol Oncol, 2017, 28(1): e2.

[33] Laurelli G, Falcone F, Gallo MS, et al. Long-term oncologic and reproductive outcomes in young women with early endometrial cancer conservatively treated: a prospective study and literature update[J]. Int J Gynecol Cancer, 2016, 26(9): 1650-1657.

[34] Zhang Q, Qi GH, Kanis MJ, et al. Comparison among fertility-sparing therapies for well differentiated early-stage endometrial carcinoma and complex atypical hyperplasia[J]. Oncotarget, 2017, 8(34): 57642-57653.

[35] 陳睿. 早期子宮內(nèi)膜癌保留生育功能13 例臨床分析[J]. 中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新, 2015, 12(24): 117-119.

[36] 胡春艷, 田燕妮, 劉晨, 等. 宮腔鏡電切術(shù)聯(lián)合孕激素治療早期子宮內(nèi)膜癌對(duì)患者生育功能的影響[J]. 中國(guó)綜合臨床, 2016, 32(4): 332-334.

[37] Wang FF, Yu AJ, Xu HC, et al. Fertility preserved hysteroscopic approach for the treatment of stage ia endometrioid carcinoma[J]. Int J Gynecol Cancer, 2017, 27(9): 1919-1925.

[38] Giampaolino P, Sardo ADS, Mollo A, et al. Hysteroscopic endometrial focal resection followed by levonorgestrel intrauterine device insertion as a fertilitysparing treatment of atypical endometrial hyperplasia and early endometrial cancer: a retrospective study[J]. J Minim Invasive Gynecol, 2019, 26(4): 648-656.

[39] Peiretti M, Congiu F, Ricciardi E, et al. Conservative treatment for welldifferentiated endometrial cancer: when and why it should be considered in young women[J]. Ecancermedicalscience, 2019, 13: 892.

[40] Trojano G, Olivieri C, Tinelli R, et al. Conservative treatment in early stage endometrial cancer: a review[J]. Acta Biomed, 2019, 90(4): 405-410.

[41] Zakhour M, Cohen JG, Gibson A, et al. Abnormal mismatch repair and other clinicopathologic predictors of poor response to progestin treatment in young women with endometrial complex atypical hyperplasia and well-differentiated endometrial adenocarcinoma: a consecutive case series[J]. BJOG, 2017, 124(10): 1576-1583.

[42] Falcone F, Normanno N, Losito NS, et al. Application of the proactive molecular risk classifier for endometrial cancer (ProMisE) to patients conservatively treated: outcomes from an institutional series[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2019, 240: 220-225.