方味味 劉桂凌 李慶根 趙文曼 陳曉莉 李丹丹

230000 合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院

腹膜透析作為慢性腎臟病患者(CKD)主要的治療方法之一，和血液透析相比能較好的保護(hù)患者殘余腎功能，具有生存優(yōu)勢(shì)[1]。隨著腹膜透析技術(shù)的成熟，腹膜透析患者逐漸增多，腹膜透析相關(guān)性感染(peritoneal dialysis-related infections，PDRI)發(fā)生率逐年降低，但PDRI治療失敗仍是腹膜透析患者退出腹膜透析及病死率增加的主要原因[2]。國(guó)外腹透中心報(bào)道PDRI的發(fā)生率為0.06～1.66次/病人年[3]，我國(guó)腹透中心報(bào)道為0.14～0.17次/病人年[4-8]。且目前診斷PDRI多是出現(xiàn)了感染相關(guān)的臨床癥狀才診斷及治療，顯得滯后，因此PDRI的及時(shí)預(yù)測(cè)及早期診斷顯得尤為重要。

中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)是近年來(lái)新提出的炎癥因子，已有研究表明其與炎癥反應(yīng)有關(guān)[9-10]，但在腹膜透析患者中，NLR及PLR與PDRI的關(guān)系的研究仍較少，且對(duì)PDRI的診斷價(jià)值尚不明確。本研究主要觀察NLR、PLR在PDRI中的臨床意義，并與傳統(tǒng)炎癥指標(biāo)超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)做比較，探討NLR、PLR聯(lián)合檢測(cè)在PDRI中的診斷價(jià)值。

資料與方法

一、研究對(duì)象

納入2016年1月至2018年12月就診安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科的腹膜透析患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲且≤70歲；(2)透析齡≥3個(gè)月的腹膜透析患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并惡性腫瘤、惡性血液系統(tǒng)疾病；(2)近1月發(fā)生急性或慢性感染；(3)資料收集不全以及拒絕參與研究的患者。最終納入71例診斷為PDRI的腹膜透析患者以及同期入院行腹膜功能和透析充分性評(píng)估的102例腹膜透析患者，共納入173例研究對(duì)象。根據(jù)新近頒布的《ISPD腹膜炎預(yù)防與治療建議：2016年更新》和《ISPD導(dǎo)管相關(guān)感染的建議：2017年更新》[11]，PDRI分為腹膜透析導(dǎo)管相關(guān)性感染和腹膜透析相關(guān)性腹膜炎。腹膜透析導(dǎo)管相關(guān)性感染又分為導(dǎo)管出口處感染和隧道感染。導(dǎo)管出口處感染是指導(dǎo)管出口處出現(xiàn)膿性分泌物，伴或不伴導(dǎo)管出口處皮膚紅斑；隧道感染是指沿皮下隧道走行處出現(xiàn)紅腫或觸痛，或超聲檢查證實(shí)的沿皮下導(dǎo)管隧道積液。腹膜透析相關(guān)性腹膜炎至少符合下列3項(xiàng)中2項(xiàng)或以上者可診斷：(1)腹痛和(或)透出液渾濁，伴或不伴發(fā)熱；(2)腹透液白細(xì)胞計(jì)數(shù)超過(guò)100×106/L，其中多形核中性粒細(xì)胞達(dá)50%以上；(3)透出液微生物培養(yǎng)陽(yáng)性。本研究納入的71例PDRI患者中，3例發(fā)生導(dǎo)管出口處感染，1例發(fā)生隧道感染，其余67例為腹膜炎患者。

二、研究方法

共納入173例患者，納入指標(biāo)包括年齡、性別、有無(wú)糖尿病病史、腹透液白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血鉀、血鈣、血鎂、血磷、血紅蛋白、血清白蛋白、總膽固醇、三酰甘油、hs-CRP、NLR及PLR。先根據(jù)是否發(fā)生PDRI分為PDRI組與非PDRI組，分析上述指標(biāo)與PDRI之間的關(guān)系。采用ROC曲線得出NLR、PLR最佳截?cái)嘀禐?.300、215.928，再分別根據(jù)NLR和PLR的最佳截?cái)嘀捣譃楦逳LR組(NLR>5.300)、低NLR組(NLR≤5.300)，高PLR組(PLR>215.928)、低PLR組(PLR≤215.928)，分析其他指標(biāo)及感染的發(fā)生與NLR、PLR之間的關(guān)系。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、PDRI組與非PDRI組患者的一般資料比較

