文萬軍，陳 曄，覃宗厚，呂望強(qiáng)，唐 偉，盧衛(wèi)紅，范衛(wèi)星，張 晨

1. 廣東省韶關(guān)市粵北第三人民醫(yī)院精神科，韶關(guān) 512200；2. 浙江省金華市第二醫(yī)院精神科，金華321016；3. 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬康寧醫(yī)院精神科， 溫州 325000；4. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心精神科，上海 200030

精神分裂癥是一種病因未明的重性精神疾病。該疾病的病程遷延，治療難度較大；患者常表現(xiàn)為預(yù)后不佳，其社會功能嚴(yán)重受損。抑郁癥狀是精神分裂癥患者常見的臨床特征之一。研究[1]顯示，30%～70%的精神分裂癥患者伴隨有抑郁癥狀，且該抑郁癥狀的發(fā)生會進(jìn)一步惡化患者的預(yù)后和社會功能。因此，精神分裂癥伴抑郁癥狀的發(fā)生機(jī)制及其干預(yù)策略已成為精神醫(yī)學(xué)界研究的重點(diǎn)。既往研究[2]顯示，細(xì)胞因子如白介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α 等均參與了精神分裂癥和抑郁癥的發(fā)生與發(fā)展。Meta 分析[3]顯示IL-6 與精神分裂癥和抑郁癥關(guān)系密切，該文獻(xiàn)提示IL-6 可能是該2 種疾病發(fā)生的共同因素。因此，我們推測IL-6 可能參與了精神分裂癥伴抑郁癥狀的發(fā)生過程?；诖耍狙芯繑M對IL-6 水平與精神分裂癥伴抑郁癥狀之間的關(guān)系進(jìn)行探索，以期為解析IL-6 在精神分裂癥和抑郁癥發(fā)生中的作用提供新的 線索。

1 對象和方法

1.1 研究對象

本研究為橫斷面研究設(shè)計(jì)。入選于韶關(guān)市粵北第三人民醫(yī)院、金華市第二醫(yī)院、溫州醫(yī)科大學(xué)附屬康寧醫(yī)院和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心就診且使用奧氮平行單藥治療2 年以上的精神分裂癥患者239 例，并收集其性別、年齡等人口學(xué)資料。入組標(biāo)準(zhǔn)參照本課題組前期研究[4-5]：①符合《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊（第四版）》[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders （Fourth Edition），DSM- Ⅳ]中精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。② 年齡為18 ～50 歲，性別不限。③初中及以上文化。④ 已處于穩(wěn)定期至少6 個(gè)月。⑤入組時(shí)陽性與陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）總分<60 分。⑥未合并使用抗抑郁藥物進(jìn)行治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①診斷不明。②6 個(gè)月內(nèi)曾行改良電抽搐治療或經(jīng)顱磁刺激治療。③物質(zhì)濫用/依賴。④患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及各種軀體疾病。⑤有嚴(yán)重過敏史。

本研究已通過上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心倫理委員會審批（審批號：2017-45R）。所有入組對象均同意參與本研究并簽署了知情同意書。

1.2 臨床癥狀評估及分組

入組當(dāng)天，由2 位高年資精神科醫(yī)師復(fù)核患者的病史并完成精神檢查。使用PANSS 評估精神分裂癥患者入組時(shí)的精神癥狀，以明確其是否符合入組標(biāo)準(zhǔn)。該評估醫(yī)師已經(jīng)過PANSS 培訓(xùn)，且評估一致性良好（r=0.82）。使用卡爾加里精神分裂癥抑郁量表（Calgary Depression Scale for Schizophrenia，CDSS）[6]評估精神分裂癥患者的抑郁水平，分值越大則抑郁癥狀越嚴(yán)重；以分值≥7 作為界限判斷患者是否抑郁，即≥7 分為伴抑郁癥狀、<7 分為不伴抑郁癥狀。經(jīng)CDSS 評估，將符合精神分裂癥伴抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者歸為伴抑郁組，將不符合的患者歸為不伴抑郁組。CDSS 與PANSS 評估均由同一醫(yī)師完成。

