葉 楓，馬 迪，陳擁軍

（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院肝膽外科，上海 200025）

肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是2018年全球第7位常見腫瘤，在癌癥相關(guān)死亡原因中居第4位，每年約78.2萬人死于HCC[1]。我國是HCC高發(fā)國家。2015年發(fā)病率為26.92/10萬，每年新發(fā)病例占全球50%以上[2]。HCC破裂（rupture of HCC,rHCC）是其嚴重并發(fā)癥。在亞洲，約10%的HCC最終因破裂出血致死。rHCC同時也是繼腫瘤進展、肝功能衰竭之后列第3位的HCC常見死亡原因。rHCC起病急、進展快、再出血風險大，急性破裂的病死率達25%～75%，保守治療病人的住院死亡率85%～100%[3]。rHCC病人常伴肝硬化，且破裂后有較高的腹腔轉(zhuǎn)移率。如何及時控制出血并改善rHCC預后仍是臨床工作中的難題。近年來，多學科協(xié)作及規(guī)范化治療逐漸滲透于臨床實踐，rHCC治療及理念也發(fā)生較大變化。本文擬對現(xiàn)有rHCC治療實踐及探索中的若干問題進行梳理，以促進rHCC治療的規(guī)范化。

rHCC的流行病學及常見原因

rHCC發(fā)生率呈明顯的地區(qū)差異。西方國家rHCC相對較少，發(fā)生率低于3%；亞洲及非洲r(nóng)HCC發(fā)生率相當高，日本為10%，我國臺灣地區(qū)高達26%。但rHCC致死的情況正在逐漸改善。以日本為例，既往約有10%的HCC死于rHCC，但近期該比例降至6.4%[4-7]。HCC導致rHCC的具體原因尚未完全明確。一般認為，肝腫瘤周圍的正常肝實質(zhì)對于預防rHCC具有重要作用。原發(fā)于肝實質(zhì)內(nèi)的HCC往往需生長增大，以致擠壓肝表面包膜才會繼發(fā)破裂。腫瘤也易于在周圍肝實質(zhì)較薄的位置發(fā)生破裂。尾狀葉及肝表面生長的腫瘤往往較肝實質(zhì)內(nèi)腫瘤更早也更易于破裂。左肝腫瘤因肝實質(zhì)容積較小，較右肝腫瘤破裂風險高[8]。

除上述的空間受限理論，現(xiàn)階段關(guān)于rHCC的內(nèi)在機制主要有血管損傷和靜脈阻塞[9-13]。血管損傷理論認為，腫瘤供血動脈血管壁損傷是破裂的主要原因。這解釋了部分小腫瘤發(fā)生破裂的原因。以膠原酶表達、彈性蛋白增生、Ⅳ型膠原纖維降解為表現(xiàn)的小動脈損傷，使瘤體供血血管僵硬。當門靜脈高壓及創(chuàng)傷造成血管壓力增加時，瘤體易于破裂[9-11]。靜脈阻塞理論認為，腫瘤直接侵犯或壓迫肝靜脈，導致靜脈流出道受阻，造成靜脈高壓及瘤體內(nèi)壓力升高，是導致破裂出血的主要因素[12-13]。臨床通常認為，rHCC的發(fā)生是多因素共同作用的結(jié)果。既往的治療亦可導致rHCC發(fā)生。據(jù)報道，肝動脈化療栓塞（trans-arterial chemo-embolization，TACE）后 rHCC發(fā)生率為0.4%～0.9%。導致破裂的具體機制尚不完全明確，可能與淺表腫瘤周邊肝包膜的急性缺血壞死或介入相關(guān)的血管損傷有關(guān)[14-15]。TACE后出現(xiàn)rHCC的時間跨度較大，6 h至7個月均有可能[16-17]。也有報道服用索拉非尼導致rHCC的病例。索拉非尼作為血管內(nèi)皮生長因子 （vascular endothelial growth factor,VEGF）通路的多激酶抑制劑，會增加出血風險。但是否增加rHCC的風險目前尚未明確[18]?？傊瑀HCC的常見危險因素有肝硬化伴門靜脈癌栓或血栓、高血壓病、瘤體直徑＞5 cm、外生型或包膜下HCC、既往TACE治療或索拉非尼口服[3]。

rHCC治療的探索

臨床一直以來都致力于探究有效的rHCC治療方法。目前常用的主要有保守治療、手術(shù)切除和介入治療三種方式。

一、保守治療

保守治療是臨床常用的rHCC治療方式，以液體復蘇、輸血、糾正凝血功能等支持治療為主，同時加強監(jiān)護，有助于改善一般情況。在rHCC病人中21.6%～31.0%接受保守治療[6,19]。大部分HCC以肝動脈供血為主，血供豐富。rHCC出血屬于動脈性出血，具有起病急、出血量大、病情危重的特點。保守治療雖然短時間內(nèi)發(fā)揮一定的止血效果，但無法對rHCC實現(xiàn)根本性控制，且病人常因再次失血性休克或肝功能衰竭而死亡。廣州南方醫(yī)院曾報道162例因失血性休克就診的rHCC，其中35例僅接受保守治療，有32（91%）例死亡。住院30 d死亡原因主要是再次出血（65.6%）以及肝功能衰竭（28.1%）[6]。文獻表明，單純保守治療rHCC的住院死亡率為85%～100%，中位生存期低至13 d[3]。

