張 倜，楊雪嬌

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院肝膽腫瘤科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300060）

在過去十幾年中，關(guān)于晚期肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）分子靶向藥物的研究很多，主要集中于抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）及其受體VEGFR上。目前，索拉非尼和倫伐替尼已被批準(zhǔn)用于晚期HCC的治療，瑞戈非尼也被批準(zhǔn)為二線用藥,抗血管生成在HCC治療領(lǐng)域取得顯著成效[1]。然而，抗血管生成治療有著不可忽視的不良反應(yīng)，最常見的是高血壓，且呈現(xiàn)劑量依賴性[2]。大量研究表明，VEGF抑制劑誘導(dǎo)的高血壓不只是治療的不良反應(yīng)，還是血管生成抑制后的靶向毒性。高血壓的發(fā)生可能是VEGF抑制和抗血管生成有效的標(biāo)志，提示VEGF抑制劑治療有效[3]。本文總結(jié)HCC抗血管生成治療的抗癌作用和機(jī)制，分析抗血管生成藥物相關(guān)性高血壓的機(jī)制及其對(duì)藥物療效的影響，以及控制措施。

VEGF和HCC

VEGF及其受體VEGFR是血管新生、發(fā)育及維持內(nèi)皮功能和血管張力不可或缺的因素。由于HCC是一種以VEGF過度表達(dá)為特征的高度血管化的腫瘤，新血管的生成對(duì)于腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移有著不可忽視的作用。HCC的血管生成受生長因子調(diào)節(jié)，其中VEGF-A及VEGFR-2發(fā)揮關(guān)鍵作用。目前臨床上主要使用4種主要類型的抗血管生成藥物，包括單克隆VEGF抗體（貝伐單抗）、單克隆VEGFR抗體（雷莫盧單抗）、VEGF融合蛋白（阿帕西普）和小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制劑（倫伐替尼、索拉非尼和瑞戈非尼等）[4]。各項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)的成功表明，靶向VEGF/VEGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制血管生成從而抗腫瘤，改善了無法進(jìn)行手術(shù)及肝移植的晚期HCC病人的療效。

最新的研究表明，在HCC中血管正常化和免疫應(yīng)答存在相互調(diào)節(jié)，雙重PD-1/VEGFR-2抗體阻斷取得好的療效。PD-1通過CD4+細(xì)胞介導(dǎo)血管正常化和PD-1/PD-L1軸阻斷，導(dǎo)致Treg和CCR2+單核細(xì)胞減少，使腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞從M2型變?yōu)镸1型，并促進(jìn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞浸潤和激活，從而抵消HCC微環(huán)境中的免疫抑制。與此同時(shí)，由于抗PD-1誘導(dǎo)血管正常化，使抗VEGFR-2抗體的治療劑量濃度降低，進(jìn)一步增加病人的耐受性[5]?？筆D-1治療可增強(qiáng)HCC模型中的抗腫瘤免疫反應(yīng)。當(dāng)其和索拉非尼聯(lián)用時(shí)，阻止HCC中免疫細(xì)胞功能的抑制，增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的滲透和激活，并最終延遲HCC的進(jìn)展[1]。

