陳一平， 王彩虹， 林清鋒， 洪金省,3， 陳仲武， 陳金梅,3

80%以上原發(fā)性肝細(xì)胞癌(肝癌)患者就診時(shí)已是中晚期，喪失了根治機(jī)會(huì)。肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)是中晚期肝癌患者的主要治療手段之一。由于肝臟是由肝動(dòng)脈和門靜脈雙重供血，單純TACE無法達(dá)到根治目的，局部復(fù)發(fā)是治療失敗的主要原因[1]。隨著放射治療(radiotherapy，RT)設(shè)備和精確RT技術(shù)的進(jìn)展，尤其是影像引導(dǎo)放射治療(image guide radiation therapy，IGRT)和立體定向RT技術(shù)的應(yīng)用，使得越來越多的肝癌患者獲益[2-3]。已有研究提示，TACE聯(lián)合RT治療肝癌的效果較單純TACE 更好，但不良反應(yīng)(如肝功能異常等)的發(fā)生率也隨之增加[4]。對(duì)于RT和TACE聯(lián)合的時(shí)機(jī)和方式，以及哪些患者能從聯(lián)合治療中獲益，尚無明確的研究結(jié)果。本研究擬采用回顧性隊(duì)列研究，通過配對(duì)方法平衡協(xié)變量的影響，比較RT聯(lián)合TACE治療和單純TACE治療的效果和毒性反應(yīng)，以期為中晚期肝癌患者制訂臨床治療方案提供相關(guān)證據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 收集2009年1月-2019年12月初次診斷且無法手術(shù)的中晚期肝癌患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～90歲。(2)經(jīng)活檢病理確診或符合肝癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。(3)Child-Pugh分級(jí)為A或B級(jí)。(4)卡氏評(píng)分>70。(5)無肝外轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未完成既定治療方案。(2)治療期間出現(xiàn)新的肝內(nèi)或肝外轉(zhuǎn)移灶。

1.2治療方法 所有患者均給予TACE治療、保肝及對(duì)癥支持等綜合治療。TACE+RT組患者于TACE結(jié)束后3～4周開始實(shí)施RT。

TACE：術(shù)前禁食4 h，腹股溝備皮，取仰臥位，應(yīng)用Seldinger技術(shù)穿刺股動(dòng)脈，插入Yashino導(dǎo)管到肝固有動(dòng)脈行造影術(shù)，觀察肝臟動(dòng)脈血供情況及肝內(nèi)腫瘤染色情況。先通過導(dǎo)管分別緩慢注入絲裂霉素10 mg、順鉑60 mg、5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil, 5-Fu)1 000 mg，再?gòu)膶?dǎo)管緩慢注入混懸液20 mL(5-Fu 250 mg和碘油)行栓塞治療。栓塞治療后再次造影觀察栓塞效果。每4周進(jìn)行1次，共1～3次。

RT：采用三維適形RT或調(diào)強(qiáng)適形RT方法。體部熱塑膜固定體位，采用螺旋CT增強(qiáng)掃描定位，層距3 mm。在治療汁劃系統(tǒng)中勾畫出大體靶區(qū)(gross tumor volume, GTV)，計(jì)劃靶區(qū)(planning tumor volume, PTV)是GTV外放1～1.5 cm，遇解剖屏障修回。使用Pinnacle或Rastation計(jì)劃系統(tǒng)設(shè)計(jì)3～5野計(jì)劃并優(yōu)化方案，使D95包繞PTV。予直線加速器6MV-X線照射，照射劑量50～56 Gy，每次2 Gy，分25～28次完成，每周照射5次。

表1 225例肝癌患者的一般資料

1.3近期療效和治療相關(guān)毒性反應(yīng)的判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST V1.1)判定患者治療后腫瘤緩解情況。影像學(xué)復(fù)查方法采用腹部彩色超聲和(或)CT增強(qiáng)掃描、胸部CT平掃，必要時(shí)行骨ECT掃描和腦MRI增強(qiáng)掃描。評(píng)估時(shí)間為治療后3月。采用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)4(NCI-CTC V4.0)評(píng)估惡心、嘔吐、骨髓抑制以及肝功能異常等治療相關(guān)不良反應(yīng)的程度。

