王海麗，劉 穎，許岱昀，于 潔，周?chē)?guó)平，劉 菁，李 韻，周麗麗，孫太新，李 丹

(首都醫(yī)科大學(xué)電力教學(xué)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,北京 100073)

偏頭痛是一種原發(fā)性的慢性神經(jīng)、血管功能失調(diào)性疾病，以女性患者居多，主要臨床特征為一側(cè)搏動(dòng)樣、重度頭痛，持續(xù)時(shí)間為4～72 h，伴隨有惡心、嘔吐、畏聲、畏光、煩躁不安等自主神經(jīng)功能紊亂癥狀，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肢體麻木、癱瘓。由于偏頭痛反復(fù)發(fā)作，不易根治，疼痛劇烈，患者的日常生活受到巨大影響，患者精神壓力大，生活質(zhì)量降低[1-2]。目前，偏頭痛的發(fā)病機(jī)制不明確，普遍認(rèn)為是由于血管活性因子釋放異常，導(dǎo)致顱內(nèi)血管舒縮功能失調(diào)[3]。對(duì)于此病的治療只是延緩發(fā)作、緩解疼痛，缺乏根治性的治療方法。臨床上主要治療藥物為鈣離子拮抗劑、非甾體抗炎藥，雖能緩解疼痛及伴隨癥狀，但需長(zhǎng)時(shí)間服用，且患者有不良反應(yīng)多、復(fù)發(fā)率高、會(huì)誘發(fā)更嚴(yán)重的頭痛等缺陷[4-5]。5-羥色胺(5-HT)在血清中被發(fā)現(xiàn)，大腦皮層質(zhì)及神經(jīng)突觸內(nèi)水平很高，是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì),與神經(jīng)興奮抑制緊密聯(lián)系；血管活性腸肽(VIP)則為一種主要存在于中樞神經(jīng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)遞質(zhì)因子，與平滑肌的收縮舒張調(diào)節(jié)等有關(guān)；β-內(nèi)啡肽(β-EP)是一種內(nèi)成性生物化學(xué)合成物激素，由腦下垂體和脊椎動(dòng)物的丘腦下部所分泌，它能與嗎啡受體結(jié)合，產(chǎn)生止痛效果和欣快感；腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是一種能夠直接殺傷腫瘤細(xì)胞而對(duì)正常細(xì)胞無(wú)明顯毒性的細(xì)胞因子，是迄今為止所發(fā)現(xiàn)的直接殺傷腫瘤作用最強(qiáng)的生物活性因子之一。這些因子均可能直接或間接參與偏頭痛的發(fā)生、發(fā)展，故本研究將探討頑固性偏頭痛患者血清5-HT、VIP、β-EP及TNF-α水平特征，分析其臨床意義，為偏頭痛的發(fā)病機(jī)制及輔助診斷等提供新的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月至2018年7月在首都醫(yī)科大學(xué)電力教學(xué)醫(yī)院治療的頑固性偏頭痛患者106例作為頑固性偏頭痛組，其中男41例、女65例，年齡20～65歲，平均(39.43±8.57)歲，收縮壓為(104.23±15.52)mm Hg，舒張壓為(77.61±11.34)mm Hg；健康組為同期在門(mén)診體檢且結(jié)果健康的成年人110例，其中男53例、女57例，年齡20～65歲，平均(38.33±7.86)歲，收縮壓為(101.23±14.43)mm Hg，舒張壓為(77.61±11.34)mm Hg，兩組年齡、性別、收縮壓、舒張壓的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 參考《中國(guó)偏頭痛診斷治療指南》[6]制訂納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)反復(fù)發(fā)作，以雙側(cè)額部、偏側(cè)、頂部、枕部、全頭部疼痛為特征；(2)病程長(zhǎng)，1.5年以上，周期性發(fā)作，間歇期比偏頭痛短；(3)影像學(xué)及神經(jīng)系統(tǒng)檢查無(wú)顱內(nèi)感染、器質(zhì)性病變、代謝性疾病等。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有酒精或藥物濫用史者；(2)處于妊娠期或哺乳期婦女者；(3)有明確病因的繼發(fā)性頭痛者；(4)有高血壓家族史者或心肝腎功能不全者；(5)正接受抗抑郁治療者。