VEGF和高血壓

幾乎所有抗VEGF/VEGFR治療癌癥都報(bào)道血壓顯著升高（見表1）[6-17]。高血壓大多出現(xiàn)在用藥早期，且呈劑量依賴性。各類抗血管生成藥物聯(lián)合使用時(shí)，高血壓的發(fā)生率上升至約100%[2]。Azizi等[18]研究表明，用藥前4周內(nèi)，舒尼替尼便引起顯著的血壓升高，以收縮壓升高為主[收縮壓增加（21±15） mmHg，舒張壓增加（14±10） mmHg]，并在隨后持續(xù)增加。另一項(xiàng)研究分析舒尼替尼對(duì)人和小鼠血壓的影響，給藥后1 d血壓開始升高，且人和小鼠均有晝夜血壓持續(xù)升高，并伴心率降低[19]。兩項(xiàng)研究均顯示血漿內(nèi)皮縮血管肽1（endothelin-1,ET-1）和腎素濃度的變化與血壓變化不相關(guān)。VEGF抑制劑引起的急性血壓升高以及停藥后血壓的快速降低，表明血管緊張度的功能性改變（血管舒張減少/血管收縮增加）可能是高血壓反應(yīng)的關(guān)鍵觸發(fā)因素。這些現(xiàn)象表明VEGF抑制劑具有直接靶向作用。因此，高血壓可作為評(píng)估VEGF抑制劑療效的生物標(biāo)志[3]。部分研究表明，VEGF抑制劑誘導(dǎo)的高血壓可能不是腎損傷的危險(xiǎn)因素。高血壓發(fā)生的時(shí)間較早，且在VEGF抑制劑劑量較低時(shí)就會(huì)出現(xiàn)，而導(dǎo)致腎損傷的劑量更高，提示腎功能不全不是高血壓的前期損害[20]。

Hamnvik等[21]研究表明，高血壓史、≥60歲和體質(zhì)量指數(shù) （body mass index,BMI）≥25是VEGF抑制劑治療導(dǎo)致血壓升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。大多數(shù)研究都認(rèn)可既往高血壓史和較高的BMI是血壓升高的危險(xiǎn)因素，但年齡對(duì)血壓的影響存在爭議。研究表明，肥胖癥產(chǎn)生炎癥和血管生成因子，從而增強(qiáng)癌癥對(duì)于抗VEGF治療的抵抗力，導(dǎo)致抗VEGF治療缺乏療效。Hamnvik等[21]還認(rèn)為，抗VEGF治療劑量不基于體重，BMI對(duì)藥物暴露影響很小，但較低的BMI可能是腫瘤進(jìn)展引起的體重減輕或惡病質(zhì)的標(biāo)志。

此外，臨床上常用VEGF配體抑制劑和小分子制劑治療腫瘤。前者直接抑制VEGF配體與其靶受體結(jié)合的能力。后者通常靶向除VEGF外的多種酪氨酸激酶。但兩類藥物間的機(jī)制差異并未轉(zhuǎn)化為心血管毒性及血壓變化方面的臨床差異[22]。

VEGF抑制劑相關(guān)高血壓的發(fā)生機(jī)制

VEGF抑制劑誘導(dǎo)的高血壓機(jī)制并不完全清楚，大致有以下幾種觀點(diǎn)。

一、一氧化氮（NO）降低和氧化應(yīng)激

Carter等[23]的研究報(bào)道，大鼠在被喂養(yǎng)不同的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑后會(huì)導(dǎo)致血壓升高，其主要原因是血管收縮，而不是心功能不全或腎功能不全所誘導(dǎo)。其推測這可能與VEGF抑制劑抑制內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS），從而使其誘導(dǎo)的血管擴(kuò)張因子NO產(chǎn)生和利用降低有關(guān)。但NO的生物利用度不依賴于氧化應(yīng)激，VEGF通過調(diào)節(jié)抗氧化劑的活性來影響生物的氧化應(yīng)激，包括超氧化物歧化酶（SOD）和核因子紅細(xì)胞 2 相關(guān)因子 2（NRF-2）[24]。因此，VEGF抑制可造成氧化劑/抗氧化劑平衡紊亂，導(dǎo)致高血壓。

二、ET-1增加

有報(bào)道提示，VEGF抑制劑誘導(dǎo)的高血壓與血管收縮劑ET-1增加有關(guān)，在接受VEGF抑制劑治療的病人和動(dòng)物中，血漿ET-1水平都升高了2~3倍[25]。此外，循環(huán)血液中ET-1的升高與血壓升高時(shí)間一致，都具有劑量依賴性，使用ETR拮抗劑（馬西替坦）可預(yù)防舒尼替尼相關(guān)性高血壓。

