王保峰，胡紅霞

(河南省省立醫(yī)院檢驗科，河南鄭州 453000)

淋巴瘤是起源于淋巴結(jié)和其他淋巴組織的惡性腫瘤，分為霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)，其中NHL較為常見且危害更大。我國屬于乙型肝炎病毒(HBV)的中高流行區(qū)，多數(shù)的研究顯示NHL患者的HBV感染率明顯高于一般人群，可能與NHL患者免疫功能異常及病毒清除障礙有關(guān)。有研究報道HBV陽性NHL患者較HBV陰性者更易發(fā)生肝功能損傷及化療后HBV再激活[1]。筆者對近2年來于本院治療的285例NHL患者的臨床特征進(jìn)行回顧性分析，旨在提高對該疾病的認(rèn)識，為臨床提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2014年2月至2018年2月于本院治療的285例NHL患者，所有患者均經(jīng)過病理學(xué)組織活檢確診，且均為初治。選取同期除肝癌患者外的其他患者796例作為對照組。本研究獲得患者知情同意，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1收集患者臨床資料 包括患者性別、發(fā)病年齡、血清乳酸脫氫酶(LDH)水平、肝功能、肝(或脾)腫大情況、腫瘤細(xì)胞的病理分型(B或T細(xì)胞型)、有無B癥狀(發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量減輕)、美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分。根據(jù)Ann Arbor分期標(biāo)準(zhǔn)將NHL分為Ⅰ～Ⅱ、Ⅲ～Ⅳ期。根據(jù)淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)(IPI)將所有患者根據(jù)年齡、結(jié)外受累部位、血清LDH水平、分期及體能5項不良預(yù)后因素進(jìn)行危險度分層，0～2分為中低危組，3～5分為中高危組。

1.2.2HBV檢測 所有患者均采用ELISA檢測“乙肝五項”，包括表面抗原(HBsAg)、表面抗體(HBsAb)、e抗原(HBeAg)、e抗體(HBeAb)、核心抗體(HBcAb)，NHL患者均采用熒光定量PCR方法檢測HBV-DNA?；熀驢BV再激活的評判標(biāo)準(zhǔn)如下。(1)HBsAg陽性患者，符合下列任一條件者可定義為HBV再激活，①血清HBV DNA由不可測變?yōu)榭蓽y或超過基線水平10倍；②HBeAg陰性患者血清HBeAg轉(zhuǎn)陽。(2)HBsAg陰性而HBcAb陽性患者，符合下列任一條件者可定義為HBV再激活：①血清HBsAg轉(zhuǎn)陽；②血清HBV DNA由不可測變?yōu)榭蓽y。

1.2.3BCL-2、Ki-67蛋白的檢測 BCL-2、Ki-67蛋白的檢測采用活檢標(biāo)本免疫組織化學(xué)法，顯微鏡下觀察著色情況。BCL-2定位于細(xì)胞質(zhì)，陽性定義為≥50%，Ki-67定位于細(xì)胞質(zhì)，陽性率≥75%為高表達(dá)。

1.2.4治療 NHL的治療使用CHOP(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松)方案或R-CHOP(利妥昔單抗+CHOP)方案化療，均為標(biāo)準(zhǔn)劑量，療程6～8個月?；熜Ч焕硐牖颊呒佑靡劳胁窜?，或改用DHAP方案繼續(xù)化療。T淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤患者使用Hyper-CVAD方案化療4個療程。

1.2.5隨訪 通過電話或病例查詢方式進(jìn)行隨訪，隨訪至2018年2月，在治療結(jié)束后進(jìn)行療效評估，按WHO標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)，總生存率的統(tǒng)計時間是從確診之日起至隨訪截止日。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS21.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料的比較及單因素生存分析采用行列表χ2檢驗，用例數(shù)和百分比表示；P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1NHL患者與其他患者HBV感染情況的比較 285例NHL患者HBV-DNA檢出率為18.9%，略高于HBsAg檢出率，說明少數(shù)患者存在隱匿性HBV感染。285例NHL患者HBsAg和HBcAb陽性率分別為17.9%(51/285)和34.4%(98/285)，均高于其他患者；HBsAb陽性率為47.3%(98/285)，低于其他患者，見表1。

