張嘉洸，盛亮

(南京醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理系，江蘇 南京 211166)

脂肪肝問(wèn)題已經(jīng)成為遍及全球的健康問(wèn)題，由脂肪肝引起的一系列機(jī)體代謝紊亂嚴(yán)重危害了人體的健康和生活質(zhì)量。脂肪肝是非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、肝細(xì)胞癌和肝功能衰竭的既定危險(xiǎn)因素。它還與血脂異常、2型糖尿病和高血壓的發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[1]。而脂肪肝的發(fā)生，主要是由于脂質(zhì)的沉積過(guò)多引起的肝臟脂肪變性，要研究脂肪肝的發(fā)病機(jī)制和治療措施，就要從與脂質(zhì)代謝相關(guān)的方面入手。當(dāng)肝臟組織中脂肪酸(FA)輸入的速率[攝取和合成以及隨后酯化成甘油三酯(TG)]大于FA輸出(氧化和分泌)的速率時(shí)，就會(huì)發(fā)生脂肪變性[2]。而導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)增多的因素包括了4個(gè)方面：①過(guò)多游離脂肪酸的攝?。虎谠黾訌念^脂肪合成；③降低脂肪的氧化；④減少脂肪酸的出口[3]。每個(gè)方面的代謝過(guò)程都會(huì)受到多種酶和蛋白質(zhì)的調(diào)控，對(duì)這類酶和蛋白質(zhì)的翻譯后修飾，可能會(huì)對(duì)脂肪肝的發(fā)生發(fā)展有著一定的影響。本文主要從4個(gè)方面總結(jié)了多個(gè)與脂質(zhì)代謝相關(guān)的蛋白翻譯后修飾的方式和對(duì)脂質(zhì)代謝過(guò)程的影響。

1 脂肪的分解

在正常人體組織中，脂類絕大部分以TG的形式儲(chǔ)存在脂肪組織中，無(wú)論是要進(jìn)行脂肪的氧化分解或是內(nèi)源性脂肪酸的合成，都需要進(jìn)行脂肪動(dòng)員，將TG分解為游離脂肪酸[3]。TG的水解是一系列有序調(diào)控的過(guò)程，TG首先被脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)，激素敏感性脂肪酶(HSL)水解成甘油二酯(DG)和游離脂肪酸(FFA)[4]，其次，甘油二酯被HSL水解成甘油一酯(MG)和FFA，最后甘油一酯被單線甘油酯酶(MGL)水解成甘油和FFA(見(jiàn)圖1)。

若脂質(zhì)的分解過(guò)程紊亂，過(guò)多的脂質(zhì)分解會(huì)導(dǎo)致內(nèi)源性脂肪酸的合成和脂質(zhì)的氧化增多，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)的脂質(zhì)堆積和氧化損傷。

圖1 脂肪的水解

1.1 脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL) ATGL是在細(xì)胞內(nèi)脂肪分解過(guò)程中使TG儲(chǔ)存釋放脂肪酸的關(guān)鍵酶，提供肝臟組織所需要攝取的游離脂肪酸，主要參與TG分解為DG的過(guò)程，其能力強(qiáng)于HSL對(duì)脂質(zhì)的分解作用。同時(shí)ATGL也是脂解的限速酶，ATGL的缺乏可能會(huì)造成細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的空泡化沉積，尤其是在近曲小管處。嚴(yán)重的脂質(zhì)沉積會(huì)帶來(lái)細(xì)胞凋亡等問(wèn)題，導(dǎo)致腎臟纖維化和功能障礙[5]。

ATGL的修飾方式主要為：①E3泛素連接酶COP1(也稱為RFWD2)與ATGL的共識(shí)VP基序結(jié)合并通過(guò)主要在賴氨酸100殘基上K-48連接的多泛素化作用將其靶向蛋白酶體降解，降低ATGL的活性和效應(yīng)，引起脂質(zhì)的堆積[6]；②TSH(促甲狀腺激素)與TSHR(促甲狀腺激素受體)結(jié)合后，激活蛋白激酶A(PKA)，PKA結(jié)合ATGL的絲氨酸406殘基，抑制了ATGL的活性[7]；③?；o酶A(LCA)直接與ATGL N-末端patatin樣磷脂酶結(jié)構(gòu)域(PNPLA)結(jié)合，抑制了ATGL活性[8]。