1.3 血清IL-6 水平檢測

于清晨抽取患者空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血5 mL，置于含10% 乙二胺四乙酸（ethylenediamine tetraacetic acid，EDTA）的采血管中，輕搖混勻防止血凝。將血樣轉(zhuǎn)移至含抑蛋白酶肽的離心管中，輕搖混勻后于4 ℃、3 000×g離心15 min 以分離血清，而后于-80 ℃冰箱中保存?zhèn)溆?。采用雙抗體兩步夾心酶聯(lián)免疫吸附測定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測血清IL-6 濃度，并使用MK3 酶標(biāo)儀（Thermo，美國）測算血清IL-6 含量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用EpiData 3.1 進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，并采用SPSS 17.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定量資料以±s 表示，采用t 檢驗(yàn)進(jìn)行分析。定性資料以頻數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析。血清IL-6 水平與CDSS 評分的相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)性分析進(jìn)行評估。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者的人口學(xué)資料及臨床癥狀比較

根據(jù)CDSS 評估結(jié)果，將239 例精神分裂癥患者分為伴抑郁組（n=119）和不伴抑郁組（n=120）。對2 組患者的臨床癥狀進(jìn)行比較分析發(fā)現(xiàn)，PANSS 陰性癥狀分量表、CDSS 評分間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。具體量表評分及人口學(xué)資料見表1。

表1 2 組患者的人口學(xué)資料及臨床癥狀評分比較Tab 1 Comparison of demographic data and clinical symptom scores of the two groups

2.2 2 組患者的血清IL-6 水平比較

采用ELISA 方法檢測患者的血清IL-6 水平，其中伴抑郁組患者的平均血清IL-6 水平為（54.91±11.16）ng/L、不伴抑郁組患者為（49.69±9.66）ng/L，2 組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.86，P=0.000）。經(jīng)過性別分層對患者血清IL-6 水平進(jìn)行比較分析，結(jié)果（表2）顯示，男性、女性分別在組間的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。

表 2 不同性別患者的2 組間血清IL-6 水平比較（±s）Tab 2 Comparison of serum IL-6 levels between the two groups of patients with different gender (±s)

表 2 不同性別患者的2 組間血清IL-6 水平比較（±s）Tab 2 Comparison of serum IL-6 levels between the two groups of patients with different gender (±s)

Serum IL-6 level （ng·L-1） Gender t value P value Depression group Non-depression group Male 54.40±9.52 50.00±9.73 2.60 0.007 Female 55.43±9.73 49.27±9.65 2.81 0.000

2.3 血清IL-6 水平與CDSS 評分相關(guān)性分析

本研究的上述結(jié)果顯示，精神分裂癥伴抑郁組患者的 血 清IL-6 水 平 為（54.91±11.16）ng/L，CDSS 評 分為（8.74±1.38）分。經(jīng)Pearson 相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，該組患者的血清IL-6 水平與CDSS 評分呈顯著性正相關(guān)（r=0.42，P=0.000）；隨后經(jīng)性別分層發(fā)現(xiàn)，男性、女性患者的血清IL-6 水平與CDSS 評分之間亦均呈現(xiàn)顯著正相關(guān)，詳見表3。

表3 伴抑郁組患者的血清IL-6 水平與CDSS 評分相關(guān)性分析（±s）Tab 3 Correlation analysis of serum IL-6 levels and CDSS scores in patients with depressive symptoms (±s)

表3 伴抑郁組患者的血清IL-6 水平與CDSS 評分相關(guān)性分析（±s）Tab 3 Correlation analysis of serum IL-6 levels and CDSS scores in patients with depressive symptoms (±s)

