杜品清 劉云國 胡毅

微血管浸潤是肝細胞癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的一個重要因素，也是肝移植患者預(yù)后不良的獨立危險因素[1-2]。術(shù)前明確有無微血管浸潤，對于指導(dǎo)臨床治療及改善患者預(yù)后具有重大意義。目前，臨床診斷肝細胞癌微血管浸潤主要采用術(shù)后組織病理學(xué)檢查，無法滿足術(shù)前診斷需要。MRI和CT是臨床診斷肝細胞癌的重要影像學(xué)手段，本研究旨在明確肝細胞癌微血管浸潤的CT及MRI影像特征，從而為術(shù)前診斷肝細胞癌微血管浸潤提供可靠依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取樂山市市中區(qū)人民醫(yī)院在2017年3月至2019年3月收治的肝細胞癌患者80例，男性60例，女性20例，年齡41～80歲，平均年齡(65.3±7.6)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①行肝細胞癌根治術(shù)；②病理檢查明確診斷為肝細胞癌；③單發(fā)腫瘤；④術(shù)前1個月內(nèi)行CT或MRI檢查；⑤術(shù)前未接受過抗腫瘤治療；⑥有完整的CT或MRI平掃及增強掃描資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前接受過局部或全身性抗腫瘤治療者；②影像學(xué)資料不完整者；③合并精神障礙疾病者。

二、方法

影像學(xué)檢查采用美國GE64排128層螺旋CT，西門子1.5T核磁共振儀。

1.CT掃描：層厚6.5 mm，準(zhǔn)直5 mm，螺距0.75，管電流180～220 mAs，管電壓120 kV。檢查前禁食6 h，掃描前飲水800 mL，掃描范圍從膈頂?shù)礁蜗戮?，先進行CT平掃，再進行增強掃描。造影劑選用碘海醇(300 mgI/mL)，經(jīng)肘靜脈置入20G留置針，經(jīng)Ulrich雙筒高壓注射器注入碘海醇1.5 mL/kg，持續(xù)時間30 s。開啟自動觸發(fā)，將腹主動脈腹腔干層面作為感興趣區(qū)，CT值達到100 HU時自動觸發(fā)掃描。延遲10 s后采集動脈期，45 s后采集門脈期，150 s后采集平衡期。

2.MRI掃描：在動脈期、門脈期、肝實質(zhì)期和平衡期，分別進行常規(guī)軸位T1WI-TSE、T2WI-TSE、T2WI-TSE+抑脂動態(tài)增強掃描與彌散加權(quán)成像(DWI)，柔軟部相控陣線圈。各序列均在多次屏氣下完成掃查，屏氣時間10～15 s/次，間距2 mm，層厚8 mm，F(xiàn)OV 350×350，參數(shù)保持一致。DWI為自旋回波的平面回波序列，TR、TE分別為3 200 ms和94 ms，b值為800 s/mm2，矩陣128×128。在肝臟上下方分別增加1個飽和帶，以消除氣體及運動偽影。選取腫瘤最大層面，在DWI圖像上畫感興趣區(qū)，感興趣區(qū)要覆蓋整個腫瘤，再將感興趣區(qū)復(fù)制到同層ADC圖像上，得到彌散系數(shù)(ADC)值。

病理學(xué)診斷參考《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷方案專家共識》[3]相關(guān)內(nèi)容合理選擇取材部位及數(shù)量，對所有患者的病理切片進行鏡下檢查，以判定有無微血管浸潤。鏡下可見微小靜脈(如包膜小靜脈、門靜脈分支、中央靜脈等)癌栓，即可診斷為微血管浸潤。

三、圖像觀察

CT圖像觀察內(nèi)容包括腫瘤最大徑、腫瘤形態(tài)、腫瘤包膜和邊緣強化特征。腫瘤形態(tài)分為單結(jié)節(jié)型(圓形的單個病灶，邊界清晰)、單結(jié)節(jié)結(jié)外生長型(單結(jié)節(jié)型伴結(jié)外生長)、連續(xù)多結(jié)節(jié)型(病灶由多個小的、連續(xù)的結(jié)節(jié)組成)；腫瘤包膜分為無包膜、包膜不完整、包膜完整3型；邊緣強化分為Ⅰ型(包膜圍繞腫塊清晰、完整的低密度影)、Ⅱ型(腫瘤邊緣清晰，無假包膜)、Ⅲ型(腫瘤邊緣與正常肝組織無明確分界線，邊緣形態(tài)不規(guī)則)。MRI圖像觀察內(nèi)容為ADC值，在ADC圖像勾畫病灶實質(zhì)部分的感興趣區(qū)，面積≥50 mm2，測得ADC值，測量3次取平均值。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、病理檢查結(jié)果