1.2 激素敏感脂肪酶(HSL) HSL基因位于染色體19Q 13.3，HSL由脂肪組織分泌，也在胰腺、睪丸、肌肉、腎上腺等組織發(fā)現(xiàn)表達(dá)。HSL是一種細(xì)胞內(nèi)的中性脂肪酶，特異性比較弱，能水解甘油三酯、甘油二酯、甘油一酯和膽甾烯基酯，卻沒(méi)有水解磷脂酶活性。伴隨HSL的基因敲除，脂肪水解能力被破壞，脂質(zhì)合成和脂肪代謝能力明顯下降，這說(shuō)明了HSL在脂肪的合成及分解代謝中起著無(wú)可替代的作用。與ATGL相比，ATGL催化TG底物的能力強(qiáng)于催化DG底物的能力,而HSL催化DG底物的能力10倍于催化TG底物的能力，ATGL和HSL共同催化哺乳動(dòng)物儲(chǔ)存在脂肪組織內(nèi)的TG[9]。HSL的缺乏可導(dǎo)致年齡依賴性的肝臟脂肪變性，誘導(dǎo)脂肪肝的產(chǎn)生[10]。

HSL具有兩個(gè)磷酸化位點(diǎn)。站點(diǎn)1被稱為監(jiān)管站點(diǎn)，位于HSL蛋白序列中Ser-563的位置，被認(rèn)為在HSL的激活中起關(guān)鍵作用。該位點(diǎn)被環(huán)AMP依賴性蛋白激酶和糖原合成酶激酶-4磷酸化。同時(shí)還受到激素的調(diào)控，腎上腺素通過(guò)cAMP級(jí)聯(lián)反應(yīng)PKA磷酸化HSL，而胰島素水解cAMP降低PKA的含量來(lái)降低HSL的磷酸化，降低其對(duì)于脂質(zhì)的水解作用。站點(diǎn)2稱為基礎(chǔ)站點(diǎn)，該位點(diǎn)置于HSL蛋白中Ser-565的位置，被兩種蛋白激酶磷酸化，即Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性激酶Ⅱ和AMP激活蛋白激酶。同時(shí)，Ser-659和Ser-660也是負(fù)責(zé)激活HSL的主要PKA磷酸化位點(diǎn)。此外，PKC可通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)依賴性的途徑磷酸化HSL的Ser-600并增加脂肪細(xì)胞中的HSL活性。

關(guān)于HSL的去磷酸化，Ser-563被B56alpha/PP2A(蛋白磷酸酶2A)和PP2C有效去磷酸化，而Ser-565主要被PP2A去磷酸化[11]。

2 游離脂肪酸的攝取

人體內(nèi)的游離脂肪酸可來(lái)自內(nèi)源性的脂肪合成，甘油三酯的水解和外源性的脂肪攝入。游離脂肪酸經(jīng)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞攝取后，可進(jìn)行合成脂肪和脂肪氧化兩種步驟，為機(jī)體儲(chǔ)存能量或是提供機(jī)體所需要的能量消耗。無(wú)論是進(jìn)行那個(gè)步驟，游離脂肪酸都要先進(jìn)行活化，變成脂肪?；o酶A才可參與下一步的反應(yīng)，其中需要長(zhǎng)鏈?；o酶A合成酶(ACSL1)等酶的作用(見(jiàn)圖2)。

圖2 游離脂肪酸的攝取

2.1 CD36 CD36是清道夫受體，屬于多功能蛋白，是多種配體的共同受體。其在高親和力組織攝取長(zhǎng)鏈脂肪酸(FAs)中起重要作用，將游離脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)，供細(xì)胞利用[12]。CD36的活性若受到抑制會(huì)減少極低密度脂蛋白(VLDL)的輸出，可能是減輕脂肪肝的一種可行的方法[13]。