不難發(fā)現(xiàn)，針對rHCC單純保守治療的整體預后極差。究其緣由，主要有以下因素：①保守治療過程中發(fā)生再破裂出血的概率較大，病人病情延誤，肝功能惡化，喪失手術(shù)時機；②腹腔積血易引發(fā)腹腔感染，其中脫落的癌細胞，增加腹腔種植轉(zhuǎn)移的概率；③未將病灶切除，原發(fā)病灶極易浸潤生長，促進肝內(nèi)、外轉(zhuǎn)移及腹腔播散[3,6,19]。因此，保守治療可一定程度改善病人的一般情況，但其效果并不理想。推薦單純保守治療僅適用于無法耐受肝動脈介入栓塞（trans-arterial embolization,TAE）及手術(shù)的肝功能差、局部進展期腫瘤的瀕死病人。

二、手術(shù)治療

手術(shù)切除作為一種傳統(tǒng)治療方式，在rHCC治療中的應用時間較長，經(jīng)選擇后根治性切除的病人可獲得較長的生存時間。文獻報道rHCC的手術(shù)切除率為12.5%～59.3%，手術(shù)病人的R0切除率達81%～88%[12]。一項涉及200例rHCC的回顧分析發(fā)現(xiàn)，rHCC病人的中位生存時間約為6個月，1、3和5年的總體生存率為32.5%、10.0%和4.0%。其中105例（52.5%）完成手術(shù)切除，中位生存時間達12個月，1、3和5年的總體生存率為57.1%、19.0%和7.6%。rHCC肝切除的病人有明顯的生存獲益[19]。急診肝切除主要是出于止血的目的，但也具有根治性切除的潛在價值。不同于未破裂的HCC，尚無專門針對rHCC的指南確定其手術(shù)病人選擇標準。研究結(jié)果顯示，急診肝切除是肝儲備功能較好病人的優(yōu)選方案。也有研究提出，急診手術(shù)主要適用于體積小、表淺、易于暴露的非肝硬化肝臟的HCC[12]。

雖然目前對rHCC行急診肝切除和止血后二期肝切除的研究較多，但對于rHCC病人何時、行何種手術(shù)更好尚存爭議。支持早期急診手術(shù)的主要依據(jù)是：①rHCC二期肝切除術(shù)中發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移的約占10%，在后續(xù)隨訪中約有1/3的病人出現(xiàn)腹膜播散；②急診手術(shù)病人術(shù)中腹膜播散極少，僅有約1/5的病人在后續(xù)隨訪中出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移[20]。因此，支持急診手術(shù)的觀點認為早完成肝切除及腹腔沖洗，腹膜播散會進一步減少。但rHCC急診肝切除的平均住院死亡率為27%，明顯高于二期肝切除。半數(shù)以上的死亡原因是肝功能衰竭[3,20]。既往有研究提出，鑒于急診手術(shù)死亡率高，止血后盡早二期手術(shù)，既可完善術(shù)前評估、降低圍術(shù)期風險，又較延遲手術(shù)的腹腔播散率低，推薦盡早在止血后8 d內(nèi)完成二期手術(shù)[21]。研究顯示，解剖性切除與非解剖性切除的總體生存與無病生存差異無統(tǒng)計學意義。尤其是腫塊位于各段交界處，肝硬化嚴重，體積較小或位于較周邊，常采用非解剖切除[3,20]。

總之，采用手術(shù)治療rHCC可將病灶徹底切除，并有效控制出血來源。術(shù)中充分沖洗腹腔，還可有效預防術(shù)后腫瘤腹腔種植轉(zhuǎn)移。對全身情況較好、無遠處轉(zhuǎn)移和嚴重心肺功能障礙的病人，需及時并盡早手術(shù)切除，改善生存。

