蘇 鏡，劉振杰，來金欣，何志亮，蔡秀萍，趙 清，陳智湘，龍彩云，趙可偉△

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，廣東廣州 510240；2.廣東省中醫(yī)院，廣東廣州 510120；3.廣東省人民醫(yī)院，廣東廣州 510080)

完善的質(zhì)量控制是臨床實驗室質(zhì)量管理的工作基礎(chǔ)，是臨床實驗室檢驗結(jié)果準確、可靠的重要保障。設(shè)置室內(nèi)質(zhì)量控制必須把握好質(zhì)量規(guī)范和質(zhì)量目標，而質(zhì)量規(guī)范可分為允許不精密度[百分變異系數(shù)(CV%)表示]、百分偏倚(bias%)和允許總誤差(TEa)等不同的形式，其中基于生物學(xué)變異的質(zhì)量規(guī)范處于設(shè)定質(zhì)量規(guī)范策略中的較高等級。根據(jù)生物學(xué)變異設(shè)定檢驗分析質(zhì)量指標，在滿足臨床需要上具有一定的優(yōu)越性[1]。六西格瑪(6σ)質(zhì)量管理是近年來國際上迅速發(fā)展的一項以數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，以顧客為中心的先進質(zhì)量管理模式，目前，6σ質(zhì)量管理可與CV%、bias%和TEa相結(jié)合用于客觀、定量地評估檢驗質(zhì)量[2]。本研究擬在臨床生化的質(zhì)量控制方面應(yīng)用不同層次生物學(xué)變異的質(zhì)量規(guī)范和6σ質(zhì)量管理，來評價檢驗分析性能，并設(shè)定質(zhì)量控制方法，以指導(dǎo)質(zhì)量改進工作，為提高實驗室的質(zhì)量管理水平提供實驗依據(jù)。

1 資料與方法

1.1儀器與試劑 美國Beckman AU5821全自動生化分析儀，上海長征生化試劑及配套校準品，英國朗道質(zhì)控品。

1.2評價項目 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TB)、直接膽紅素(DB)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、肌酐(Crea)、尿酸(UA)、尿素氮(BUN)、血糖(GLU)、Ca、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、總蛋白(TP)、肌酸激酶(CK)、K、Na、Cl、P、Mg、清蛋白(ALB)、淀粉酶(AMY)、乳酸脫氫酶(LDH)、羥丁酸脫氫酶(HBDH)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、載脂蛋白A1(ApoA1)、載脂蛋白B(ApoB)。

1.3質(zhì)量規(guī)范的選擇 從Westgard生物學(xué)變異數(shù)據(jù)庫找出CVI、CVg(CVI：個體內(nèi)生物學(xué)變異；CVg：個體間生物學(xué)變異)，根據(jù)公式計算出質(zhì)量目標TEa、CV%、Bias%[3]：最低TEa=1.65×0.75CVI+0.375(CVI2+CVg2)1/2，合適TEa=1.65×0.5CVI+0.25(CVI2+CVg2)1/2，最佳TEa=1.65×0.25CVI+0.125(CVI2+CVg2)1/2；最低CV%=0.75×CVI，合適CV%=0.5×CVI，最佳CV%=0.25×CVI；最低Bias%=0.375×(CVI2+CVg2)1/2，合適Bias%=0.250×(CVI2+CVg2)1/2，最佳Bias%=0.125×(CVI2+CVg2)1/2。

1.4分析性能的評價 分析性能的評價CV%和Bias%。CV%的數(shù)據(jù)來自本實驗室2018年3-9月的室內(nèi)質(zhì)控數(shù)據(jù)。Bias%的結(jié)果采用本室參加衛(wèi)生部臨檢中心室間質(zhì)控比對計劃中的偏倚數(shù)據(jù)。

1.5計算σ值 根據(jù)Westgard等方法，計算σ值，σ=(TEa%-Bias%)/CV%，σ值作為方法評價和設(shè)計質(zhì)控方案的依據(jù)[4-5]。