Patient Serum IL-6 level/ （ng·L-1） CDSS/score r value P value Depression group 54.91±11.16 8.74±1.38 0.42 0.000 Male 54.45±10.14 8.68±1.30 0.47 0.000 Female 55.38±12.18 8.80±1.47 0.38 0.000

3 討論

前期多項(xiàng)研究[7]顯示，抑郁癥狀在精神分裂癥的各階段病程中均呈高發(fā)態(tài)勢，如在穩(wěn)定期有54%的患者伴發(fā)抑郁癥狀。在本研究納入的239 例精神分裂癥患者中，有119 例患者（49.8%）伴發(fā)抑郁；同時(shí)，在本課題組的另一項(xiàng)研究[8]中發(fā)現(xiàn)精神分裂癥伴抑郁的發(fā)生率為53.8%。從上述結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有近一半的中國精神分裂癥患者存在抑郁癥狀。抑郁癥狀是導(dǎo)致精神分裂癥患者社會功能差、預(yù)后不佳的重要因素。本課題組的前期臨床研究[9]發(fā)現(xiàn)，抑郁癥狀的嚴(yán)重程度與精神分裂癥患者的精神癥狀和認(rèn)知癥狀的嚴(yán)重程度高度相關(guān)，繼而提示抑郁癥狀是預(yù)測精神分裂癥患者疾病嚴(yán)重程度以及預(yù)后的重要指標(biāo)之一。因此，進(jìn)一步了解精神分裂癥伴抑郁癥狀的相關(guān)因素或?qū)θ嫔钊氲卣J(rèn)識病因、制定合理的治療方案提供幫助。

本研究結(jié)果顯示，精神分裂癥伴抑郁組患者的血清IL-6 水平顯著高于不伴抑郁組，且IL-6 水平與抑郁嚴(yán)重程度呈顯著性正相關(guān)；繼而提示，IL-6 可能參與了精神分裂癥伴抑郁癥狀的發(fā)生與發(fā)展過程。IL-6 是一種由脂肪細(xì)胞分泌的促炎因子，可增加組織炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度[10]。前期，本課題組針對抑郁癥和雙相障礙抑郁發(fā)作的研究[11]發(fā)現(xiàn)，IL-6 雖無法鑒別這2 種疾病，但與抑郁嚴(yán)重程度密切相關(guān)。同時(shí)，在近期的研究[9]中我們發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥伴抑郁癥狀患者的臨床特征具有一定的性別差異；而針對該類患者的血清IL-6 水平與性別之間關(guān)系的研究[12]發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥伴抑郁癥狀患者的性別與血清IL-6 水平間無明顯差異。繼而推測，IL-6 可能作為抑郁癥狀的獨(dú)立危險(xiǎn)因素誘導(dǎo)精神分裂癥患者出現(xiàn)相關(guān)癥狀。在干預(yù)策略研究方面，一項(xiàng)歷經(jīng)了10 年的隊(duì)列隨訪研究發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動對降低血清IL-6 水平有顯著效果[13]，同時(shí)還可有效改善患者的抑郁情緒[14]。因此，有氧運(yùn)動等非藥物治療是否能通過降低IL-6 水平改善精神分裂癥患者的抑郁癥狀，仍有待開展更多的研究加以論證。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)伴抑郁癥狀的精神分裂癥患者的血清IL-6 水平顯著高于不伴抑郁癥狀的患者，提示血清IL-6 水平升高可能與精神分裂癥伴抑郁癥狀的發(fā)生有關(guān)。然而，由于本研究系橫斷面研究，雖控制了藥物因素，但尚未對患者的病程、復(fù)發(fā)次數(shù)及既往藥物使用情況等混雜因素行差別化分析，因此本研究結(jié)果尚存在一定的局限性，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎解讀。未來，還需開展更大樣本量的縱向研究對本研究的結(jié)果加以驗(yàn)證。

參·考·文·獻(xiàn)

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