根據(jù)是否發(fā)生PDRI分組，其中PDRI組71例，非PDRI組102例。兩組在性別、年齡、糖尿病患病率、血紅蛋白、血鉀、血鈣方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PDRI組血清白蛋白、血磷、血鎂明顯低于非PDRI組，而腹透液白細(xì)胞計(jì)數(shù)、hs-CRP、NLR及PLR明顯高于非PDRI組，且兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(表1)

二、腹膜透析相關(guān)性感染的相關(guān)因素分析

用Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清白蛋白、血鎂、血磷與PDRI呈負(fù)相關(guān)(均P<0.01)，腹透液白細(xì)胞計(jì)數(shù)、hs-CRP、NLR、PLR與PDRI呈正相關(guān)(均P<0.01)。(表2)

三、低NLR組與高NLR組患者的一般資料比較

根據(jù)ROC曲線(圖1)得出NLR的最佳截?cái)嘀禐?.300，根據(jù)最佳截?cái)嘀颠M(jìn)行分組，低NLR(NLR≤5.300)組有114例患者，高NLR(NLR>5.300)組有59例患者。兩組在性別、年齡、糖尿病患病率、血紅蛋白、血鉀、血鈣、血磷、膽固醇、三酰甘油方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在血清白蛋白、血鎂、腹透液白細(xì)胞計(jì)數(shù)、hs-CRP、PLR以及PDRI的例數(shù)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(表3)

四、NLR的相關(guān)因素分析

Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清白蛋白、血鎂與NLR呈負(fù)相關(guān)(均P<0.01)，腹透液白細(xì)胞計(jì)數(shù)、hs-CRP、PLR、PDRI例數(shù)與NLR呈正相關(guān)(均P<0.01)。(表4)

表1 PDRI組與非PDRI組一般資料比較

注：Hb為血紅蛋白，Alb為白蛋白，TC為膽固醇，TG為三酰甘油，腹透液WBC為腹透液白細(xì)胞計(jì)數(shù)，hs-CRP為超敏C反應(yīng)蛋白，NLR為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值，PLR為血小板與淋巴細(xì)胞比值

表2 各變量與腹膜透析相關(guān)性感染發(fā)生的相關(guān)性分析

注：Alb為白蛋白，腹透液WBC為腹透液白細(xì)胞計(jì)數(shù)，hs-CRP為超敏C反應(yīng)蛋白，NLR為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值，PLR為血小板與淋巴細(xì)胞比值

表3 低NLR組與高NLR組一般資料比較

注：Hb為血紅蛋白，Alb為白蛋白，TC為膽固醇，TG為三酰甘油，腹透液WBC為腹透液白細(xì)胞計(jì)數(shù)，hs-CRP為超敏C反應(yīng)蛋白，NLR為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值，PLR為血小板與淋巴細(xì)胞比值，PDRI為腹膜透析相關(guān)性感染

表4 各指標(biāo)與NLR的相關(guān)性分析

注：Alb為白蛋白，腹透液WBC為腹透液白細(xì)胞計(jì)數(shù)，hs-CRP為超敏C反應(yīng)蛋白，NLR為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值，PLR為血小板與淋巴細(xì)胞比值，PDRI為腹膜透析相關(guān)性感染

五、低PLR組與高PLR組患者的一般資料比較

根據(jù)ROC曲線(圖1)得出PLR的最佳截?cái)嘀禐?15.928，根據(jù)最佳截?cái)嘀颠M(jìn)行分組，低PLR組(PLR≤215.928)組有122例患者，高NLR(NLR>5.300)組有51例患者。兩組在性別、年齡、糖尿病患病率、血紅蛋白、血鉀、血鈣、血磷方面、膽固醇、三酰甘油方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。在血清白蛋白、血鎂、腹透液白細(xì)胞計(jì)數(shù)、hs-CRP、NLR以及PDRI的例數(shù)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。(表5)

六、PLR的相關(guān)因素分析

Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清白蛋白、血磷、血鎂與PLR呈負(fù)相關(guān)(均P<0.05)，腹透液白細(xì)胞計(jì)數(shù)、hs-CRP、NLR、PDRI例數(shù)與PLR呈正相關(guān)(均P<0.01)。(表6)