1.3方法 頑固性偏頭痛組采集頭痛發(fā)作期、間歇期血5 mL注入抗凝管中，健康組用肝素抗凝管于清晨空腹靜脈采血5 mL注入抗凝管中，以3 000 r/min的速度離心10 min，取血清置于EP管中，保存于-70 ℃冰箱內(nèi)。檢測(cè)步驟必須嚴(yán)格按照所用試紙盒和檢測(cè)儀的操作流程進(jìn)行檢測(cè)，并且由同一組檢驗(yàn)人員完成，對(duì)于同一種因子檢測(cè)需使用同一廠家、型號(hào)的儀器(試紙盒)，試紙盒保存于-20 ℃冰箱內(nèi)。采用ELISA法檢測(cè)血清5-HT、VIP、β-EP及TNF-α水平，按照試劑盒(SwampBio公司生產(chǎn))說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作，使用Stat-fax-2100酶標(biāo)儀檢測(cè)。頭痛評(píng)分采用視覺(jué)模擬評(píng)分表進(jìn)行，總得分區(qū)間0～10分，得分越高代表疼痛程度越嚴(yán)重。

2 結(jié) 果

2.12組血清5-HT、VIP、β-EP及TNF-α水平 頑固性偏頭痛患者血清5-HT、VIP、β-EP水平均低于健康組，TNF-α水平高于健康組(P<0.05)。頭痛發(fā)作期患者血清5-HT、VIP、β-EP水平均低于間歇期，TNF-α水平高于間歇期(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 頑固性偏頭痛患者與健康受試對(duì)象血清5-HT、VIP、β-EP及TNF-α水平對(duì)比分析

注：與健康組比較，aP<0.01；與頑固性頭痛組發(fā)作期、間歇期比較，bP<0.05;與頑固性偏頭痛組間歇期比比較，cP<0.05。

2.2頑固性偏頭痛患者5-HT、VIP、β-EP以及TNF-α水平的相關(guān)性分析 5-HT、VIP、β-EP兩兩間呈正相關(guān)，與TNF-α水平均呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)性均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 頑固性偏頭痛患者5-HT、VIP、β-EP以及TNF-α 水平的相關(guān)性分析(r)

注：*P<0.05；-表示該項(xiàng)無(wú)數(shù)據(jù)。

2.35-HT、VIP、β-EP及TNF-α水平與頭痛評(píng)分的線性關(guān)系 以所有患者的頭痛評(píng)分為因變量，以5-HT、VIP、β-EP及TNF-α定量水平為自變量，采用多元線性回歸分析5-HT、VIP、β-EP及TNF-α水平與頭痛評(píng)分的回歸關(guān)系，求得回歸方程為頭痛評(píng)分(分)=0.754+0.337×5-HT(μg/L)+0.216×VIP(ng/L)+0.034×β-EP(ng/L)-0.097×TNF-α(pg/mL)，決定系數(shù)R2=0.543。

3 討 論

隨著現(xiàn)代人們的生活壓力增大，頑固性偏頭痛臨床發(fā)病率較高，反復(fù)發(fā)作，發(fā)作時(shí)疼痛劇烈，間歇期相對(duì)于偏頭痛短，頭痛時(shí)間長(zhǎng)，嚴(yán)重?fù)p害患者健康，降低患者的生活質(zhì)量。目前對(duì)于頑固性偏頭痛的治療還處于對(duì)癥治療為主的階段。國(guó)內(nèi)外對(duì)于頑固性偏頭痛及偏頭痛的發(fā)病機(jī)制研究仍處于積極探索中，主要考慮與內(nèi)分泌代謝、遺傳及精神等方面的因素有關(guān)[7]。5-HT是一種在人體內(nèi)廣泛分布的血管活性物，是調(diào)節(jié)大腦精神活動(dòng)及血流的主要神經(jīng)遞質(zhì)，有研究表明5-HT參與偏頭痛的發(fā)生、發(fā)展的整個(gè)過(guò)程[8]。VIP在生物體內(nèi)既可作為胃腸道激素，又是神經(jīng)肽，這決定了VIP與5-HT血清水平對(duì)人體神經(jīng)系統(tǒng)的作用可能存在某些交互效應(yīng)。VIP功能多樣，能夠調(diào)節(jié)腦血流量，降低肺動(dòng)脈壓，降低血壓，松弛支氣管平滑肌，調(diào)節(jié)中樞體溫、睡眠等功能。β-EP屬于阿片樣肽類(lèi)，阿片樣肽類(lèi)是指體內(nèi)存在的具有嗎啡樣作用的內(nèi)源性肽類(lèi)物質(zhì)，在臨床藥理學(xué)層面嗎啡是阿片樣鎮(zhèn)痛藥，可用于減輕劇烈的銳痛或鈍痛，還有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)咳作用，但血清β-EP水平過(guò)高可能誘發(fā)呼吸抑制等多種不良反應(yīng)，連續(xù)、反復(fù)的刺激還容易產(chǎn)生耐受性，危害極大。TNF-α是一種神經(jīng)遞質(zhì)效應(yīng)細(xì)胞因子，是由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，具有激活中性粒細(xì)胞并強(qiáng)化神經(jīng)炎性反應(yīng)的作用。