80例肝細胞癌患者中，50例術(shù)前行CT平掃及增強掃查，30例行MRI平掃及動態(tài)增強掃查。病理檢查顯示，49例存在微血管浸潤病灶，占61.25%。根據(jù)是否存在微血管浸潤病灶分為陽性組和陰性組。陽性組男37例，女12例，平均年齡(65.8±3.6)歲，Child-Pugh分級A級37例、B級8例、C級4例，分化程度Ⅰ級13例、Ⅱ級15例、Ⅲ級21例；陰性組男23例，女8例，平均年齡(64.9±4.2)歲，Child-Pugh分級A級22例、B級6例、C級3例，分化程度Ⅰ級14例、Ⅱ級11例、Ⅲ級6例。兩組的性別、年齡、Child-Pugh分級、分化程度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

二、CT影像學(xué)特征比較

CT檢查顯示微血管浸潤陽性31例，陰性19例。陽性組與陰性組的腫瘤最大徑、邊緣強化比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與陰性組相比，陽性組的包膜不完整占比、單結(jié)節(jié)結(jié)外生長型和連續(xù)多結(jié)節(jié)型占比明顯更高(P<0.05)。見表1。

三、MRI影像學(xué)特征比較

MRI平掃及動態(tài)增強掃查顯示微血管浸潤陽性18例，陰性11例。陽性組的ADC值為(1.071±0.325)×10-3mm2/s，陰性組的ADC值為(1.261±0.263)×10-3mm2/s。與陰性組相比，陽性組的ADC值顯著低于陰性組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

四、多因素回歸分析結(jié)果

將單因素分析顯示有組間差異的分化程度、腫瘤最大徑、腫瘤包膜、腫瘤形態(tài)及ADC值作為自變量，以是否發(fā)生微血管浸潤作為因變量，對自變量分別賦值(分化程度：Ⅰ級=0、Ⅱ級=1、Ⅲ級=2；腫瘤最大徑：實際值；腫瘤包膜：無包膜=0、薄膜不完整=1、包膜完整=2；腫瘤形態(tài)：單結(jié)節(jié)型=0、單結(jié)節(jié)結(jié)外生長型=1、連續(xù)多結(jié)節(jié)型=2；ADC值：實際值)后引入Logistic回歸方程。結(jié)果顯示分化程度、腫瘤最大徑、腫瘤包膜均不是微血管浸潤的影響因素(P>0.05)；腫瘤形態(tài)、ADC值均是微血管浸潤的影響因素(P<0.05)。

五、ROC曲線分析

以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，分別繪制腫瘤形態(tài)和ADC值診斷微血管浸潤的ROC曲線。ADC值曲線下面積為0.891，ADC值為1.155×10-3mm2/s時，診斷靈敏度、特異度分別為75.00%和87.50%；腫瘤形態(tài)曲線下面積為0.896，診斷靈敏度、特異度分別為91.67%和75.00%。

