黃燕 謝青

急性肝功能衰竭(ALF)并發(fā)的肝性腦病(HE)極為兇險，可迅速發(fā)展為腦水腫和顱內(nèi)壓(ICP)升高，引起顱內(nèi)高壓(ICH)(ICP > 25 mmHg)，導致腦疝和死亡。在我國急性肝功能衰竭主要病因是乙型病毒性肝炎為主[1]，在發(fā)達國家中發(fā)病率不到十萬分之一，相對不常見[2]。在未經(jīng)治療的急性肝衰竭患者中，因ICH和腦疝引起的死亡占總?cè)藬?shù)的30%[2]。ALF患者發(fā)生ICH大多無明顯臨床表現(xiàn)。英國一項單中心研究觀察165例ALF合并嚴重HE(3～4級)患者發(fā)現(xiàn)，ICP監(jiān)測的患者有64%出現(xiàn)ICH[2]，僅29%表現(xiàn)出ICH的臨床體征。另一項小規(guī)模研究顯示22例3～4 級(West Haven分級)HE患者中21位(95%)發(fā)生ICH[3]。得益于神經(jīng)重癥監(jiān)護能力日益提升，ALF患者ICH發(fā)生率和死亡率正逐漸降低[4]，但如何對ALF患者進行有效安全的神經(jīng)系統(tǒng)監(jiān)測，以防止其發(fā)生神經(jīng)損傷和死亡，是臨床工作中亟需解決的問題。

一、肝性腦病和顱內(nèi)高壓的發(fā)病機制

高氨血癥被證明是HE發(fā)病的最重要機制。肝功能不全引起的氨解毒能力減弱導致神經(jīng)系統(tǒng)氨清除負荷增加，而神經(jīng)中樞缺乏有效的尿素循環(huán)，氨的去除幾乎完全依賴于星形膠質(zhì)細胞合成谷氨酰胺。星形膠質(zhì)細胞中的谷氨酰胺合成酶能將氨轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺，當血氨濃度升高時，谷氨酰胺不斷累積產(chǎn)生滲透壓，引起星形膠質(zhì)細胞腫脹，導致細胞毒性腦水腫。另外，氨對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有多重影響，包括銨離子(NH4+)能夠直接影響興奮性和抑制性神經(jīng)傳導，抑制丙酮酸氧化并刺激糖酵解，引起線粒體功能障礙繼發(fā)氧化應激和腦水腫[1]。Bernal等通過觀察257例ALF患者發(fā)現(xiàn)，動脈血氨水平與HE的嚴重程度、ICP升高和腦疝的發(fā)生呈顯著正相關(guān)，且動脈血氨濃度是ICH和腦疝發(fā)生的獨立預測因素[5]，當血氨>200 μmol/ L時，55%的患者會出現(xiàn)ICH[2]。由此可見，控制血氨水平及時治療高氨血癥是臨床管理ALF患者的基本環(huán)節(jié)。

肝性腦病與炎癥關(guān)系密切，炎癥既可能繼發(fā)于感染和敗血癥，也可能來自壞死肝細胞損傷相關(guān)蛋白和炎癥介質(zhì)產(chǎn)生“無菌性炎癥”。全身性炎癥反應提示肝性腦病患者預后不佳，無論是否與感染有關(guān)[7]。肝性腦病的病理學特征主要以小膠質(zhì)細胞活化為表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和神經(jīng)細胞因子產(chǎn)生，神經(jīng)細胞因子的數(shù)量與ICP的增長呈正相關(guān)[8]。對ICH患者進行亞低溫療法會降低細胞因子的產(chǎn)生(TNF-α、IL-β1、IL-6等)，從而降低ICP[8]。但目前尚無可靠的研究證實對急性肝衰竭嚴重肝性腦病患者采取該治療可提高生存率。

當發(fā)生急性肝衰竭時，腦血流量(CBF)自我調(diào)節(jié)機制被破壞，CBF過度增加引起ICP異常增高，但此時顱內(nèi)血管對二氧化碳的反應仍然完好無損[9]，所以提高通氣量，誘發(fā)低碳酸血癥引起血管收縮可降低異常增高的腦血流量，可作為ICP升高時的短期策略。