血清中5-HT水平過(guò)高可導(dǎo)致中樞的5-HT功能亢進(jìn)，引起患者出現(xiàn)意識(shí)改變，輕者在數(shù)日內(nèi)自行緩解，嚴(yán)重者出現(xiàn)多個(gè)器官衰竭導(dǎo)致死亡。在本研究中，頑固性偏頭痛患者血清5-HT水平低于健康組，且發(fā)作期的血清5-HT水平低于間歇期。表明頑固性偏頭痛患者5-TH血管活性物質(zhì)檢測(cè)值呈陽(yáng)性，在發(fā)病過(guò)程中起作用，且偏頭痛發(fā)病期間5-TH水平降低[9]。

VIP一種由28個(gè)氨基酸組成的肽類(lèi)物質(zhì)，存在于人的腦及腦膜動(dòng)脈周?chē)?，具有調(diào)節(jié)腦膜和腦血管擴(kuò)張作用。本研究顯示，頑固性偏頭痛組患者血清VIP水平在頭痛發(fā)作期及間歇期均低于健康組，表明血清VIP在頑固性偏頭痛患者發(fā)病期起作用，尤其是在頭痛發(fā)作期[10]。

β-EP是一種α-內(nèi)源性阿片肽，具有強(qiáng)鎮(zhèn)痛的作用，當(dāng)體內(nèi)內(nèi)啡肽系統(tǒng)出現(xiàn)障礙時(shí)，釋放β-EP水平下降，對(duì)腦干藍(lán)斑的抑制減弱，血管活性物質(zhì)增多，機(jī)體對(duì)疼痛的敏感度增高[11]。此外，有相關(guān)研究表明，TNF-α在偏頭痛大鼠模型中可見(jiàn)表達(dá)顯著增多，故本研究檢測(cè)頑固性偏頭痛患者血清中的TNF-α水平，并與健康組對(duì)比及發(fā)作期與間歇期對(duì)比，分析是否存在差異，這也是本研究的創(chuàng)新之處。本研究中頑固性偏頭痛組患者在頭痛發(fā)作期及間歇期血清β-EP水平均低于健康組，且頭痛發(fā)作期血清β-EP水平低于間歇期。TNF-α屬于具有神經(jīng)遞質(zhì)效應(yīng)的細(xì)胞因子，該因子水平變化可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能障礙，從而引起偏頭痛。在本研究中，頑固性偏頭痛組患者頭痛發(fā)作期的TNF-α水平高于間歇期及健康組。β-EP誘導(dǎo)的耐受性的發(fā)生主要與5-HT在攝取抑制劑，與其他增強(qiáng)這類(lèi)藥物的作用，抑制這類(lèi)藥物代謝的化合藥物有關(guān)。此外，5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體降低后會(huì)損害進(jìn)一步神經(jīng)元損害，激活小膠質(zhì)細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度激活可產(chǎn)生大量的TNF-α等細(xì)胞因子。TNF-α屬于具有神經(jīng)遞質(zhì)效應(yīng)的細(xì)胞因子，該因子水平變化可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能障礙，從而引起偏頭痛。可見(jiàn)，血清β-EP及TNF-α均參與了頑固性偏頭痛的發(fā)生，且在偏頭痛發(fā)作過(guò)程中起重要作用[12]。

4 結(jié) 論

血清5-HT、VIP、β-EP及TNF-α與偏頭痛存在關(guān)聯(lián)，可能與頑固性偏頭痛的發(fā)生與發(fā)展有關(guān)，可作為判斷患者病情嚴(yán)重程度的潛在參考依據(jù)，但還需要今后進(jìn)行更為深入的臨床研究以證實(shí)。