1.6計算質(zhì)量目標指數(shù)(QGI) 對于沒有達到6σ水平的單個項目，計算QGI，進而查找原因。依據(jù)公式QGI=Bias%/1.5CV%。QGI<0.8，說明導(dǎo)致方法性能不佳的主要原因是精密度超出允許范圍，應(yīng)優(yōu)先改進精密度；QGI>1.2，提示方法準確度較差，應(yīng)優(yōu)先改進準確度；QGI為0.8～1.2，提示準確度和精密度均需改進[6]。

1.7依據(jù)σ值選擇質(zhì)控規(guī)則和質(zhì)量規(guī)范 質(zhì)控方案的選擇標準是將誤差檢出概率(Ped)大于90%，假失控概率(Pfr)最低的方案作為本室的質(zhì)控方案；質(zhì)量規(guī)范的選擇標準是在能保證誤差檢查概率大于90%的情況下，盡量選擇較高等級的質(zhì)量規(guī)范[7]。

2 結(jié) 果

2.1基于不同水平生物學(xué)變異的質(zhì)量規(guī)范 從Westgard生物學(xué)變異數(shù)據(jù)庫找出28個項目的CVI和CVg，根據(jù)上述公式分別計算出質(zhì)量目標CV%、Bias%、TEa的最低、合適、最佳生物學(xué)變異的質(zhì)量規(guī)范，見表1。

2.2基于不同生物學(xué)變異質(zhì)量規(guī)范的σ值進行質(zhì)控方案選擇及質(zhì)量改進分析 ALT、AST、DB、CK選擇了最佳TEa的質(zhì)量規(guī)范達到6σ管理水平，TB、ALP、GGT、Crea、UA、TG、TC、K、AMY、LDH選擇了合適TEa的質(zhì)量規(guī)范達到6σ管理水平，BUN、P、ALB、HBDH、HDL選擇了最低TEa的質(zhì)量規(guī)范達到6σ管理水平，但GLU、Ca、TP、Na、Cl、Mg、ApoA1、ApoB、LDL選擇了最低TEa的質(zhì)量規(guī)范都未能達到6σ管理水平。根據(jù)QGI，GLU、Na、Mg、ApoA1、ApoB質(zhì)量改進主要原因是精密度，Ca、TP質(zhì)量改進主要原因是精密度和正確性，Cl質(zhì)量改進主要原因是正確性。見表2。

2.3不同σ值質(zhì)控規(guī)則的選擇標準 根據(jù)28個項目的σ度量值來選擇實驗室合適的質(zhì)控規(guī)則，σ度量值>6，Westgard規(guī)則應(yīng)為13s規(guī)則；σ度量值>5，Westgard規(guī)則應(yīng)為13s/22s；σ度量值>4.2，Westgard規(guī)則應(yīng)為13s/22s/R4s/41s；σ度量值>3.5，Westgard規(guī)則應(yīng)為13s/22s/R4s/41s/10x。見表3。

表1 28個生化項目的不同生物學(xué)變異質(zhì)量規(guī)范

注：-表示該項無數(shù)據(jù)。

表2 28個生化項目基于不同質(zhì)量規(guī)范計算的σ值進行質(zhì)控方案的選擇及質(zhì)量改進分析

續(xù)表2 28個生化項目基于不同質(zhì)量規(guī)范計算的σ值、質(zhì)控方案的選擇及質(zhì)量改進分析

注：-表示該項無數(shù)據(jù)。

表3 不同σ值質(zhì)控規(guī)則的選擇

2.4基于不同生物學(xué)變異質(zhì)量規(guī)范的σ值的方法決定圖CV%、Bias%和TEa三者聯(lián)合并標準化后，選擇最佳的生物學(xué)變異質(zhì)量規(guī)范繪制σ值方法決定圖，直觀反映出Cl、Ca、Na、ALB未能達到1σ，ApoB、Mg、TP達到1σ，ApoA1、GLU達到2σ，ALP、CREA、HBDH達到3σ，BUN、HDL、LDL、K、P達到4σ，TB、GGT、UA、TG、TC、AMY、LDH達到5σ，ALT、AST、DB、CK達到6σ，見圖1。

