孔媛媛 魏巍 單姍 馬紅 歐曉娟 徐小元 段鐘平 侯金林

魏來 尤紅 賈繼東 中國消除乙肝臨床科研平臺(CR-HepB)研究組

在我國慢性乙型肝炎是肝硬化的最主要病因，約占所有肝硬化的近80%[1]。如不及時給予有效治療，乙型肝炎肝硬化可進(jìn)展為失代償期而出現(xiàn)腹水、食管胃底靜脈曲張出血、肝性腦病等并發(fā)癥及肝細(xì)胞癌，從而帶來嚴(yán)重的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。REVEAL研究表明，持續(xù)高病毒載量是造成慢性肝病發(fā)展成肝硬化和肝癌的關(guān)鍵驅(qū)動因素[3]，而抗病毒治療可以降低肝硬化失代償及肝細(xì)胞癌的發(fā)生率，從而改善其臨床結(jié)局[4]。2010年我國醫(yī)保報銷目錄開始納入抗乙型肝炎病毒藥物[5]，《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》也推薦高效低耐藥的藥物作為乙型肝炎肝硬化的一線治療[6]。

為了解真實世界環(huán)境中我國乙型肝炎肝硬化的臨床特征和抗病毒治療模式及其變遷情況，基于中國消除乙肝臨床科研平臺(China Registry of Hepatitis B，CR-HepB)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了本項研究，現(xiàn)將主要結(jié)果報道如下。

資料與方法

一、研究對象

所有患者來源于CR-HepB病例注冊系統(tǒng)。這項全國性多中心乙型肝炎病例注冊系統(tǒng)，納入的基本條件是HBsAg陽性超過半年的成人患者，性別、年齡、有無肝硬化及治療狀態(tài)均不限。系統(tǒng)登記注冊患者的人口學(xué)信息及基線資料，并長期收集臨床診治、疾病臨床進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸等相關(guān)信息。CR-HepB項目已經(jīng)過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(BJFH 2014033)，并在ClinicalTrials.gov注冊方案(NCT03108794)。CR-HepB系統(tǒng)設(shè)計方案、管理框架及執(zhí)行流程詳細(xì)介紹參見本項目組已發(fā)表文章[7]。目前共有53家醫(yī)院參加，截止2019年9月底共注冊19.6萬例患者。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

本研究的入選標(biāo)準(zhǔn)：①注冊時間自2017年2月20日至2019年9月30日；②HBsAg陽性；③診斷為乙型肝炎肝硬化患者，包括代償期和失代償期；④年齡≥18歲。

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并HCV、HIV感染，或酒精性、非酒精性脂肪性、藥物性、自身免疫性、遺傳代謝性等其他慢性肝?。虎诤喜⒃l(fā)性肝癌或其他惡性腫瘤。

本研究對肝硬化的診斷采用以下工作定義[8,9]：代償期肝硬化的診斷基于病理學(xué)(由每家醫(yī)院的病理醫(yī)生評估)，或明確的臨床表現(xiàn)結(jié)合實驗室檢查(血小板減少癥、白細(xì)胞減少癥、低白蛋白血癥、高膽紅素血癥和凝血酶原時間延長)，影像學(xué)(肝臟表面不規(guī)則、肝實質(zhì)顆粒樣或結(jié)節(jié)樣、左葉增大右葉縮小、門靜脈增寬和脾臟增大)或瞬時彈性成像(LSM>13 kpa)，以及內(nèi)窺鏡檢查所見(胃食管靜脈曲張等)；失代償期肝硬化診斷根據(jù)肝硬化腹水、食管胃靜脈曲張破裂出血和(或)肝性腦病。

三、 觀察指標(biāo)

提取CR-HepB病例注冊系統(tǒng)中乙型肝炎肝硬化患者的一般臨床資料、病毒學(xué)、血液學(xué)、生化學(xué)及抗病毒治療信息。分析患者的年齡、性別、失代償率、HBeAg陽性率、HBV DNA檢出率、用藥類型隨時間變化情況。

四、 統(tǒng)計學(xué)方法

采用描述性統(tǒng)計分析，偏態(tài)分布的計量資料以M(P25，P75)表示，計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示。采用代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化患者組間比較，計量資料采用Wilcoxon秩和檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗；P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。運用Logistic回歸評估不同年齡組肝硬化患者中女性發(fā)生失代償?shù)娘L(fēng)險OR值及其95%可信區(qū)間。

