林曉宇， 朱月永， 賴瑞敏， 李 琛， 張 婷， 鄭 琦

肝實(shí)質(zhì)受細(xì)菌感染引起炎癥、壞死并形成細(xì)菌性肝膿腫(bacterial liver abscesses，BLA)，可能危及患者生命，病原菌可通過膽道、肝動脈、門靜脈、開放性傷口和鄰近感染灶蔓延入侵肝臟[1]。其中膽源性感染是BLA最常見的感染途徑[2-4]，多見于膽石癥、膽管炎、膽囊炎、膽管惡性腫瘤、膽管異常交通或異物(膽腸吻合術(shù)、十二指腸乳頭括約肌成形術(shù)、膽管支架植入術(shù))、胰腺疾病等各種肝內(nèi)外膽道疾病，患者常存在膽管狹窄、阻塞或腸內(nèi)容物回流至膽道，容易繼發(fā)感染，細(xì)菌沿膽管上行而形成膽源性肝膿腫[5]。隨著人口老齡化，肝膽系統(tǒng)疾病逐年增多，BLA的發(fā)病率也持續(xù)上升。本研究收集筆者醫(yī)院收治的BLA患者的臨床資料，對比分析膽源性與非膽源性BLA患者間的臨床和病原學(xué)特點(diǎn)，為臨床合理選擇抗生素提供指導(dǎo)意見。

1 對象與方法

1.1對象 收集2014年1月-2018年12月就診的527例BLA患者，其中膽源性264例(膽管結(jié)石148例、急性膽管炎62例、膽囊結(jié)石127例、膽囊炎85例、膽管手術(shù)史80例、膽管癌21例)，非膽源性263例。納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：有發(fā)熱、畏冷、肝區(qū)不適等癥狀；影像學(xué)(B超、MRI或CT增強(qiáng))診斷為肝膿腫；經(jīng)皮肝穿刺或外科手術(shù)抽出膿液；有陽性病原學(xué)檢查結(jié)果或抗感染治療有效；排除寄生蟲或結(jié)核性肝膿腫。

1.2研究方法 回顧性分析兩組患者的一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)特征、病原學(xué)檢查結(jié)果及治療轉(zhuǎn)歸。嚴(yán)格按無菌操作留取靜脈血、膿液、膽汁標(biāo)本進(jìn)行病原學(xué)培養(yǎng)和鑒定。療效判斷：(1)好轉(zhuǎn)。癥狀、體征消失，血白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常，影像學(xué)提示膿腫處于恢復(fù)吸收期。(2)未愈。癥狀、體征惡化或無明顯好轉(zhuǎn)，膿腫未見縮小或增大，死亡患者計(jì)入未愈病例中。

2 結(jié) 果

2.1一般資料比較 膽源性組264例中，男性158例，女性106例；非膽源性組263例中，男性164例，女性99例，兩組患者的性別構(gòu)成比差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.349，P=0.555)。膽源性組患者年齡(61.71±13.07)歲(22～88歲)，非膽源性組患者年齡(57.14±13.75)歲(15～90歲)，兩組差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.349，P<0.001)。兩組并發(fā)基礎(chǔ)疾病情況見表1。

2.2臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 膽源性組患者病程中熱峰稍低，感染中毒性肝炎發(fā)生率較高，與非膽源性組比較差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。5例合并門靜脈血栓患者均為膽源性肝膿腫。兩組患者合并膿腫破裂、感染性休克、肺膿腫、肺部感染、眼內(nèi)炎、顱內(nèi)感染比例的差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。兩組患者白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞比例均升高，膽源性組的中性粒細(xì)胞比例更高，血紅蛋白、糖化血紅蛋白、空腹血糖、甘油三酯及白蛋白水平更低，總膽紅素、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶及膽固醇水平更高(表2)。

表1 膽源性和非膽源性肝膿腫患者的基礎(chǔ)疾病

2.3病原學(xué)分析 兩組患者的病原學(xué)、血液、膿液及膽汁送檢情況見表3。同一患者不同標(biāo)本培養(yǎng)出同一細(xì)菌或同一種標(biāo)本多次培養(yǎng)同一細(xì)菌記錄為一種病原菌。兩組總病原學(xué)、血培養(yǎng)、膿液+膽汁送檢率及陽性率差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 膽源性和非膽源性肝膿腫患者的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查

兩組患者病原學(xué)均以單一病原菌、革蘭陰性菌為主，膽源性組患者感染多種病原菌和革蘭陽性菌的比例更高(P<0.001)，其中大腸埃希菌、腸球菌顯著多于非膽源性組(P≤0.001)；肺炎克雷伯菌在兩組患者培養(yǎng)的病原菌中均為最常見，在非膽源性組中比例更高(表4)。其他革蘭陰性菌，非膽源性組有3例大腸桿菌、1例脆弱擬桿菌；膽源性組有14例銅綠假單胞菌、3例氣單胞菌屬等。兩組患者葡萄球菌及鏈球菌的陽性率差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。37例感染多種病原菌的病例中，革蘭陰性菌合并腸球菌感染21例(567%)、合并鏈球菌感染5例(13.5%)。