圖1 基于不同生物學(xué)變異質(zhì)量規(guī)范的σ值的方法決定圖

3 討 論

質(zhì)量是臨床實驗室管理的核心，提高檢驗質(zhì)量是檢驗醫(yī)學(xué)界不變的主題。在國際標準化組織(ISO)15189:2012中對質(zhì)量指標的建立、應(yīng)用、監(jiān)測和評估提出了明確的要求。根據(jù)ISO 15189:2012的規(guī)定，對允許不精密度、偏倚、總誤差、質(zhì)量管理等質(zhì)量指標和質(zhì)量目標的概念與定量檢驗項目分析質(zhì)量指標的建立及應(yīng)用做了全面的詮釋，對持續(xù)質(zhì)量改進提供了堅實的基礎(chǔ)[8]。設(shè)計室內(nèi)質(zhì)量控制必須把握好質(zhì)量規(guī)范和質(zhì)量目標，而質(zhì)量規(guī)范可分為允許不精密度、允許偏倚和允許總誤差等不同的形式，其中基于生物學(xué)變異的質(zhì)量規(guī)范處于設(shè)定質(zhì)量規(guī)范策略中的較高等級，根據(jù)生物學(xué)變異設(shè)定檢驗分析質(zhì)量指標，在滿足臨床需要、質(zhì)量計劃、質(zhì)量實踐、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證和質(zhì)量改進等方面具有明顯特點，受到廣泛重視或被廣泛接受，已越來越多用于內(nèi)部或外部質(zhì)量控制或評價等臨床檢驗質(zhì)量管理工作中[1]。臨床實驗室引進6σ質(zhì)量管理理論及方法可以全面提高檢驗中的質(zhì)量控制。應(yīng)用6σ質(zhì)量管理方法的基礎(chǔ)是先要確定本實驗室檢驗項目的質(zhì)量目標或質(zhì)量規(guī)范。目前國際上已提出多種臨床檢驗質(zhì)量目標的設(shè)定方式，其中生物學(xué)變異導(dǎo)致的允許總誤差被認為是最嚴格和最合適的[9]。

目前國內(nèi)實驗室大多數(shù)采用CLIA′88準則中允許總誤差的1/3或1/4作為實驗室內(nèi)允許不精密度的評價標準以及小于1/2TEa為偏倚的評價標準，這樣設(shè)定的質(zhì)量規(guī)范尚缺乏客觀依據(jù)，現(xiàn)在生物變異的質(zhì)量規(guī)范常被廣泛應(yīng)用[10-11]。本課題組使用本實驗室近6個月的室內(nèi)質(zhì)控數(shù)據(jù)作為本次CV%的結(jié)果，根據(jù)公式分別計算出生物學(xué)變異的最低、合適和最佳CV%。通過本實驗室的CV%的結(jié)果與計算出的生物學(xué)變異CV%目標值進行對比分析，發(fā)現(xiàn)ALT、AST、TB、DB、GGT、Crea、UA、BUN、TC、CK、K、P、AMY、HDL、LDL項目達到最佳CV%水平，ALP、GLU、TG、TP、Cl、ALB、LDH、HBDH、ApoA1項目達到合適CV%水平，Ca、ApoB項目達到最低CV%水平，Na、Mg未能達到最低CV%水平。從結(jié)果來看，實驗室大部分項目都可以達到合適水平，由于Na和Ca的個體內(nèi)生物學(xué)變異過小，實驗室不容易達到相應(yīng)的標準，Mg和ApoB是實驗室本身的變異系數(shù)過大，達不到相應(yīng)的標準。所以通過定期統(tǒng)計分析可以動態(tài)地發(fā)現(xiàn)實驗室各項目CV%情況，對了解其精密度的改進有很大的促進作用。本研究把長期累積的實驗室室內(nèi)質(zhì)控數(shù)據(jù)的CV%作為典型分析質(zhì)量變異的代表CV%，生物變異的質(zhì)量規(guī)范CV%作為質(zhì)量分析目標，把兩者聯(lián)合起來可以更加穩(wěn)定、精準、精細地反映室內(nèi)允許不精密度估計值，從而推進室內(nèi)質(zhì)控室間化進程。