表1 NHL患者與其他患者HBV感染率的比較(n)

2.2一般臨床特征分析 HBV陽性組與陰性組NHL比較，B細(xì)胞型感染率高(P=0.038)，HBV陽性組肝功能異常、LDH水平升高、Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、IPI評分中高危、ECOG評分≥2分、化療后HBV再激活的發(fā)生率均高于HBV陰性組，兩組患者性別、發(fā)病年齡、肝(或脾)腫大、有無B癥狀之間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 HBV陽性與陰性NHL患者的臨床特征[ n(%)]

續(xù)表2 HBV陽性與陰性NHL患者的臨床特征[ n(%)]

注：獲得緩解包括CR和PR的患者；未緩解包括SD和PD的患者；肝功能異常為血清TBIL≥34.2 mol/L或AST/ALT大于或等于正常高限2倍；LDH>271 U/L為血清LDH升高；B癥狀包括發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量減輕。

2.3BCL-2蛋白、Ki-67蛋白的表達(dá)情況 285例NHL患者BCL-2蛋白表達(dá)率57.9%(165/285)，Ki-67蛋白高表達(dá)者占34.7%(99/285)。HBV陽性組BCL-2蛋白表達(dá)占60.8%(31/51)，高于HBV陰性組的38.9%(91/234，χ2=8.200，P=0.004)。HBV陽性組Ki-67蛋白高表達(dá)者占37.3%(19/51)，陰性組占34.2%(80/234)，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.174，P=0.677)。

2.4NHL患者生存及預(yù)后因素分析 HBV陽性組29例(56.9%)獲CR，9例(17.6%)獲PR，6例(11.8%)為SD，7例(13.7%)為PD，HBV陰性組164例(70.1%)獲CR，44例(18.8%)獲PR，14例(6.0%)為SD，12例(5.1%)為PD，兩組治療總緩解率(CR+PR)之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。對影響285例NHL患者總生存率率的單因素分析結(jié)果顯示年齡≥60歲、HBV陽性、化療后HBV再激活、肝功能異常、血清LDH升高、Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、IPI評分中高危、ECOG評分≥2分以及BCL-2蛋白高表達(dá)是不利因素(均P<0.05)，而獲得緩解是有利因素。見表3。

表3 影響285例NHL患者總生存率的單因素分析結(jié)果

續(xù)表3 影響285例NHL患者總生存率的單因素分析結(jié)果

注：BCL-2陽性為陽性率≥50%；Ki-67高表達(dá)為陽性率≥75%。

3 討 論

NHL占惡性淋巴瘤的85%～90%，且發(fā)病率呈逐年遞增趨勢，NHL發(fā)病的機制可能與免疫功能異常、理化因素、病毒、細(xì)菌感染有關(guān)。近年來HBV作為惡性淋巴瘤的可能誘因越來越引起人們的重視 ，有研究顯示，HBV感染使NHL的發(fā)病風(fēng)險增加2～3倍[1]。HBV是一種具有明顯嗜肝細(xì)胞、嗜淋巴細(xì)胞特性的DNA病毒，可通過免疫抵抗能力的減弱造成人類持續(xù)和慢性感染[2]。研究表明NHL患者中HBV感染率均高于實體瘤患者和一般人群[3]， 且B細(xì)胞型NHL的發(fā)生與HBV感染具有更強的關(guān)聯(lián)性[4-6]。中國臺灣的一項研究數(shù)據(jù)顯示，HBV感染者患NHL的風(fēng)險更大，尤其是CD20+侵襲性淋巴瘤，但通過HBV疫苗接種降低感染率，可以預(yù)防流行地區(qū)青少年NHL的發(fā)展[7]。ENGELS等[8]對韓國血液惡性腫瘤患者患者隨訪了14年，發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性者患NHL的風(fēng)險增加，慢性HBV感染促進(jìn)淋巴瘤形成，但HBsAg陽性與濾泡或T細(xì)胞型NHL、HL、多發(fā)性骨髓瘤及各種白血病無關(guān)。本研究285例NHL患者HBsAg、HBcAb陽性率均高于其他患者，HBsAb陽性率低于其他患者，且HBV陽性組與陰性組NHL比較，B細(xì)胞型感染率較高，說明HBV感染更傾向于發(fā)生在B細(xì)胞型NHL患者，且易發(fā)生肝損傷，符合文獻(xiàn)報道。