七、Logistic回歸分析

單因素分析結(jié)果顯示低血清白蛋白、低血鎂、低血磷、高h(yuǎn)s-CRP、高NLR及高PLR是PDRI的危險(xiǎn)因素(均P<0.01)；校正混雜因素后進(jìn)行多因素分析，低血清白蛋白、高h(yuǎn)s-CRP及高NLR是PDRI危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。(表7)

八、NLR、PLR、NLR聯(lián)合PLR對(duì)腹膜透析相關(guān)性感染的診斷價(jià)值

NLR預(yù)測(cè)PDRI的AUC為0.814(95%CI：0.750～0.878)，敏感度及特異度分別為64.8%、87.3%；PLR預(yù)測(cè)PDRI的AUC為0.716(95%CI：0.636～0.797)，敏感度和特異度分別為53.5%、87.3%；NLR聯(lián)合PLR預(yù)測(cè)PDRI的AUC為0.988，敏感度和特異度94.4%、98.0%、hs-CRP預(yù)測(cè)PDRI的AUC為0.979(95%CI：0.963～0.994)，敏感度及特異度分別為93.0%、90.2%。相比于傳統(tǒng)炎癥因子hs-CRP，NLR聯(lián)合PLR能更好的預(yù)測(cè)PDRI的發(fā)生。(圖1)

討 論

PDRI是腹膜透析主要并發(fā)癥之一，有研究表明PDRI發(fā)生率越高，其全因死亡率越高[2]。因此，早期發(fā)現(xiàn)、早期治療PDRI顯得尤為重要。NLR、PLR是目前公認(rèn)的新興炎癥標(biāo)志物，其廉價(jià)、易獲得、無(wú)創(chuàng)且低費(fèi)用。在腫瘤、心血管疾病、腎臟疾病及炎癥性腸病等慢性炎癥性疾病的預(yù)后評(píng)估中越來(lái)越受重視[9-10，12]。

表5 低PLR組與高PLR組一般資料比較

注：Hb為血紅蛋白，Alb為白蛋白，TC為膽固醇，TG為三酰甘油，腹透液WBC為腹透液白細(xì)胞計(jì)數(shù)，hs-CRP為超敏C反應(yīng)蛋白，NLR為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值，PLR為血小板與淋巴細(xì)胞比值，PDRI為腹膜透析相關(guān)性感染

表6 各指標(biāo)與PLR的相關(guān)性分析

注：Alb為白蛋白，腹透液WBC為腹透液白細(xì)胞計(jì)數(shù)，hs-CRP為超敏C反應(yīng)蛋白，NLR為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值，PLR為血小板與淋巴細(xì)胞比值，PDRI為腹膜透析相關(guān)性感染

表7 腹膜透析相關(guān)性感染的Logistic回歸分析

注：Alb為白蛋白，hs-CRP為超敏C反應(yīng)蛋白，NLR為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值，PLR為血小板與淋巴細(xì)胞比值

圖1 NLR、PLR、hs-CRP、NLR聯(lián)合PLR對(duì)PDRI預(yù)測(cè)的ROC曲線

有研究證明，在腹膜透析患者中，升高的NLR與心血管事件發(fā)生率及全因死亡率有關(guān)[13]。Okyay等[14]研究表明NLR不僅與CKD患者的疾病進(jìn)展有關(guān)，而且透析前及透析后的CKD患者NLR、IL-6及hs-CRP均高于正常人，NLR與IL-6及hs-CRP呈正相關(guān)。本研究證明NLR與hsCRP呈正相關(guān)，與其他研究一致。中性粒細(xì)胞主要在機(jī)體非特異性免疫防御中起作用，在炎癥狀態(tài)下，其可以分泌多種因子，而淋巴細(xì)胞凋亡增加，導(dǎo)致NLR升高[15]。NLR可作為炎癥狀態(tài)的指標(biāo)，比單獨(dú)的中性粒細(xì)胞更加具有代表性。本研究根據(jù)不同指標(biāo)分組都表明NLR與PDRI呈正相關(guān)，提示NLR可以作為預(yù)測(cè)PDRI的新指標(biāo)。