本實驗室參加衛(wèi)生部臨檢中心室間質(zhì)控比對計劃中偏倚數(shù)據(jù)作為本次Bias%的結(jié)果，根據(jù)上述公式分別計算出生物學(xué)變異的最低、合適和最佳Bias%。通過本實驗室的Bias%的結(jié)果與計算出的Bias%目標值對比分析，發(fā)現(xiàn)ALT、AST、TB、DB、GGT、UA、BUN、TC、CK、AMY項目達到最佳Bias%水平，Crea、GLU、TG、K、P、Mg、LDH、HDL、LDL、ALP、ApoA1、ApoB項目達到合適Bias%水平，Ca、Na、Cl、TP、ALB未能達到最低Bias%水平。由于Ca、Na、Cl的個體內(nèi)生物學(xué)變異和個體間生物學(xué)變異均較小，實驗室不容易達到相應(yīng)的標準。ALB是由于實驗室本身Bias%過大，達不到相應(yīng)的標準。所以建議實驗室應(yīng)該對每次國家衛(wèi)生部臨檢中心室間比對反饋回來的結(jié)果都要進行統(tǒng)計分析，以便及時發(fā)現(xiàn)各項目準確性情況，做到及時改進質(zhì)量管理和提高檢驗結(jié)果的可比性以及可靠性。本研究使用了全國范圍內(nèi)同行組或所有參加者的Bias%平均值，更加客觀地反映項目準確性，階段性地驗證項目的試劑性能和儀器的狀態(tài)。通過聯(lián)合CV%和Bias%分析，及時發(fā)現(xiàn)檢驗項目的質(zhì)控情況，從而做出進一步精準的整改。需要說明的是本文敘述的Bias%不是基于準確度級別的偏倚[9]。

基于生物學(xué)變異的質(zhì)量規(guī)范分為最低、合適、最佳三個不同等級，是常用于臨床監(jiān)測和治療的檢驗分析質(zhì)量指標。采用最低、合適、最佳水平的生物學(xué)變異的質(zhì)量規(guī)范，分別有25%、12%、3%的變異誤差加入臨床檢驗工作中[12-14]，所以在選擇質(zhì)量規(guī)范的等級時需要評估其固有的變異誤差。本實驗室根據(jù)上述公式計算出生物學(xué)變異的最低、合適、最佳TEa和σ值。通過本實驗室的CV%和Bias%的結(jié)果推算出TEa和σ值，與生物學(xué)變異TEa等級和6σ目標值對比分析，發(fā)現(xiàn)本實驗室ALT、AST、DB、CK選擇了最佳TEa的質(zhì)量規(guī)范達到6σ管理水平，TB、ALP、GGT、Crea、UA、TG、TC、K、AMY、LDH選擇了合適TEa的質(zhì)量規(guī)范達到6σ管理水平，BUN、P、ALB、HBDH、HDL選擇了最低TEa的質(zhì)量規(guī)范達到6σ管理水平，但是GLU、Ca、TP、Na、Cl、Mg、APOA1、APOB、LDL選擇了最低TEa的質(zhì)量規(guī)范都未能達到6σ管理水平。為了更直觀地反映各項目所在的σ性能特點，本研究通過把CV%、Bias%和TEa三者聯(lián)合并標準化后，繪制σ方法決定圖。發(fā)現(xiàn)Cl、Ca、Na、ALB未能達到1σ，ApoB、Mg、TP達到1σ，ApoA1、GLU達到2σ，ALP、CREA、HBDH達到3σ，BUN、HDL、LDL、K、P達到4σ，TB、GGT、UA、TG、TC、AMY、LDH達到5σ，ALT、AST、DB、CK達到6σ。但是通過上述分析只是了解到那些項目達不到目標要求，而不清楚這些項目達不到要求的原因，因此需要進行QGI分析。

