葉 楓，馬 迪，陳擁軍

（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院肝膽外科，上海 200025）

肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是2018年全球第7位常見腫瘤，在癌癥相關死亡原因中居第4位，每年約78.2萬人死于HCC[1]。我國是HCC高發(fā)國家。2015年發(fā)病率為26.92/10萬，每年新發(fā)病例占全球50%以上[2]。HCC破裂（rupture of HCC,rHCC）是其嚴重并發(fā)癥。在亞洲，約10%的HCC最終因破裂出血致死。rHCC同時也是繼腫瘤進展、肝功能衰竭之后列第3位的HCC常見死亡原因。rHCC起病急、進展快、再出血風險大，急性破裂的病死率達25%～75%，保守治療病人的住院死亡率85%～100%[3]。rHCC病人常伴肝硬化，且破裂后有較高的腹腔轉移率。如何及時控制出血并改善rHCC預后仍是臨床工作中的難題。近年來，多學科協(xié)作及規(guī)范化治療逐漸滲透于臨床實踐，rHCC治療及理念也發(fā)生較大變化。本文擬對現(xiàn)有rHCC治療實踐及探索中的若干問題進行梳理，以促進rHCC治療的規(guī)范化。

rHCC的流行病學及常見原因

rHCC發(fā)生率呈明顯的地區(qū)差異。西方國家rHCC相對較少，發(fā)生率低于3%；亞洲及非洲rHCC發(fā)生率相當高，日本為10%，我國臺灣地區(qū)高達26%。但rHCC致死的情況正在逐漸改善。以日本為例，既往約有10%的HCC死于rHCC，但近期該比例降至6.4%[4-7]。HCC導致rHCC的具體原因尚未完全明確。一般認為，肝腫瘤周圍的正常肝實質對于預防rHCC具有重要作用。原發(fā)于肝實質內的HCC往往需生長增大，以致擠壓肝表面包膜才會繼發(fā)破裂。腫瘤也易于在周圍肝實質較薄的位置發(fā)生破裂。尾狀葉及肝表面生長的腫瘤往往較肝實質內腫瘤更早也更易于破裂。左肝腫瘤因肝實質容積較小，較右肝腫瘤破裂風險高[8]。

除上述的空間受限理論，現(xiàn)階段關于rHCC的內在機制主要有血管損傷和靜脈阻塞[9-13]。血管損傷理論認為，腫瘤供血動脈血管壁損傷是破裂的主要原因。這解釋了部分小腫瘤發(fā)生破裂的原因。以膠原酶表達、彈性蛋白增生、Ⅳ型膠原纖維降解為表現(xiàn)的小動脈損傷，使瘤體供血血管僵硬。當門靜脈高壓及創(chuàng)傷造成血管壓力增加時，瘤體易于破裂[9-11]。靜脈阻塞理論認為，腫瘤直接侵犯或壓迫肝靜脈，導致靜脈流出道受阻，造成靜脈高壓及瘤體內壓力升高，是導致破裂出血的主要因素[12-13]。臨床通常認為，rHCC的發(fā)生是多因素共同作用的結果。既往的治療亦可導致rHCC發(fā)生。據(jù)報道，肝動脈化療栓塞（trans-arterial chemo-embolization，TACE）后 rHCC發(fā)生率為0.4%～0.9%。導致破裂的具體機制尚不完全明確，可能與淺表腫瘤周邊肝包膜的急性缺血壞死或介入相關的血管損傷有關[14-15]。TACE后出現(xiàn)rHCC的時間跨度較大，6 h至7個月均有可能[16-17]。也有報道服用索拉非尼導致rHCC的病例。索拉非尼作為血管內皮生長因子 （vascular endothelial growth factor,VEGF）通路的多激酶抑制劑，會增加出血風險。但是否增加rHCC的風險目前尚未明確[18]?？傊?，rHCC的常見危險因素有肝硬化伴門靜脈癌栓或血栓、高血壓病、瘤體直徑＞5 cm、外生型或包膜下HCC、既往TACE治療或索拉非尼口服[3]。

rHCC治療的探索

臨床一直以來都致力于探究有效的rHCC治療方法。目前常用的主要有保守治療、手術切除和介入治療三種方式。

一、保守治療

保守治療是臨床常用的rHCC治療方式，以液體復蘇、輸血、糾正凝血功能等支持治療為主，同時加強監(jiān)護，有助于改善一般情況。在rHCC病人中21.6%～31.0%接受保守治療[6,19]。大部分HCC以肝動脈供血為主，血供豐富。rHCC出血屬于動脈性出血，具有起病急、出血量大、病情危重的特點。保守治療雖然短時間內發(fā)揮一定的止血效果，但無法對rHCC實現(xiàn)根本性控制，且病人常因再次失血性休克或肝功能衰竭而死亡。廣州南方醫(yī)院曾報道162例因失血性休克就診的rHCC，其中35例僅接受保守治療，有32（91%）例死亡。住院30 d死亡原因主要是再次出血（65.6%）以及肝功能衰竭（28.1%）[6]。文獻表明，單純保守治療rHCC的住院死亡率為85%～100%，中位生存期低至13 d[3]。