二、神經(jīng)系統(tǒng)監(jiān)測方法

觀察臨床表現(xiàn)和神經(jīng)系統(tǒng)檢查是臨床工作中最常用的監(jiān)測方法。急性肝性腦病的主要臨床表現(xiàn)包括煩躁、譫妄、意識減退和昏迷等。West Haven標準根據(jù)患者臨床表現(xiàn)將肝性腦病分為4個階段[1]。2級及以下HE患者中最重要的監(jiān)測方式是神經(jīng)系統(tǒng)檢查。通常從輕度腦病和額葉功能障礙開始，隨著腦病的進展，人格變化變得更加明顯，意識能力下降[10]。ICP升高的跡象包括意識減退、瞳孔對光反射減弱以及其他顱神經(jīng)功能消失，瞳孔對光反射消失意味著腦疝的發(fā)生。臨床體征雖重要，但常常落后于疾病進展，且可被藥物和呼吸循環(huán)支持所掩蓋，不能作為排除ICP升高的依據(jù)。影像學檢查在臨床工作中也較為常見，顱腦CT可有助于排除出血性腦病等其他病因，但對發(fā)現(xiàn)ICP升高其敏感性和特異性均較差[4]，頭顱MRI對腦水腫更為敏感，但該檢查對重癥患者限制重重?；谀壳笆褂玫呐R床體征、生化指標和影像學檢查在實時監(jiān)測ICP時存在諸多局限，因此目前臨床迫切需要測量ICP的新方法和及時反映生化代謝變化的新指標。

經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)是一種非侵入性床旁檢查，利用脈沖多普勒通過聲窗對血管成像，測量流入顱內(nèi)血管的流速并估算腦血流量。脈搏指數(shù)(PI)= [(收縮速度-舒張速度)/平均速度]與ICP表現(xiàn)出良好的相關(guān)性，在對81例接受神經(jīng)外科腦室內(nèi)導管置入手術(shù)患者的研究發(fā)現(xiàn)，相關(guān)系數(shù)為0.938(P<0.000 1)，PI> 1.0可提示預后不良[12]。在一項小樣本研究中發(fā)現(xiàn)，80%(4/5)的病例腦灌注降低[13]。維持腦灌注是ALF患者臨床管理的重要目標。腦血流的驅(qū)動力是腦灌注壓(CPP)，CPP=平均動脈壓(MAP)- 顱內(nèi)壓(ICP)。運用TCD參數(shù)估算ALF患者的ICP既較為準確亦無創(chuàng)，對于危重患者床旁即可檢測，臨床應用廣泛。

通過超聲測量的視鞘神經(jīng)直徑(OSND)可以無創(chuàng)測量ICP，視神經(jīng)鞘與蛛網(wǎng)膜下腔直接連通可反映ICP的變化。OSND與ICP之間被證實存在線性相關(guān)，OSND測量值>0.48 cm與ICP值> 20 mmHg有關(guān)[15]。在一項針對24例ALF兒童的前瞻性研究中，OSND與血氨水平有顯著相關(guān)性，但無法區(qū)分早期和晚期肝性腦病[4]。OSND在臨床中的作用值得期待，目前OSND僅在少數(shù)ALF情況下使用，如在ICH高發(fā)生風險的肝移植圍手術(shù)期。

連續(xù)腦電圖(cEEG)監(jiān)測能及時識別ALF患者癲癇發(fā)作，癲癇發(fā)作占所有ALF患者的25%～30%[16]。ICP的升高在cEEG上也有特征性變化。在一項病例報道中，cEEG能夠在臨床體征出現(xiàn)前24 h發(fā)現(xiàn)彌漫性腦水腫引起ICP升高的變化。另有研究表明，腦電圖模式的改變與ALF的HE分級有關(guān)[17]。將cEEG納入ALF患者的常規(guī)檢查可能有助于預測患者的臨床病程。

頸靜脈血氧飽和度(SJv02)通過評估動靜脈血氧差異(AVDO2)可用作腦代謝和腦氧消耗的替代指標。AVDO2是大腦代謝耗氧率(CMR2)除以CBF 的函數(shù)。當大腦需氧量超過供應量時，SJv02會降低。在正常生理條件下，SJv02的范圍約為55%～75%。在ALF患者中，SJv02持續(xù)<60%或> 80%與ICP升高的高敏感性和特異性相關(guān)[11]。SJvO2監(jiān)測存在局限性，測量時因需將逆行導管放置在頸內(nèi)靜脈中，尖端位于頸靜脈球處，所以與中心靜脈置管存在相同危險，且導管放置不當會降低準確性。在堿性條件下，氧合血紅蛋白解離曲線的向左移動可能產(chǎn)生較高的SJvO2。

近紅外分光光度法(NIS)是基于血紅蛋白的光吸收特性的非侵入性方法。通過4個紅外光譜穿透顱骨去測量局部腦中氧合血紅蛋白和脫氧血紅蛋白的濃度變化，以確定腦氧飽和度。丹麥一項納入7例ALF患者的研究中，通過輸注去甲腎上腺素來增加腦血流量，6例患者通過NIS測得的腦血氧飽和度變化與頸靜脈血氧飽和度(SJv02)有相同變化趨勢[18]，說明NIS能反映腦血氧飽和度變化，可作為SJv02的無創(chuàng)替代指標，但皮膚和皮下組織中膽紅素和血紅蛋白升高會影響數(shù)值[18]。