三、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）

RAAS系統(tǒng)在VEGF抑制劑所致高血壓中的作用存在爭議。一些研究認(rèn)為不同的藥物對(duì)血壓的影響機(jī)制不同，索拉非尼和舒尼替尼導(dǎo)致高血壓的機(jī)制和腎素-血管緊張素軸無關(guān)[26]。但有研究發(fā)現(xiàn)，VEGF抑制劑通過影響內(nèi)分泌系統(tǒng)的脈管生長而嚴(yán)重影響其功能。同樣，抗VEGF治療使腎上腺血管減少，從而刺激醛固酮產(chǎn)生而導(dǎo)致血壓升高。VEGF和醛固酮之間的關(guān)系可能與腎素?zé)o關(guān)，醛固酮的下降相比腎素的影響可能更大[27]。

四、微血管稀疏

血管生成抑制劑導(dǎo)致的微血管稀疏可能是高血壓的重要原因，此種血管稀疏在早期停藥后可逆[28]。因此，在血壓升高的急性期，血管稀疏可能是一種嚴(yán)重的血管收縮，是功能性現(xiàn)象。

五、鹽敏感性

VEGF抑制劑誘導(dǎo)的高血壓具有鹽敏感性，但其機(jī)制并未完全闡明。這可能與VEGF-C在淋巴管生長發(fā)育中的作用有關(guān)。皮膚穩(wěn)態(tài)需依賴淋巴管，而VEGF抑制劑治療的一項(xiàng)特征便是淋巴管受損[29]。然而，Selvarajah等[30]認(rèn)為淋巴管生成受損以外的其他機(jī)制才是VEGF抑制誘導(dǎo)的高血壓鹽敏感性的基礎(chǔ)。高鹽飲食可導(dǎo)致大鼠淋巴管生成增加，但血漿VEGF-C無變化。

表1 VEGF抑制劑治療腫瘤的機(jī)制、靶點(diǎn)及高血壓發(fā)生率

VEGF抑制劑相關(guān)高血壓的治療

Langenberg等[31]首次證明，VEGF抑制劑治療后使用常規(guī)藥物控制高血壓，能有效降低其減量與停藥率，且不影響抗腫瘤療效。但對(duì)于VEGF抑制劑治療后引起或加重的高血壓病，由于有關(guān)其治療的前瞻性數(shù)據(jù)很少，尚無治療指南，需根據(jù)病人的其他合并癥和藥物，以及特定抗血管生成治療的新陳代謝來選擇藥物。歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）提出將血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）和二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（CCB）作為一線療法[32]。美國國家癌癥研究所研究藥物指導(dǎo)委員會(huì)召集的心血管毒性小組建議，對(duì)于一般接受VEGF抑制劑治療的病人，血壓控制目標(biāo)應(yīng)低于140/90 mmHg；對(duì)于糖尿病和（或）慢性腎臟病病人，血壓控制目標(biāo)應(yīng)低于130/80 mmHg[33]。根據(jù)病人合并癥及藥物其他不良反應(yīng)，結(jié)合Caletti等[34]、Derosa等[35]的研究，總結(jié)不同人群高血壓的目前治療選擇及未來發(fā)展方向（見表2）。

許多報(bào)道認(rèn)為CCB在降低血壓方面特別有效，超過90%的藥物相關(guān)高血壓可被控制，因?yàn)槠淇蓽p少血管生成抑制劑導(dǎo)致的NO信號(hào)損傷并糾正血管平滑肌細(xì)胞過度收縮[34]。降壓治療需考慮藥物之間的相互作用，非二氫吡啶類CCB（如維拉帕米或地爾硫卓）能抑制細(xì)胞色素P450 3A4，從而導(dǎo)致血漿VEGF抑制劑的代謝減少，使VEGF抑制劑血藥濃度升高，因而并不適合使用[36]。在二氫吡啶類CCB中，硝苯地平也顯示出誘導(dǎo)VEGF分泌的作用，因此首選非洛地平或氨氯地平。雖然二氫吡啶類CCB被推薦為降血壓的一線藥物，但并不能提高VEGF抑制劑的療效。