不難發(fā)現(xiàn)，針對rHCC單純保守治療的整體預后極差。究其緣由，主要有以下因素：①保守治療過程中發(fā)生再破裂出血的概率較大，病人病情延誤，肝功能惡化，喪失手術時機；②腹腔積血易引發(fā)腹腔感染，其中脫落的癌細胞，增加腹腔種植轉移的概率；③未將病灶切除，原發(fā)病灶極易浸潤生長，促進肝內、外轉移及腹腔播散[3,6,19]。因此，保守治療可一定程度改善病人的一般情況，但其效果并不理想。推薦單純保守治療僅適用于無法耐受肝動脈介入栓塞（trans-arterial embolization,TAE）及手術的肝功能差、局部進展期腫瘤的瀕死病人。

二、手術治療

手術切除作為一種傳統(tǒng)治療方式，在rHCC治療中的應用時間較長，經(jīng)選擇后根治性切除的病人可獲得較長的生存時間。文獻報道rHCC的手術切除率為12.5%～59.3%，手術病人的R0切除率達81%～88%[12]。一項涉及200例rHCC的回顧分析發(fā)現(xiàn)，rHCC病人的中位生存時間約為6個月，1、3和5年的總體生存率為32.5%、10.0%和4.0%。其中105例（52.5%）完成手術切除，中位生存時間達12個月，1、3和5年的總體生存率為57.1%、19.0%和7.6%。rHCC肝切除的病人有明顯的生存獲益[19]。急診肝切除主要是出于止血的目的，但也具有根治性切除的潛在價值。不同于未破裂的HCC，尚無專門針對rHCC的指南確定其手術病人選擇標準。研究結果顯示，急診肝切除是肝儲備功能較好病人的優(yōu)選方案。也有研究提出，急診手術主要適用于體積小、表淺、易于暴露的非肝硬化肝臟的HCC[12]。

雖然目前對rHCC行急診肝切除和止血后二期肝切除的研究較多，但對于rHCC病人何時、行何種手術更好尚存爭議。支持早期急診手術的主要依據(jù)是：①rHCC二期肝切除術中發(fā)現(xiàn)腹膜轉移的約占10%，在后續(xù)隨訪中約有1/3的病人出現(xiàn)腹膜播散；②急診手術病人術中腹膜播散極少，僅有約1/5的病人在后續(xù)隨訪中出現(xiàn)腹膜轉移[20]。因此，支持急診手術的觀點認為早完成肝切除及腹腔沖洗，腹膜播散會進一步減少。但rHCC急診肝切除的平均住院死亡率為27%，明顯高于二期肝切除。半數(shù)以上的死亡原因是肝功能衰竭[3,20]。既往有研究提出，鑒于急診手術死亡率高，止血后盡早二期手術，既可完善術前評估、降低圍術期風險，又較延遲手術的腹腔播散率低，推薦盡早在止血后8 d內完成二期手術[21]。研究顯示，解剖性切除與非解剖性切除的總體生存與無病生存差異無統(tǒng)計學意義。尤其是腫塊位于各段交界處，肝硬化嚴重，體積較小或位于較周邊，常采用非解剖切除[3,20]。

總之，采用手術治療rHCC可將病灶徹底切除，并有效控制出血來源。術中充分沖洗腹腔，還可有效預防術后腫瘤腹腔種植轉移。對全身情況較好、無遠處轉移和嚴重心肺功能障礙的病人，需及時并盡早手術切除，改善生存。