對于達不到6σ管理水平的項目進行QGI分析，發(fā)現(xiàn)需要優(yōu)先改進精密度的項目有GLU、Na、Mg、ApoA、ApoB，占比例為62.5%；發(fā)現(xiàn)需要優(yōu)先改進正確度的項目有Cl，占比例為12.5%；發(fā)現(xiàn)需要改進精密度和正確度的項目有TP、Ca，占比例為25%。以上分析明顯發(fā)現(xiàn)，生物學(xué)變異CV%結(jié)果只有Na、Mg未達到最低CV%要求，而通過QGI分析，卻發(fā)現(xiàn)GLU、Na、Mg、APOA、APOB、TP、Ca項目需要改進精密度。同樣地，生物學(xué)變異Bias%結(jié)果有Cl、Ca、Na、ALB、TP未達到最低Bias%要求，而通過QGI分析，卻發(fā)現(xiàn)Cl、Ca、TP項目需要改進正確度；說明通過分析未能達到6σ管理水平的項目進行QGI評估可以更加精準、精細發(fā)現(xiàn)項目的改進原因。從上述結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，生物學(xué)變異的質(zhì)量規(guī)范和6σ管理方法在臨床生化質(zhì)控管理運用上，能夠精準而快速地找到出現(xiàn)問題的原因，也為臨床工作提高了效率。同時，采用QGI值來分析檢驗性能不佳的主要原因，QGI值在指導(dǎo)實驗室決策優(yōu)先改進精密度或者準確度方面起到重要作用。臨床實驗室質(zhì)控方法的性能特征通常以Ped和Pfr來衡量。一般Ped控制在90%以上，Pfr控制在5%以下就能滿足一般臨床實驗室的質(zhì)量要求。臨床實驗室合適的質(zhì)控方案既要滿足具有高的Ped和低的Pfr的要求，又要滿足質(zhì)控方案執(zhí)行起來簡單、方便的基本要求[15]。通過選用基于生物學(xué)變異的質(zhì)量規(guī)范，為持續(xù)性質(zhì)量改進提出了精準的質(zhì)控方案[16]。與常規(guī)統(tǒng)計質(zhì)量控制法相比，在設(shè)計質(zhì)量分析目標上彌補了常規(guī)統(tǒng)計質(zhì)量控制法的不足，可有效提高檢驗指標質(zhì)控效率，降低實驗室結(jié)果出錯的風(fēng)險[17]。

綜上所述，根據(jù)生物學(xué)變異的質(zhì)量規(guī)范和6σ管理方法不僅可選擇合理的質(zhì)控規(guī)則，還可評價其質(zhì)量控制方法的性能特征和降低假失控概率[18]。6σ質(zhì)量管理可以對每個環(huán)節(jié)作出定量的評價，并提供統(tǒng)一而簡單的評價標準。生物學(xué)變異的質(zhì)量規(guī)范和6σ管理方法的使用便于實驗室客觀準確地定位自身的質(zhì)量水平，運用QGI分析能及時發(fā)現(xiàn)問題，對制訂解決方案和實現(xiàn)質(zhì)量改進方面有很大幫助[19-22]。

4 結(jié) 論

許多研究只是從單方面去分析質(zhì)量管理，而本文亮點是結(jié)合生物學(xué)變異的CV%、Bias%、TEa、6σ、QGI進行一體化的分析，能更加全面、可靠地反映質(zhì)量持續(xù)改進和精細化管理。實驗室只有清楚認識到目前使用的質(zhì)量目標等級，并把長遠目標設(shè)定到恰當(dāng)?shù)纳飳W(xué)變異的質(zhì)量規(guī)范，才能做好持續(xù)性質(zhì)量改進、提高分析系統(tǒng)的穩(wěn)定性和降低CV%、糾正Bias%。從客觀上為實驗室提供質(zhì)量改進的方向，從統(tǒng)計學(xué)質(zhì)量控制和非統(tǒng)計學(xué)質(zhì)量控制兩個方向進行全面的質(zhì)量管理。