2 結(jié) 果

2.1近期療效 TACE+RT組完全緩解2例，部分緩解59例，穩(wěn)定13例，進(jìn)展1例；單純TACE組完全緩解0例，部分緩解76例，穩(wěn)定63例，進(jìn)展11例。兩組的客觀有效率分別為81.3%和50.7%，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=19.745，P<0.001)。TACE+RT組TACE前肝臟CT平掃顯示肝臟腫瘤邊界不清，TACE后CT平掃顯示的碘油沉積可指引RT的靶區(qū)勾畫，聯(lián)合治療使肝臟腫瘤進(jìn)一步縮小(圖1)。

TACE：經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞. A：TACE前；B：TACE后；C：放療前；D：放療后3月.圖1 TACE聯(lián)合放療治療肝癌前后的影像學(xué)資料Fig.1 Image data before and after TACE combined with radiotherapy for primary hepatic cancer

2.2毒性反應(yīng) 最常見的毒性反應(yīng)包括惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)以及骨髓抑制和肝功能異常。所有患者在治療期間均伴有不同程度的惡心、嘔吐，應(yīng)用止吐藥后緩解。TACE+RT組和單純TACE組的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高2.5倍以上者分別有24例(32.0%)和35例(23.33%)，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.941，P=0.164)；Ⅱ度以上白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降分別有45例(60.0%)和71例(47.3%)，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.212，P=0.073)。

3 討 論

TACE和RT是無法進(jìn)行手術(shù)治療的中晚期肝癌患者的主要治療手段，但單純TACE或RT治療的療效均有待提高。理論上，兩者序貫聯(lián)合應(yīng)用能提高中晚期肝癌的療效，主要是基于以下原因：(1)TACE治療后能有效縮小腫瘤體積，縮小RT的靶區(qū)，從而提高照射劑量。(2)TACE主要?dú)[瘤中心部位的細(xì)胞，而RT主要?dú)[瘤病灶邊緣區(qū)的細(xì)胞，兩者有很好的空間協(xié)同作用，可以抑制術(shù)后殘余的癌細(xì)胞，尤其是由門靜脈供血且氧合好的病灶，RT更加有效。(3)TACE治療后沉積在腫瘤的碘油有利于RT靶區(qū)的勾畫和體位驗(yàn)證。(4)TACE中應(yīng)用的化療藥物對(duì)RT有一定的放射增敏作用。兩者相輔相成，可能成為一種新的治療選擇。

本研究發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合RT可顯著改善中晚期肝癌的近期療效，且骨髓抑制和肝功能損害并未顯著增加，局部緩解率較高，與文獻(xiàn)報(bào)道相近[5-7]。TACE+RT組和單純TACE組的客觀有效率分別為81.3%和50.7%，略高于文獻(xiàn)報(bào)道[8]，原因可能是本組有69.3%患者采用調(diào)強(qiáng)RT手段，并且多數(shù)患者的靶區(qū)勾畫是基于MRI圖像。本研究中TACE+RT組毒副作用并未明顯增加。而Huo等[4]報(bào)道，兩者聯(lián)合治療，肝功能受損、胃及十二指腸潰瘍不良反應(yīng)的發(fā)生率高于單純TACE，原因可能是不同研究采用不同的RT方式和藥物，靶區(qū)勾畫的依據(jù)也不同。

綜上所述，TACE聯(lián)合RT治療中晚期肝癌的有效率較單純TACE明顯提高，且毒副反應(yīng)未明顯增加，值得進(jìn)一步研究和臨床推廣。但因本研究是回顧性隊(duì)列研究，存在一定局限性，尚需進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。