三、介入治療

對于一些手術耐受力低下、肝儲備功能差的病例進行手術，存在較大的風險。TAE是近年來新興的治療手段。其主要治療機制是通過栓塞以及藥物灌注化療來阻斷肝動脈供血，快速止血并抑制腫瘤生長。TAE控制出血的有效率達53.0%～86.4%。因此，對于rHCC伴血流動力學不穩(wěn)定的病人，診斷明確后均可考慮一期急診行TAE快速止血[22-23]。TAE對于rHCC病人不僅微創(chuàng)、成功率較高，且明顯改善近期預后。30 d住院死亡率（0～37%）相對于傳統(tǒng)手術（28%～75%），差異有統(tǒng)計學意義[12]。TAE治療止血效果不佳或再破裂的病人，往往預后極差。TAE治療的rHCC病人平均生存時間取決于基線肝功能。因此，有研究認為，總膽紅素＜50 μmol/L可作為能否行TAE的臨界值[24]。研究表明，rHCC在TAE/TACE后聯(lián)合手術的效果優(yōu)于單純TAE/TACE、化療及保守治療。因此推薦，rHCC病人介入止血后，肝功能及血紅蛋白逐步改善的條件下，應爭取盡快二期手術切除，以改善遠期預后[25]。

回顧現(xiàn)有的臨床研究不難發(fā)現(xiàn)，介入治療相比手術切除，主要的優(yōu)點在于：①超選栓塞最大程度保障肝組織的正常供血，顯著減少各類并發(fā)癥的發(fā)生率；②止血安全有效，明顯延長病人的生存時間，為二期手術提供條件；③創(chuàng)傷小，痛苦少，對耐受力要求較低，適合絕大多數(shù)rHCC病人[3]。

rHCC治療的規(guī)范化

糾正大量腹腔出血導致的低容量性休克及保留肝功能，是rHCC處理的首要原則[26]。rHCC的最優(yōu)治療路徑仍待討論，但治療前的仔細評估是決定最佳治療策略的依據(jù)[27]。rHCC病人的血流動力學狀態(tài)、潛在肝功能、腫瘤特征以及HCC分期存在巨大差異，因此要個體化治療。但總體而言，rHCC的處理涉及出血與腫瘤兩方面，治療要兼顧降低短期死亡與延長長期生存兩個目標。筆者建議，在具體病例個體化治療的同時也應了解不同治療方法的優(yōu)缺點及各自的適應證，形成一套系統(tǒng)的rHCC處理流程。目前，rHCC研究以回顧性分析為主，證據(jù)級別不高，但仍能達到一些基本的共識：①可切除的腫瘤，只要血流動力學及肝功能可耐受手術，急診肝切除是第一選擇；②血流動力學不穩(wěn)定的病人，需立即止血，TAE是有效的止血方法；③可切除的腫瘤，經(jīng)TAE止血及改善肝功能后，應盡早手術切除[3]。rHCC推薦處理流程見圖1。

rHCC的預后

rHCC治療后的腹腔轉移及遠期預后備受關注。大部分關于rHCC轉移及預后的研究為回顧性分析，說服力有限。大宗研究結果歸納如下：①對于直接將rHCC定義為T4期腫瘤尚有爭議。條件生存率的研究顯示，rHCC術后生存1.5年的病人，后續(xù)遠期生存與非破裂HCC病人的總體生存相近[17,28]。相同肝功能及腫瘤分期條件下，rHCC和HCC接受手術后的遠期生存獲益是否有差異，現(xiàn)階段并無定論。因此，rHCC并不是終點事件，積極的治療仍能獲得較好的生存獲益[25,29]。②破裂后是否增加腹腔種植轉移或復發(fā)的風險亦無定論[30]。③rHCC的腹腔轉移與腫瘤晚期的遠處轉移不同，發(fā)生腹腔轉移的病人通過手術切除，仍可獲得長期生存[30-31]。④術前TACE并不能減少可切除HCC的術后復發(fā)。針對部分rHCC的病人，可快速止血爭取后續(xù)手術機會[32-33]。⑤索拉非尼作為不可切除晚期HCC的標準一線治療藥物，從現(xiàn)有少量的回顧性研究來看，其在rHCC人群的應用可耐受，對于延長總體生存期及無病生存期可能有幫助。但目前尚無RCT研究的支持[34-35]。

結 語

圖1 rHCC推薦處理流程

rHCC不是拒絕治療的理由，在規(guī)范化理念的指導下歷經(jīng)探索，治療方法從傳統(tǒng)手術發(fā)展到新的介入治療。rHCC治療不再限于外科，而是以病人為中心，各個科室打破界限組成多學科診療團隊（multiple disciplinary team,MDT），多學科共同探討優(yōu)化，整體治療效果較以往已有明顯改善。不同治療方式的優(yōu)劣不再盲目聽從專家意見，而更多依靠循證醫(yī)學證據(jù)支持。隨著對rHCC認識的逐步加深，個體化的治療與系統(tǒng)化的流程日益完善，rHCC病人將最終受益。