CD36受到的翻譯后修飾的主要方式為：①PKC與PKA可分別磷酸化CD36的Thr-92和Ser-237，抑制了CD36對(duì)脂質(zhì)的攝取。而腸道的堿性磷酸酶gIAP可使CD36去磷酸化，使得其攝取脂質(zhì)的能力提高[14]；②CD36還受泛素化的調(diào)節(jié)，CD36是Parkin(E3連接酶)的靶點(diǎn)，Parkin作用于CD36 C末端的賴氨酸，使CD36水平升高，穩(wěn)定性增加[15]；③FA攝取和信號(hào)傳導(dǎo)中的CD36可被長(zhǎng)鏈FA的磺基-N油酸羥基琥珀酸亞胺(NHS)酯不可逆地抑制?；撬?N-琥珀酰亞胺油酸酯(sso)為其中一種，sso可作用于CD36的Lys-164，使CD36乙?；岣咚鼣z取脂質(zhì)的能力[16]。

2.2 脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(FATP1) FATP1是FATP家族成員，主要分布在脂肪組織和肌肉組織中，同時(shí)也分布在肝臟細(xì)胞內(nèi)。它可增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)長(zhǎng)鏈脂肪酸(LCFA)的攝取[17]。它對(duì)脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)能力較CD36弱，但是仍是人體內(nèi)主要的脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,若活性降低即可減少組織對(duì)脂肪酸的攝取，減少細(xì)胞內(nèi)脂肪的沉積。同時(shí)，F(xiàn)ATP1還與視網(wǎng)膜有關(guān)，F(xiàn)ATP1的缺乏會(huì)影響視網(wǎng)膜的光反應(yīng)和暗適應(yīng)[18]。

雷帕霉素復(fù)合物1(mTORC1)和p70核糖體蛋白S6激酶1(S6K1)軸可激活導(dǎo)致肥胖和衰老的代謝途徑，其中就包括對(duì)FATP1的激活。mTORC1-S6K1在Ser999處對(duì)谷氨酰 - 脯氨酰tRNA合成酶(EPRS)的磷酸化，誘導(dǎo)其從氨?；鵷RNA多轉(zhuǎn)錄酶復(fù)合物中釋放，磷酸化EPRS結(jié)合FATP1，激活FATP1,誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)運(yùn)至質(zhì)膜和長(zhǎng)鏈脂肪酸攝取[19]。

2.3 長(zhǎng)鏈?；o酶A合成酶1(ACSL1) ACSL1在脂肪酸代謝中起關(guān)鍵作用,是長(zhǎng)鏈脂肪酸硫酯化成酰基輔酶A衍生物所必需的。長(zhǎng)鏈脂肪酸(LCFAs)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)后，無(wú)論是進(jìn)行合成代謝還是分解代謝，都需要進(jìn)行活化，即在ACSL1的作用下，轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)鏈脂肪酰基輔酶A，所以ACSL1是長(zhǎng)鏈脂肪酸進(jìn)入代謝的第一步反應(yīng)的催化酶。如果ACSL1的活性或水平急劇變化，長(zhǎng)鏈脂肪?；o酶A增多，在肝臟中蓄積的TG和氧化產(chǎn)生的自由基也增多，將導(dǎo)致脂肪肝的加重和肝臟的氧化損傷。但肝臟中ACSL1的特異性缺失并不會(huì)影響肝臟中的脂質(zhì)水平[20]。

所有入選患者由專業(yè)的視光醫(yī)師給予驗(yàn)配試戴，最后確定鏡片參數(shù)。戴鏡時(shí)間保證每晚8～10 h，戴鏡后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月復(fù)查。本項(xiàng)研究遵循赫爾辛基宣言和臨床研究的倫理標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，向入選患者交代檢查流程，參與研究的青少年患者及其監(jiān)護(hù)人均知情同意。所有檢查由同一名經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師操作。

ACSL1的翻譯后修飾主要為磷酸化和乙?；?，AMPK可作用于ACSL1的Ser-278，磷酸化ACSL1抑制其活性，而SIRT3可使ACSL1的Lys-285脫乙?；鰪?qiáng)其活性[21]。

3 脂肪的從頭合成

脂肪酸在體內(nèi)的合成過(guò)程復(fù)雜，受到多種因子的調(diào)控，某個(gè)酶或細(xì)胞因子的活性及水平改變都會(huì)影響到內(nèi)源性的脂質(zhì)合成。