結(jié) 果

一、乙型肝炎肝硬化患者的一般臨床特征

本研究共納入5 263例CR-HepB注冊乙型肝炎肝硬化患者，其中代償期患者2 013例(38.2%)，失代償期患者2 752例(52.3%)，未明確區(qū)分代償或失代償期患者498例(9.5%)。肝硬化患者中位年齡為51歲，男性比例超過70%，HBeAg陽性率為37.9%。HBeAg陽性率在代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化患者間相似，其他生化指標(biāo)和病毒學(xué)指標(biāo)在兩組患者間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

二、乙型肝炎肝硬化患者的年齡和性別特點

CR-HepB注冊乙型肝炎肝硬化患者多集中于40～59歲年齡組。在女性患者中， 50～59歲年齡組所占比例最高，分別占全部代償期、失代償期女性患者的36.5%和34.0%；在男性患者中，40～49歲和50～59歲兩個年齡組所占比例最高，二者合并后分別占全部代償期、失代償期男性患者的60.5%和62.8%。進(jìn)一步根據(jù)年齡組的分層分析發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長女性肝硬化患者發(fā)生失代償風(fēng)險的OR值逐漸增高，18～60歲年齡組OR值為0.64～0.89，而60歲后OR值為1.03～1.15，但是性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

三、乙型肝炎肝硬化患者年齡、失代償率及HBeAg陽性率隨診斷時間的變化情況

根據(jù)診斷時間將患者分為2010年前、2011-2015年及2016年以后3個階段，各年齡組構(gòu)成比的變化情況顯示，≤39歲者由25.3%降至14.5%，而≥60歲者由13.7%升至25.2%，提示乙型肝炎患者診斷為肝硬化時的年齡在逐漸增加。同時，HBeAg陽性率逐漸降低，而失代償率略有增高。見圖1。

四、乙型肝炎肝硬化患者HBV DNA檢出率和治療率

由于2010年前HBV DNA數(shù)據(jù)缺失較多，因此將2010年前和2011-2015年數(shù)據(jù)合并，與2016年以后的HBV DNA檢出率進(jìn)行比較。隨時間的推移，乙型肝炎肝硬化患者HBV DNA檢出率呈下降趨勢，而抗病毒治療率呈升高趨勢。見圖2。

表1 CR-HepB注冊乙型肝炎肝硬化患者的臨床特征[M(P25,P75)]

表2 CR-HepB注冊乙型肝炎肝硬化患者的年齡和性別特點[例,(%)]

圖1 不同時段診斷的乙型肝炎肝硬化患者年齡、失代償率和HBeAg陽性率 A.年齡組構(gòu)成比變化 B.失代償率及HBeAg陽性率

圖2 不同年代未治療和治療乙型肝炎肝硬化患者中

五、核苷(酸)類似物治療模式變化情況

藥物治療模式變化情況顯示，隨時間推移，指南推薦首選藥物如恩替卡韋和替諾福韋酯使用比例大幅增加，而非指南推薦藥如阿德福韋酯、拉米夫定、替比夫定使用比例大幅降低。從2010年前至今，恩替卡韋使用率由39.7%增至83.7%，替諾福韋酯由2.2%增至9.1%，其他核苷(酸)類似物藥物使用比例由58.1%降至7.2%。見圖3。

圖3 乙型肝炎肝硬化患者核苷(酸)類似物藥物治療模式變化情況

討 論

本研究依托國內(nèi)首個大型公益性乙型肝炎注冊系統(tǒng)CR-HepB發(fā)現(xiàn)，近10年來我國乙型肝炎肝硬化患者發(fā)病年齡逐漸增高、HBeAg陽性率逐漸降低、而一線抗病毒藥物選擇率不斷提高。