已證實HBV是急慢性、急性重型肝炎發(fā)生的主要病因，慢性HBV感染可導(dǎo)致肝硬化和肝癌。HBV感染也可促進(jìn)NHL患者肝功能損傷，與NHL的預(yù)后相關(guān)[9-10]，以往有研究顯示HBV陽性NHL患者臨床分期較晚，預(yù)后較差[11]，本文數(shù)據(jù)顯示，HBV陽性組肝功能異常、LDH水平高、Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、IPI評分中高危發(fā)生率均高于HBV陰性組，且HBV感染與NHL患者總生存率具有顯著相關(guān)性，說明HBV陽性NHL患者分期較晚、預(yù)后差。

HBV再激活即HBsAg由不可測變?yōu)榭蓽y，或HBV DNA由低水平復(fù)制進(jìn)展為高水平復(fù)制，其發(fā)生機制尚不十分確定，目前多考慮免疫抑制劑及化療藥物導(dǎo)致的機體對HBV免疫控制破壞進(jìn)而產(chǎn)生的病毒復(fù)制。本文數(shù)據(jù)顯示HBV陽性NHL患者化療后HBV再激活的發(fā)生率高于HBV陰性組。HBV再激活的發(fā)生意味著針對淋巴瘤的有效治療延遲或中斷，輕者引起無癥狀肝臟損傷，重者引起肝衰竭，增加腫瘤病死率，嚴(yán)重影響患者生存及預(yù)后，應(yīng)引起高度重視[12]。本文數(shù)據(jù)進(jìn)一步顯示化療后HBV再激活是影響NHL患者預(yù)后的不利因素，因此，在淋巴瘤患者化療或長期、大量應(yīng)用免疫抑制劑治療時，應(yīng)密切監(jiān)測其HBsAg或HBV DNA，及時采取抗病毒治療。

BCL-2蛋白是一種關(guān)鍵的凋亡調(diào)節(jié)因子，大量資料顯示，BCL-2蛋白高表達(dá)可能與NHL分期晚以及生存期短有關(guān)，提示預(yù)后不良。有研究顯示HBV陽性NHL患者BCL-2表達(dá)量明顯高于HBV陰性的患者[13]。本文的統(tǒng)計結(jié)果顯示HBV陽性組BCL-2蛋白高表達(dá)的患者高于HBV陰性組，單因素分析結(jié)果顯示BCL-2表達(dá)是影響NHL患者總生存率的不利因素，支持文獻(xiàn)報道，具體機制目前尚不十分清楚，提示HBV感染影響NHL的發(fā)展和預(yù)后可能和BCL-2相關(guān)。Ki-67蛋白高表達(dá)與腫瘤高惡性程度、侵襲性密切相關(guān)，有統(tǒng)計結(jié)果顯示中高惡性組NHL患者Ki-67蛋白的表達(dá)高于低惡性組NHL，預(yù)后較差[14]。美國西南腫瘤協(xié)作組將Ki-67作為判斷NHL預(yù)后的指標(biāo)[15]，本課題組試圖尋找二者的關(guān)聯(lián)性，但在本次研究中HBV陽性與陰性組NHL Ki-67蛋白表達(dá)之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，HBV的感染可能與Ki-67的表達(dá)無明顯相關(guān)性。

4 結(jié) 論

HBV感染可能與NHL的發(fā)生和發(fā)展有一定的相關(guān)性，NHL患者初診及治療過程中監(jiān)測乙肝五項和HBV DNA可幫助判斷預(yù)后及預(yù)防化療后HBV再激活的發(fā)生。