脂質(zhì)的從頭合成需要的原料為乙酰輔酶A，來(lái)源于葡萄糖的代謝。葡萄糖通過(guò)糖酵解水解成丙酮酸，丙酮酸進(jìn)入線粒體產(chǎn)生乙酰輔酶A。乙酰輔酶A通過(guò)檸檬酸合成酶與草酰乙酸結(jié)合形成檸檬酸鹽。檸檬酸鹽被輸出到細(xì)胞質(zhì)中并通過(guò)ATP-檸檬酸裂解酶(ACLY)分裂成乙酰輔酶A和草酰乙酸。在細(xì)胞質(zhì)中，乙酰輔酶A被乙酰輔酶A羧化酶(ACC)羧化形成丙二酰輔酶A。丙二酰輔酶A和NADPH均用作于乙酰輔酶A，通過(guò)脂肪酸合成酶(FASN)合成棕櫚酸(16碳脂肪酸)。棕櫚酸被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)中的脂酰輔酶A延伸酶(Elov1)家族成員延長(zhǎng)以產(chǎn)生長(zhǎng)鏈脂肪酸(LCFA)(> 16碳鏈)。LCFA通過(guò)硬脂酰輔酶A去飽和酶(SCDs)，形成單不飽和和多不飽和的LCFA。不飽和脂肪酸再在mtGPAT1和Dgat1/2的催化下與三磷酸甘油酯化形成三酰基甘油(TAG)[20](見(jiàn)圖3)。

圖3 脂肪的從頭合成

從頭合成脂質(zhì)是人體在進(jìn)食時(shí)對(duì)能量進(jìn)行儲(chǔ)存的方式，產(chǎn)生不飽和脂肪酸并和三磷酸甘油形成三酰基甘油儲(chǔ)存。從頭合成的脂質(zhì)增多勢(shì)必會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)的TAG含量增多，誘導(dǎo)脂肪肝的產(chǎn)生。

關(guān)于參與脂質(zhì)從頭合成過(guò)程相關(guān)酶的翻譯后修飾方式如下：

3.1 ATP-檸檬酸裂解酶(ACLY) ACLY是一種胞質(zhì)酶，可催化檸檬酸生成乙酰輔酶A。若ACLY的水平提高，則會(huì)增加乙酰輔酶A的含量從而促進(jìn)脂質(zhì)的合成，導(dǎo)致了非酒精性脂肪肝等疾病的進(jìn)一步發(fā)展[22]。

ACLY的翻譯后修飾包括了泛素化、乙酰化和磷酸化：①Cullin3(CUL3)是CUL3-RING泛素連接酶復(fù)合物的核心蛋白，CUL3可通過(guò)其銜接蛋白KLHL25(Kelch樣家族成員25)與ACLY相互作用，泛素化并降解細(xì)胞中的ACLY，通過(guò)對(duì)ACLY的負(fù)調(diào)節(jié)，抑制脂質(zhì)合成[23]；②ACLY在賴氨酸殘基540,546和554處被乙?；?。在高葡萄糖下，P300 /鈣結(jié)合蛋白(CBP)相關(guān)因子(P300/CBP associated factor,PCAF)乙酰轉(zhuǎn)移酶刺激這三個(gè)賴氨酸殘基的乙酰化，并通過(guò)阻斷其泛素化和降解來(lái)增加ACLY穩(wěn)定性。相反，蛋白質(zhì)脫乙?；竤irtuin 2(SIRT2)使ACLY去乙?；⑹蛊洳环€(wěn)定。其中，Lys-540為乙?；头核鼗母?jìng)爭(zhēng)位點(diǎn)，兩種修飾起著相反的作用[24]；③絲氨酸/蘇氨酸激酶1(AKT)可作用于ACLY的Ser-454，通過(guò)磷酸化激活A(yù)CLY，促進(jìn)脂質(zhì)的合成[25]。

3.2 乙酰輔酶A羧化酶1(ACC1) ACC1是ACC家族中的一種，可催化乙酰輔酶A的ATP依賴性羧化，這是脂肪酸生物合成的限速步驟?？梢?jiàn)ACC1在脂肪的從頭合成中的重要性。抑制ACC1的活性就可減少內(nèi)源性脂肪酸的生成，進(jìn)而防止脂肪肝的進(jìn)一步發(fā)展。