國(guó)外有研究表明在血液透析患者中，PLR與hs-CRP及全因死亡率呈正相關(guān)，高PLR組促紅細(xì)胞生成素使用的劑量及全因死亡率亦增加，可能與體內(nèi)炎癥狀態(tài)有關(guān)[16]。血小板增多是急性期反應(yīng)，在機(jī)體發(fā)生感染時(shí)可刺激巨核細(xì)胞增生，造成血小板增多[17]。金凱等[18]研究發(fā)現(xiàn)，早期PLR是ICU老年重癥感染患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高PLR組hs-CRP及病死率明顯升高。Gary等[19]研究發(fā)現(xiàn)在肢端缺血患者中PLR與炎癥指標(biāo)如hs-CRP及纖維蛋白原相關(guān)。這些研究都表明PLR是一個(gè)有價(jià)值的新型炎癥標(biāo)志物。在本研究中，感染組PLR顯著高于非感染組，在PLR較高的患者，其hs-CRP有明顯的升高，且PDRI的發(fā)生也明顯高于低PLR組，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與國(guó)外研究一致，提示PLR可以作為預(yù)測(cè)PDRI的一個(gè)新指標(biāo)。

目前對(duì)于NLR、PLR對(duì)炎癥的預(yù)測(cè)作用尚無(wú)統(tǒng)一定論。國(guó)內(nèi)有研究證明在血液透析患者中NLR相比于PLR能更好的預(yù)測(cè)炎癥狀態(tài)[20]。國(guó)外一項(xiàng)納入62例透析患者(其中腹膜透析患者34例，血液透析患者28例)的橫斷面研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)高PLR組(PLR≥140)NLR、IL-6和TNF-α水平顯著高于低PLR組(PLR<140)，PLR較NLR能更好地預(yù)測(cè)炎癥狀態(tài)[21]。本研究中NLR預(yù)測(cè)PDRI的靈敏度及特異度均高于PLR，但二者AUC均大于0.70，都有較好的預(yù)測(cè)作用。此外，NLR聯(lián)合PLR預(yù)測(cè)感染發(fā)生時(shí)的AUC及靈敏度、特異度較傳統(tǒng)炎癥因子hs-CRP更高，為PDRI的早期診斷提供了幫助。

本研究中，PDRI組、高NLR組、高PLR組血清白蛋白低于非PDRI組、低NLR組、低PLR組。目前普遍認(rèn)為，低白蛋白血癥不僅是代表營(yíng)養(yǎng)不良的指標(biāo)，也是代表炎癥的指標(biāo)。當(dāng)機(jī)體處于炎癥狀態(tài)時(shí)，一些炎癥因子可促進(jìn)蛋白質(zhì)分解代謝，蛋白質(zhì)合成減少，從而導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良；當(dāng)機(jī)體處于營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)，組織間隙液體增多導(dǎo)致胃腸道水腫，破壞黏膜屏障，引起腸道內(nèi)細(xì)菌和毒素轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致機(jī)體處于炎癥狀態(tài)[22]。并且國(guó)內(nèi)外均有研究表明NLR、PLR與血清白蛋白呈負(fù)相關(guān)[23-24]。以上可以解釋為何本研究中PDRI與血清白蛋白呈負(fù)相關(guān)。已有研究證明在腹膜透析患者中，血鎂與hs-CRP呈負(fù)相關(guān)，低血鎂與炎癥及營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)，可增加腹膜透析患者的死亡率[25]。本研究低血鎂與PDRI呈負(fù)相關(guān)，與國(guó)外研究一致。本研究中PDRI組血磷低于非感染組，且與PDRI呈負(fù)相關(guān)。具體機(jī)制考慮與透析方式、膜轉(zhuǎn)運(yùn)特性、殘腎功能及患者飲食有關(guān)[26]。

綜上所述，我中心PDRI人群與未發(fā)生PDRI的腹膜透析患者相比，NLR、PLR、腹透液白細(xì)胞計(jì)數(shù)及hs-CRP水平明顯升高，而白蛋白、血鎂、血磷明顯降低。且高NLR、高h(yuǎn)s-CRP、低血清白蛋白是PDRI危險(xiǎn)因素。此外，NLR聯(lián)合PLR對(duì)PDRI的臨床診斷敏感性及特異性均優(yōu)于hs-CRP。