討 論

國內(nèi)外關(guān)于術(shù)前臨床資料預(yù)測肝細胞癌微血管浸潤的可行性研究較多，但研究結(jié)論差異較大。有研究指出，在腫瘤形態(tài)方面，相比單結(jié)節(jié)型，單結(jié)節(jié)結(jié)外生長型和連續(xù)多結(jié)節(jié)型肝細胞癌發(fā)生肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移的風(fēng)險明顯更高[4-5]。國外有研究指出，肝細胞癌形態(tài)不規(guī)則是微血管浸潤的唯一預(yù)測因素，其他臨床及影像學(xué)特征均與微血管浸潤不相關(guān)[6]。本研究通過CT平掃及增強掃描發(fā)現(xiàn)，微血管浸潤陽性組與陰性組在腫瘤形態(tài)方面存在顯著差異，陽性組的單結(jié)節(jié)結(jié)外生長型和連續(xù)多結(jié)節(jié)型占比明顯比陰性組更高，多因素分析也顯示腫瘤形態(tài)是微血管浸潤的影響因素，其對微血管浸潤的診斷靈敏度、特異度分別為91.67%和75.00%。這與文獻報道基本吻合，表明肝細胞癌微血管浸潤與腫瘤形態(tài)高度相關(guān)，單結(jié)節(jié)結(jié)外生長型和連續(xù)多結(jié)節(jié)型是微血管浸潤的危險因素。這可能是因為在肝細胞癌的發(fā)展過程中，Th1細胞會分泌大量的TNF-α，而TNF-α在炎癥及免疫反應(yīng)過程中發(fā)揮著重要作用。腫瘤呈單結(jié)節(jié)結(jié)外生長型或連續(xù)多結(jié)節(jié)型，表明腫瘤結(jié)構(gòu)中已發(fā)生了一定的出血、壞死、分隔等改變，并且這一改變與TNF-α分泌直接相關(guān)。TNF-α能夠迅速引起炎癥反應(yīng)，誘發(fā)腫瘤出血、壞死，進而造成腫瘤結(jié)構(gòu)改變。肝細胞癌患者Th1細胞的激活會產(chǎn)生大量TNF-α，TNF-α可誘導(dǎo)巨噬細胞產(chǎn)生IL-6，IL-6能通過結(jié)合腫瘤細胞表面受體釋放血管內(nèi)皮生長因子，進而誘導(dǎo)微血管產(chǎn)生，導(dǎo)致微血管浸潤[7-9]。既往有研究指出，腫瘤邊緣高密度或邊緣不清者，邊緣新生血管豐富，更易發(fā)生癌細胞浸潤，并且其與微血管浸潤也有著密切聯(lián)系[10]。國外有報道指出，肝細胞癌患者出現(xiàn)纖維包膜會限制腫瘤細胞在肝內(nèi)的擴散[11]，也有學(xué)者認(rèn)為纖維囊的出現(xiàn)預(yù)示著微血管浸潤的發(fā)生[12]，所以關(guān)于腫瘤包膜與微血管浸潤的關(guān)系尚無確切結(jié)論。本研究顯示，微血管浸潤陽性組的包膜不完整占比明顯比陰性組更高，但是多因素分析未見腫瘤包膜與微血管浸潤有關(guān)。這表明腫瘤包膜與微血管浸潤的關(guān)系偏弱，與相關(guān)文獻報道結(jié)論有出入，可能與本研究納入的樣本量較小和所采用的掃描模式不同有關(guān)。

表1 兩組的CT影像學(xué)特征比較[例(%)]

表2 肝細胞癌微血管浸潤的多因素回歸分析結(jié)果

MRI和多層螺旋CT都是臨床診斷肝細胞癌的常用影像學(xué)手段，DWI是一項不同于常規(guī)MRI的功能成像技術(shù)，其利用了水分子在體內(nèi)的布朗運動規(guī)律，通過不同活體組織間水分子擴散的差異來反映各組織微觀結(jié)構(gòu)的變化。研究證實，在肝癌組織的DWI診斷中，擴散敏感系數(shù)取值400～1000 s/mm2時，可同時保證圖像質(zhì)量與ADC值的可靠性[13]。本研究選取了800 s/mm2作為DWI擴散敏感系數(shù)。黃召弟等[14]報道，ADC值可作為微血管浸潤的獨立預(yù)測因素，將1.11×10-3mm2/s作為臨界值時，其對微血管浸潤有較高的靈敏度與特異度。另外還有研究指出，T2WI和DWI圖像的不匹配可作為肝細胞癌發(fā)生微血管浸潤的一個獨立預(yù)測因素[15]。本研究結(jié)果顯示微血管浸潤陽性組的ADC值明顯比陰性組更低，多因素分析顯示ADC值是微血管浸潤的影響因素，以1.155×10-3mm2/s為臨界值時，其對微血管浸潤的診斷靈敏度、特異度分別為75.00%和87.50。這一結(jié)論與文獻報道相符，說明ADC值在預(yù)測肝細胞癌是否存在微血管浸潤方面具有應(yīng)用價值。但由于ADC值無法準(zhǔn)確評估水分子、擴散率及組織的微毛細血管灌注量，所以還有必要進一步研究能夠?qū)ζ溥M行標(biāo)準(zhǔn)化定量的成像技術(shù)。