ACC1的翻譯后修飾的方式主要為磷酸化。

①AMP激活蛋白激酶(AMPK)AMPK可使 ACC1上的ser79磷酸化并抑制其活性，從而抑制了脂肪酸的合成[26]；②TGFβ激活激酶(TAK)1 可介導(dǎo)ACC1磷酸化，TAK1可通過(guò)磷酸化AMPK的Thr-172位點(diǎn)使其激活，進(jìn)而磷酸化ACC，降低ACC的活性[27]；③蛋白磷酸酶2A異源三聚體(PP2A)可直接使AMPK的Thr-172去磷酸化而使AMPK活性降低，從而降低了ACC的磷酸化程度，提高了ACC的活性，促進(jìn)脂質(zhì)的合成積累[28]；④核苷二磷酸激酶(NDPK)通過(guò)與AMPK競(jìng)爭(zhēng)ATP的結(jié)合位點(diǎn)，調(diào)節(jié)AMPK的磷酸化程度，維持AMPK的活性，并調(diào)控AMPK體內(nèi)的靶蛋白ACC1的磷酸化[29]。

3.3 脂肪酸合酶(Fasn) Fasn在內(nèi)源脂肪酸的合成過(guò)程中，負(fù)責(zé)催化長(zhǎng)鏈脂肪酸的合成，使丙二酰輔酶A與乙酰輔酶A聚合形成棕櫚酸，是脂肪酸合成過(guò)程中的關(guān)鍵酶。FASN活性的增強(qiáng)和減弱都會(huì)對(duì)脂質(zhì)的從頭合成產(chǎn)生巨大的影響。許多實(shí)驗(yàn)表明，從基因?qū)用嬉种艶ASN的表達(dá)可以減少體內(nèi)脂肪酸的合成從而減輕脂肪肝的程度。另一方面，在翻譯后修飾的層面上，F(xiàn)ASN受到磷酸化，乙?；头核鼗恼{(diào)節(jié)：①Fasn不同的磷酸化狀態(tài)可能不同地調(diào)節(jié)Fasn的活性，蘇氨酸的磷酸化可以抑制Fasn 的活性，而酪氨酸的磷酸化可以增強(qiáng)Fasn的活性。HRG(人表皮因子受體調(diào)節(jié)蛋白)可以激活HER2(人表皮生長(zhǎng)因子受體2)酪氨酸激酶，從而導(dǎo)致誘導(dǎo)FASN的酪氨酸磷酸化，增強(qiáng)Fasn 的活性，而AMPK的磷酸化激活后可以磷酸化Fans中的蘇氨酸殘基，使得Fasn 的活性受到抑制，脂質(zhì)生成減少[30]；②酪氨酸磷酸酶Shp2作為連接分子可將泛素E3連接酶COP1(也稱為RFWD2)與FASN連接，從而加速FASN泛素化和降解，其中p38 MAP激酶可使COP1磷酸化，誘導(dǎo)COP1的核輸出，由細(xì)胞核至細(xì)胞質(zhì)，參與FASN-Shp2-COP1復(fù)合物的形成[31]。而泛素特異性蛋白14(USP14)可阻斷FASN泛素化，增強(qiáng)FASN的穩(wěn)定性[32]；③賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶(KAT8)催化FASN乙?；?，然后促進(jìn)FASN與 E3泛素連接酶TRIM21結(jié)合，導(dǎo)致隨后的多泛素化和蛋白酶體降解。相反，HDAC3(組蛋白脫乙?；?)介導(dǎo)的FASN去乙?；兄谔岣逨ASN蛋白的水平，促進(jìn)細(xì)胞中從頭脂肪酸的合成[33]。

3.4 硬脂酰輔酶A去飽和酶1(SCD1) SCD1可催化單不飽和脂肪酸(MUFA)的合成，主要是油酸和棕櫚油酸，它們?cè)诳刂聘咛妓衔镲嬍车捏w重增加中起重要作用[34]。實(shí)驗(yàn)表明，SCD1在人體中的過(guò)度表達(dá)可能與高甘油三酯血癥(HTG)，非酒精性脂肪肝，動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病的病因有關(guān)，降低SCD1的活性可能是減少這些疾病的可行方法[35]。