表3 膽源性和非膽源性肝膿腫患者的病原學(xué)檢查情況

單因素分析提示，糖尿病、脂肪肝、惡性腫瘤史、胃切除術(shù)、膽管手術(shù)史、肝穿刺介入術(shù)、肝硬化、急性膽管炎、膽管結(jié)石、膽囊炎是發(fā)生大腸埃希菌感染的相關(guān)因素，脂肪肝、胃切除術(shù)、膽管手術(shù)史、肝硬化、膽管結(jié)石、急性膽管炎是發(fā)生多種病原菌感染的相關(guān)因素(均P<0.05，表5)。將有意義的因素行多因素Logistic分析，提示胃切除術(shù)(P=0.037，OR=3.963，95% CI=1.089～14.419)、膽管手術(shù)史(P=0.009，OR=2.665，95% CI=1.271～5.591)、膽管結(jié)石(P=0.004，OR=3.553，95% CI=1.512～8.350)是發(fā)生大腸埃希菌感染的高危因素，胃切除術(shù)(P=0.003，OR=6.754，95% CI=1.909～23.890)，膽管結(jié)石(P<0.001，OR=5.611，95% CI=2.246～14.018)是發(fā)生多種病原菌感染的危險因素。

表4 膽源性和非膽源性肝膿腫患者的病原學(xué)比較

表5 大腸埃希菌及多種病原菌感染的單因素分析

2.4影像學(xué)表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸 BLA多為右肝單發(fā)，兩組膿腫的位置、是否單發(fā)、大小差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05，表6)。膽源性組及非膽源性組單純抗生素治療分別為95例(35.98%)和98例(37.26%)，經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺抽膿術(shù)+抗生素治療分別為114例(43.18%)和159例(60.4%)，膽道引流+抗生素治療分別為20例(7.58%，經(jīng)皮經(jīng)肝膽管和膽囊穿刺引流各為18，2例)和0例，外科手術(shù)引流膿腫+抗生素治療分別為35例(13.26%)和6例(2.28%)。兩組治療方案的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=47.97，P<0.001)。膽源性組住院18 d(12～28 d)，非膽源性組住院19 d(12～27 d)，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.037，P>0.05)。膽源性組治療后好轉(zhuǎn)254例，未愈9例，死亡1例，好轉(zhuǎn)率96.21%；非膽源性組治療后好轉(zhuǎn)259例，未愈2例，死亡2例，好轉(zhuǎn)率98.48%，兩組總體治療轉(zhuǎn)歸差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.815，P=0.178)。

表6 膽源性和非膽源性肝膿腫患者的影像學(xué)表現(xiàn)

3 討 論

BLA的病因譜不斷發(fā)生變遷，20世紀(jì)上半葉，BLA多見于經(jīng)門靜脈系統(tǒng)感染的化膿性闌尾炎、腸道感染、腸道憩室等疾病，好發(fā)于青年人。隨著抗生素的廣泛使用，20世紀(jì)末，膽道疾病成為BLA的主要病因，占40%～60%，好發(fā)于中老年人。另有不少侵襲途徑不明的肝膿腫，即隱源性肝膿腫，其比例日益增加，此類患者25%伴有糖尿病[7]。流行病學(xué)調(diào)查研究提示，糖尿病使BLA的發(fā)病風(fēng)險增加了9倍，惡性腫瘤也會增加BLA的發(fā)病率和死亡率[8]。高血糖可抑制中性粒細(xì)胞的趨化性及單核吞噬細(xì)胞的激活，降低患者免疫力，促進(jìn)組織中細(xì)菌的生長[9]。本研究顯示，BLA患者以中老年男性多見，50%為膽源性，與報(bào)道一致。膽源性患者年齡更大，可能與膽道疾病的發(fā)生率隨著年齡的增長也增加有關(guān)。研究報(bào)道，我國膽石癥的發(fā)病率約為10%，多見于60歲以上的人群，高血糖是患膽石癥的重要危險因素[10-11]。高齡、男性、糖尿病、使用免疫抑制劑、肝硬化、惡性腫瘤、腹部侵入性手術(shù)史均可能增加感染風(fēng)險，是發(fā)生BLA的重要危險因素[12-14]。本研究顯示，膽源性組糖尿病患病率較高(34.47%)，且胃切除術(shù)、肝硬化、惡性腫瘤患者更多。

本研究顯示，膽源性組中毒性肝損害的發(fā)生率、總膽紅素及膽固醇的水平較高，考慮與膽道感染、部分膽管阻塞、細(xì)菌及毒素侵襲肝臟、膽固醇隨膽汁排泄障礙有關(guān)。非膽源性組的基礎(chǔ)病以糖尿病(47.91%)和脂肪肝(22.81%)為主，血清中糖化血紅蛋白、空腹血糖及甘油三酯水平均較膽源性組高。并發(fā)癥方面，5例門靜脈血栓患者均有膽道系統(tǒng)疾病，提示臨床中膽源性肝膿腫患者應(yīng)注意發(fā)生門靜脈血栓的可能。