本研究所發(fā)現(xiàn)的乙型肝炎患者診斷為肝硬化時的年齡逐漸增大，可能主要與我國人群中慢性乙型肝炎感染率不斷降低有關(guān)。自1992年我國開始實施新生兒普遍接種乙肝疫苗以來，1歲以上人群中HBsAg陽性率不斷降低，整個人群中HBsAg陽性率由1992年的9.75%降至目前的6%左右，15歲以下年齡組HBsAg陽性率已經(jīng)降至1%以下[10,11]。由于慢性乙型肝炎感染人群的平均年齡逐漸增加，故發(fā)生肝硬化時的年齡也會增加。這也能解釋本研究所發(fā)現(xiàn)的乙型肝炎肝硬化患者中HBeAg陽性率逐漸降低這一現(xiàn)象，因為在乙型肝炎感染自然病程中，隨年齡增加HBeAg會逐漸降低[12]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長女性肝硬化患者發(fā)生失代償風(fēng)險有所增高。文獻(xiàn)報道，50歲以后女性乙型肝炎患者的肝纖維化進(jìn)展加快，可能與絕經(jīng)后雌激素水平降低有關(guān)[13，14]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，隨時間推移乙型肝炎肝硬化患者HBV DNA檢出率逐漸降低，這可能與抗病毒治療率不斷提高有關(guān)。盡管我國乙型肝炎患者的診斷率和治療率總體較低[15]，但納入CR-HepB系統(tǒng)的患者大多是到醫(yī)院就診且可能接受規(guī)范診治和規(guī)律隨訪的患者，故本研究無法得出社區(qū)人群中乙型肝炎肝硬化患者的治療率，只能看出基于醫(yī)院人群抗病毒治療率有增高趨勢。

本研究結(jié)果顯示，隨時間推移一線抗病毒藥物的選用率逐漸提高。目前，國內(nèi)外均推薦首選高效低耐藥的恩替卡韋或替諾福韋酯[6,16-18]。但在我國，由于藥物上市、價格及醫(yī)保報銷政策等社會經(jīng)濟(jì)因素的影響，很長時期內(nèi)未被指南推薦的非一線抗病毒物在臨床上被廣泛應(yīng)用[19]。隨著我國2005年慢性乙型肝炎防治指南發(fā)布及2010年和2015年修訂，臨床醫(yī)生對首選高效低耐藥抗病毒藥物的重要性認(rèn)識不斷提高[20]。同時，2010年后我國醫(yī)保報銷目錄不斷完善，大幅度降低了一線抗乙型肝炎藥物的價格，使得目前核苷(酸)類似物藥物中恩替卡韋使用率高于80%，替諾福韋酯使用率自2017年后明顯增加。大量研究證實，這兩種藥物均能明顯改善乙肝肝硬化患者的遠(yuǎn)期臨床結(jié)局，但關(guān)于恩替卡韋和替諾福韋酯對于降低肝細(xì)胞癌風(fēng)險的效果尚存爭議[21.22]。

作為真實世界研究，本文也存在一定局限性。一是部分資料缺失率高，所以針對具體指標(biāo)只能采用數(shù)據(jù)完整者分析。二是，要確切了解年齡、性別因素對乙型肝炎肝硬化患者的影響，需要根據(jù)自然人群相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行校正，此外由于本數(shù)據(jù)系統(tǒng)中酒精、藥物、病史等數(shù)據(jù)缺失率較高，故未能校正以上混雜因素的影響。三是，由于丙酚替諾福韋酯(TAF)2018年12月經(jīng)國家藥監(jiān)局審批正式在國內(nèi)上市，故CR-HepB系統(tǒng)中未能采集到關(guān)于該藥物使用信息。

隨著CR-HepB數(shù)據(jù)質(zhì)量的不斷提高，期望能夠提供更多抗病毒治療藥物改善肝硬化患者臨床結(jié)局的真實世界證據(jù)。

中國消除乙肝臨床科研平臺(CR-HepB)成員單位：詳見https://www.crhepb.com/member.html。

志謝中國肝炎防治基金會、中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司和上海艾莎信息科技有限公司對本課題提供協(xié)調(diào)、技術(shù)及經(jīng)費方面的公益支持。

以下單位為本研究提供10例以上資料：河南省人民醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院、新疆維吾爾族自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院、天津市第三中心醫(yī)院、吉林大學(xué)第一醫(yī)院、太原市第三人民醫(yī)院、中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院、西南醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院、延邊大學(xué)附屬醫(yī)院、昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、北京大學(xué)第一醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院、山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院、北京大學(xué)人民醫(yī)院、青海省第四人民醫(yī)院、南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院、河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院、徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、臨沂市人民醫(yī)院、內(nèi)蒙古烏海市傳染病院、河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院、安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院、寧醫(yī)大總院、西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院、武漢大學(xué)中南醫(yī)院