一些學(xué)者認(rèn)為，ACEI和ARB類藥物降壓效果不理想，但可能降低蛋白尿的發(fā)生率，且能與VEGF抑制劑協(xié)同抗腫瘤，所以被推薦使用[32]。然而，對(duì)于這一推薦意見存在爭議。有報(bào)道提示，ACEI和ARB類藥物不但不能降低蛋白尿的發(fā)生，還可能促進(jìn)腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移[37]。Lankhorst等[38]的研究表明，卡托普利有效降低動(dòng)物模型中較低幅度的血壓升高（10 mmHg），但不能降低較高幅度的血壓升高（35~50 mmHg）。同時(shí)，ACEI與 ARB治療 VEGF抑制劑相關(guān)性高血壓時(shí)的效果也存在差異。研究表明RAS抑制劑的類型可能影響RAAS系統(tǒng)對(duì)原發(fā)和轉(zhuǎn)移部位腫瘤形成的作用。與ACEI相比，ARB治療可能會(huì)產(chǎn)生更好的臨床結(jié)果。原因是一些與RAS 通路有關(guān)的肽，如血管緊張素（1-7）[Ang（1-7）]和緩激肽可能影響ARB或ACEI的抗腫瘤作用。ACE2/Ang（1-7）/MasR 軸是 RAS 的另一分支，可通過多種途徑抑制腫瘤進(jìn)展，但ACEI會(huì)抑制Ang（1-7）的產(chǎn)生[39]。此外，ACEI可穩(wěn)定緩激肽，但緩激肽與黑素瘤細(xì)胞中ET-1分泌增加有關(guān)，從而刺激腫瘤生長和存活[40]。與之相比，ARB不會(huì)產(chǎn)生上述效應(yīng)，因此ARB可能比ACEI具有更好的臨床效果。

表2 藥物相關(guān)性高血壓的治療

β受體阻滯劑會(huì)影響NO和血管舒張，也在考慮之列。但降壓作用并不明確，更多被用于心律不齊、OT間隙延長等[41]。利尿劑可能會(huì)導(dǎo)致脫水和電解質(zhì)紊亂加劇，并不被推薦常規(guī)使用。僅在VEGF抑制劑治療引起高血壓的鹽敏感性升高時(shí)，用于減少水鈉潴留[33]。

根據(jù)VEGF抑制劑相關(guān)性高血壓產(chǎn)生的機(jī)制，有些臨床前研究提出使用NO供體或ET-1抑制劑來降低高血壓。其中，奈比洛爾增加NO的產(chǎn)生，卡維地洛具有額外的血管舒張作用，因此可能具有降血壓作用[42]。研究表明，ET-1抑制劑（馬西替坦）可有效預(yù)防或治療高血壓，甚至降低蛋白尿，但相關(guān)臨床數(shù)據(jù)不足[19]。

在開始治療之前評(píng)估血壓值十分必要。如治療前存在高血壓，應(yīng)先降壓治療。凡接受VEGF抑制劑治療的病人 （特別是高危病人），如有高血壓病史、高齡和肥胖的病人，應(yīng)規(guī)律監(jiān)測血壓。由于血壓升高通常在接受治療后很快出現(xiàn)，因此，在治療的第1個(gè)月，病人應(yīng)密切注意監(jiān)測血壓[21]。

結(jié) 語

越來越多的抗血管生成藥物被證實(shí)在HCC治療中有效，但VEGF抑制劑相關(guān)高血壓所帶來的臨床問題也日益突出。一方面，公認(rèn)推薦使用二氫吡啶類CCB來控制高血壓，同時(shí)深入研究NO供體與ET-1抑制劑在降壓與抑制腫瘤生長中的作用，尋找更好的治療方案。另一方面，VEGF抑制劑與其他抗腫瘤藥物的聯(lián)用為減少不良反應(yīng)提供了可能，其中各類腫瘤中PD-1抗體與VEGF抑制劑聯(lián)用取得更好的療效，使抗血管生成治療的應(yīng)用更廣泛且安全、有效。藥物相關(guān)高血壓的出現(xiàn)提示良好的療效和預(yù)后。在不降低VEGF抑制劑靶向作用的基礎(chǔ)上，尋找合適的藥物控制高血壓并提高抗血管生成療效是目前值得關(guān)注的問題。