東南亞國家BLA病原學(xué)以肺炎克雷伯菌為主，其次是大腸埃希菌[15-16]，以單一致病菌感染為主。本研究中，兩組患者病原學(xué)的檢出率一致，膽源性組主要為肺炎克雷伯菌，其次為大腸埃希菌、腸球菌、銅綠假單胞菌、鏈球菌及葡萄球菌，其他為腸桿菌屬及厭氧菌。肺炎克雷伯菌是BLA合并糖尿病患者的主要致病菌[9, 17]，考慮膽源性患者合并糖尿病的比例較高(34.47%)，故合并膽道系統(tǒng)疾病的BLA病原菌仍以肺炎克雷伯菌為主。膽源性組中有45例檢出大腸埃希菌感染，而非膽源性組僅檢出3例。本研究提示，胃切除術(shù)、膽管手術(shù)史及膽管結(jié)石是發(fā)生大腸埃希菌感染的危險因素。Chen等[18]研究提示，膽道系統(tǒng)疾病和惡性腫瘤是發(fā)生大腸埃希菌肝膿腫的危險因素。但本研究顯示，惡性腫瘤并非大腸埃希菌感染的危險因素，因不同地區(qū)惡性腫瘤的好發(fā)部位并不一樣，可能需要進(jìn)一步分析惡性腫瘤的具體位置對大腸埃希菌肝膿腫發(fā)生的影響。14例銅綠假單胞菌感染均為膽源性患者，其他腸桿菌及厭氧菌感染亦多見于有膽道基礎(chǔ)病的患者，而葡萄球菌及鏈球菌感染的發(fā)生率兩組間并無差別。13.26%膽源性患者為多種病原菌感染，且多為革蘭陽性菌(以腸球菌為主)合并革蘭陰性菌。本研究分析提示，胃切除手術(shù)史和膽管結(jié)石是發(fā)生多種病原菌感染的危險因素，故臨床中有膽管結(jié)石或胃切除手術(shù)史的BLA患者需注意大腸埃希菌及多種病原菌感染的可能。肺炎克雷伯菌與大腸埃希菌對抗生素的耐藥性存在差異，基于上述的菌譜分析可見，大部分BLA患者應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性選擇對肺炎克雷伯菌敏感的抗生素，避免濫用廣譜抗生素(如碳青霉烯類)；如感染控制不佳，可結(jié)合基礎(chǔ)病特點(diǎn)，進(jìn)一步考慮大腸埃希菌及腸球菌感染的可能。

BLA好發(fā)于肝右葉，以單發(fā)為主，這可能與門靜脈及膽管主干與肝右葉成角較小、細(xì)菌易逆行感染有關(guān)。膿腫的位置、病原菌種類、基礎(chǔ)病及并發(fā)癥不同均會影響治療效果。隨著介入治療技術(shù)的發(fā)展，膿腫的主要治療方式從開放式外科引流轉(zhuǎn)變?yōu)榻?jīng)皮穿刺抽膿或置管引流，大部分BLA經(jīng)抗感染治療協(xié)同有效引流即可獲得良好的臨床結(jié)局。本研究中，膽源性組有95例(35.98%)、非膽源性組有98例(37.26%)單純抗感染治療，其他患者結(jié)合基礎(chǔ)病選擇經(jīng)皮肝穿刺引流膿腫或膽汁，或進(jìn)行外科手術(shù)。據(jù)報(bào)道BLA病死率為3%～19%[3, 19]，膽源性組和非膽源性組好轉(zhuǎn)率分別為96.21%和98.48%，僅3例于住院期間死亡，膽源性組未愈率稍高(3.79%vs1.52%)，但差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。總體未愈率(2.66%)低于文獻(xiàn)報(bào)道的死亡率。

綜上，膽源性患者多為中老年男性，基礎(chǔ)疾病以糖尿病為主，病原菌以肺炎克雷伯菌最多見，其次是大腸埃希菌，多種病原菌感染的發(fā)生率較高。不同基礎(chǔ)病的病原學(xué)存在差異，胃切除術(shù)、膽管手術(shù)史、膽管結(jié)石是發(fā)生大腸埃希菌感染的危險因素，胃切除術(shù)史和膽管結(jié)石是發(fā)生多種病原菌感染的危險因素，抗感染需注意覆蓋腸球菌。非膽源性患者多患有糖尿病、脂肪肝，病原菌以肺炎克雷伯菌為主，其他病原學(xué)少見。本研究為單中心研究，不同地區(qū)膿腫危險因素相關(guān)疾病的發(fā)病率存在差異，后續(xù)可收集多中心病原學(xué)資料，擴(kuò)大樣本量，獲得更可靠數(shù)據(jù)以指導(dǎo)臨床工作。