三、介入治療

對于一些手術(shù)耐受力低下、肝儲備功能差的病例進行手術(shù)，存在較大的風險。TAE是近年來新興的治療手段。其主要治療機制是通過栓塞以及藥物灌注化療來阻斷肝動脈供血，快速止血并抑制腫瘤生長。TAE控制出血的有效率達53.0%～86.4%。因此，對于rHCC伴血流動力學不穩(wěn)定的病人，診斷明確后均可考慮一期急診行TAE快速止血[22-23]。TAE對于rHCC病人不僅微創(chuàng)、成功率較高，且明顯改善近期預后。30 d住院死亡率（0～37%）相對于傳統(tǒng)手術(shù)（28%～75%），差異有統(tǒng)計學意義[12]。TAE治療止血效果不佳或再破裂的病人，往往預后極差。TAE治療的rHCC病人平均生存時間取決于基線肝功能。因此，有研究認為，總膽紅素＜50 μmol/L可作為能否行TAE的臨界值[24]。研究表明，rHCC在TAE/TACE后聯(lián)合手術(shù)的效果優(yōu)于單純TAE/TACE、化療及保守治療。因此推薦，rHCC病人介入止血后，肝功能及血紅蛋白逐步改善的條件下，應爭取盡快二期手術(shù)切除，以改善遠期預后[25]。

回顧現(xiàn)有的臨床研究不難發(fā)現(xiàn)，介入治療相比手術(shù)切除，主要的優(yōu)點在于：①超選栓塞最大程度保障肝組織的正常供血，顯著減少各類并發(fā)癥的發(fā)生率；②止血安全有效，明顯延長病人的生存時間，為二期手術(shù)提供條件；③創(chuàng)傷小，痛苦少，對耐受力要求較低，適合絕大多數(shù)rHCC病人[3]。

rHCC治療的規(guī)范化

糾正大量腹腔出血導致的低容量性休克及保留肝功能，是rHCC處理的首要原則[26]。rHCC的最優(yōu)治療路徑仍待討論，但治療前的仔細評估是決定最佳治療策略的依據(jù)[27]。rHCC病人的血流動力學狀態(tài)、潛在肝功能、腫瘤特征以及HCC分期存在巨大差異，因此要個體化治療。但總體而言，rHCC的處理涉及出血與腫瘤兩方面，治療要兼顧降低短期死亡與延長長期生存兩個目標。筆者建議，在具體病例個體化治療的同時也應了解不同治療方法的優(yōu)缺點及各自的適應證，形成一套系統(tǒng)的rHCC處理流程。目前，rHCC研究以回顧性分析為主，證據(jù)級別不高，但仍能達到一些基本的共識：①可切除的腫瘤，只要血流動力學及肝功能可耐受手術(shù)，急診肝切除是第一選擇；②血流動力學不穩(wěn)定的病人，需立即止血，TAE是有效的止血方法；③可切除的腫瘤，經(jīng)TAE止血及改善肝功能后，應盡早手術(shù)切除[3]。rHCC推薦處理流程見圖1。

rHCC的預后

rHCC治療后的腹腔轉(zhuǎn)移及遠期預后備受關(guān)注。大部分關(guān)于rHCC轉(zhuǎn)移及預后的研究為回顧性分析，說服力有限。大宗研究結(jié)果歸納如下：①對于直接將rHCC定義為T4期腫瘤尚有爭議。條件生存率的研究顯示，rHCC術(shù)后生存1.5年的病人，后續(xù)遠期生存與非破裂HCC病人的總體生存相近[17,28]。相同肝功能及腫瘤分期條件下，rHCC和HCC接受手術(shù)后的遠期生存獲益是否有差異，現(xiàn)階段并無定論。因此，rHCC并不是終點事件，積極的治療仍能獲得較好的生存獲益[25,29]。②破裂后是否增加腹腔種植轉(zhuǎn)移或復發(fā)的風險亦無定論[30]。③rHCC的腹腔轉(zhuǎn)移與腫瘤晚期的遠處轉(zhuǎn)移不同，發(fā)生腹腔轉(zhuǎn)移的病人通過手術(shù)切除，仍可獲得長期生存[30-31]。④術(shù)前TACE并不能減少可切除HCC的術(shù)后復發(fā)。針對部分rHCC的病人，可快速止血爭取后續(xù)手術(shù)機會[32-33]。⑤索拉非尼作為不可切除晚期HCC的標準一線治療藥物，從現(xiàn)有少量的回顧性研究來看，其在rHCC人群的應用可耐受，對于延長總體生存期及無病生存期可能有幫助。但目前尚無RCT研究的支持[34-35]。

結(jié) 語

圖1 rHCC推薦處理流程

rHCC不是拒絕治療的理由，在規(guī)范化理念的指導下歷經(jīng)探索，治療方法從傳統(tǒng)手術(shù)發(fā)展到新的介入治療。rHCC治療不再限于外科，而是以病人為中心，各個科室打破界限組成多學科診療團隊（multiple disciplinary team,MDT），多學科共同探討優(yōu)化，整體治療效果較以往已有明顯改善。不同治療方式的優(yōu)劣不再盲目聽從專家意見，而更多依靠循證醫(yī)學證據(jù)支持。隨著對rHCC認識的逐步加深，個體化的治療與系統(tǒng)化的流程日益完善，rHCC病人將最終受益。