侵入性顱內(nèi)壓監(jiān)測(ICPM)通過將壓力感受器置入顱腔、硬膜外、硬膜下或心室腔內(nèi)甚至直接置入腦實質(zhì)中實現(xiàn)ICP實時連續(xù)測量。盡管侵入式監(jiān)測器是精確測量ICP的金標準，但在急性肝衰竭人群中使用該檢測方法有諸多爭議。ICPM可以早期發(fā)現(xiàn)ICP中的高峰[3]。由于顱內(nèi)壓(ICP)與腦灌注壓(CPP)呈負性關(guān)系，ICP持續(xù)升高將減少腦血流灌注引起腦缺氧，通過監(jiān)測ICP，維持腦灌注壓，避免患者發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)損傷，幫助患者安全渡過移植等待期。

盡管ICPM具有公認優(yōu)勢，但臨床醫(yī)生對運用該監(jiān)測技術(shù)較為保守。由24個中心組成的美國急性肝衰竭研究小組(ALSFG)的前瞻性研究中計劃將ICPM用于3級及以上HE患者，實際僅對28%的患者使用ICPM[19]。同樣，在對包含11個國家的22個移植中心在內(nèi)的歐洲急性肝衰竭協(xié)會(EUROALF)的一項調(diào)查中50%的中心3級及以上HE患者ICP監(jiān)測率< 25%[14]。不同中心導管置入的部位也存在差異，硬膜下導管最常見(63.8%)，其次是實質(zhì)內(nèi)(20.7%)和硬膜外(15.5%)[19]。ICPM的利用率較低，不同指南和專家對ICPM使用指征沒有統(tǒng)一意見[19-20]，2017年歐洲肝臟研究協(xié)會(EASL)指南僅建議在指定的ICH高?；颊咧锌紤]使用ICPM[20]。美國肝病研究協(xié)會(AASLD)建議僅在等待肝移植的患者和具有相關(guān)專業(yè)技術(shù)的中心使用ICPM[21]。不僅ICPM的使用存在差異，ICP和CPP的治療目標因中心而異，大多數(shù)中心的目標為ICP和CPP分別是20～25 mmHg和50～60 mmHg[4]。

由于ALF凝血功能障礙，使用ICPM的主要風險是出血和感染，其出血發(fā)生率約10%[19-22]，約1%的人因出血而死亡，硬膜下出血發(fā)生比例最高[22]。通過使用重組凝血因子VIIa糾正凝血功能障礙，可降低出血風險。與使用ICPM相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的風險約為1.5%[22]。

很少有證據(jù)表明使用ICPM能夠延長ALF患者生存期。

圖1 倫敦Royal Free Hospital的實踐指南提出對合并3到4級肝性腦病的ALF患者需測量SjvO2以指導治療

在一項對63例4級肝性腦病患者的研究中，與非監(jiān)測組相比，ICPM僅延長了幾小時的生存時間(中位數(shù)60 h監(jiān)測組對比10 h非監(jiān)測組)，總體死亡率無明顯差異[20]。一項針對140例ICPM患者與489例對照的多中心回顧性隊列研究顯示，21 d死亡率無差異(33%對比38%對照,P=0.24)[23]。目前尚無前瞻性隨機臨床試驗證明ICPM對ALF患者的獲益，對有創(chuàng)ICP監(jiān)測的使用極富爭議。

神經(jīng)功能障礙和損傷的循環(huán)標志物可以用作預測ICH的發(fā)生。在35例ALF患者中檢測了血清S-100b(星形膠質(zhì)細胞功能障礙的標志物)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)(神經(jīng)元細胞質(zhì)中的糖酵解酶和神經(jīng)元功能障礙的標志物)[24]，發(fā)現(xiàn)S-100b水平與腦疝無相關(guān)性，而腦疝患者的NSE高于未發(fā)生者(10.5 μg/ L vs 5.1 μg/ L,P=0.05)[24]。在星形膠質(zhì)細胞中表達的脂肪酸結(jié)合蛋白7(FABP7)，其水平與ICH的發(fā)生無相關(guān)性，但在ALF死亡患者較康復患者更高[25]。

盡管ICH的發(fā)病率正在降低，但它仍然是急性肝衰竭的常見并發(fā)癥，一旦發(fā)病極為兇險。對于ICH高風險的人群，可考慮使用ICPM，但對于ICPM的指征和治療目標尚無明確定論。目前用于對急性肝衰竭患者神經(jīng)系統(tǒng)監(jiān)測的方法眾多，尤其是無創(chuàng)或半無創(chuàng)技術(shù)極其重要，但部分技術(shù)亟需更多證據(jù)證實其可靠性。在實際臨床工作中，應根據(jù)患者的實際情況，綜合分析多項監(jiān)測結(jié)果，對患者的疾病進展情況進行判斷。