SCD1的翻譯后修飾方式為：①表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)具有酪氨酸激酶的活性，可與SCD1在Y55結(jié)合并磷酸化SCD1，維持SCD1的穩(wěn)定性，干擾SCD1的泛素化，增加MUFA(單不飽和脂肪酸)水平[36]；②SCD1還可通過(guò)泛素-蛋白酶體依賴的ERAD途徑進(jìn)行泛素化降解，SCD1末端含有66個(gè)殘基的富含PEST序列的N-末端區(qū)對(duì)于蛋白酶體依賴性十分重要，對(duì)于泛素化降解敏感[37]。

3.5 甘油-sn-3-磷酸?；D(zhuǎn)移酶1(mtGPAT1) mtGPAT1控制三酰基甘油(TAG)合成的第一步，對(duì)于慢性代謝紊亂如原發(fā)性非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)至關(guān)重要[38]。抑制mtGPAT1的活性可稱為脂肪肝治療的靶點(diǎn)。

mtGPAT1主要受到磷酸化的修飾。

①酪氨酸激酶2(CK2)可磷酸化mtGPAT1的絲氨酸632、639位點(diǎn)，增強(qiáng)其活性[39]；②增加蛋白激酶Cζ磷酸化和膜易位，可磷酸化mtF0F1-ATP酶β-亞基，降低其酶活性，從而抑制mtGPAT1活化[38]；③AMPK可作用于mtGPAT1蛋白質(zhì)的C末端結(jié)構(gòu)域。AMPK磷酸化mtGPAT1可降低其活性[40]。

3.6 二酰基甘油?；D(zhuǎn)移酶1/2(DGAT1) DGAT1/2是一種完整的ER膜蛋白，可催化二?；视秃椭觉；鵆oA向三?；视?TAG)的轉(zhuǎn)化。DGAT1突變導(dǎo)致其產(chǎn)物表達(dá)減少，導(dǎo)致先天性腹瀉疾病，這表明了DGAT1在脂質(zhì)代謝中的重要作用[41]。

DGAT2主要修飾方式為泛素化，它有兩個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域(TMD1和TMD2)，可被蛋白酶體依賴性ERAD(ER相關(guān)的降解)途徑快速降解，其中，TMD1是DGAT2不穩(wěn)定性的決定因素，其中的兩個(gè)賴氨酸殘基(K63和K66)首先被認(rèn)為是泛素化的位點(diǎn)，被E3連接酶gp78(AMFR,autocrine motility factor receptor )識(shí)別并在ER處快速降解[42]。

4 脂肪的氧化

脂肪的氧化分解是機(jī)體功能的主要手段之一，脂質(zhì)作為人體的主要儲(chǔ)能物質(zhì)，主要以TG的形式儲(chǔ)存在人體的脂肪組織和VLDL中。當(dāng)機(jī)體進(jìn)行脂肪動(dòng)員時(shí)，TG在脂肪水解酶ATGL、HSL等作用下分解成游離脂肪酸，經(jīng)細(xì)胞攝取后在ACSL1的作用下活化，變?yōu)橹］o酶A，通過(guò)CPT1a進(jìn)入線粒體，進(jìn)行β-氧化，經(jīng)過(guò)脫氫，加水，再脫氫，硫解四步后，分解為一分子的乙酰輔酶A和比原來(lái)少兩個(gè)碳的脂酰輔酶A，為機(jī)體提供不同長(zhǎng)度的脂肪酸和能量[43](見(jiàn)圖4)。

圖4 脂肪的氧化

若細(xì)胞對(duì)脂肪的氧化利用程度降低，脂肪動(dòng)員減弱，就會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)部的過(guò)度沉積，誘導(dǎo)脂肪肝的產(chǎn)生。而影響氧化過(guò)程與參與反應(yīng)的酶的活性密不可分。通過(guò)調(diào)節(jié)CPT1a等酶的活性，就能對(duì)脂肪的氧化進(jìn)行調(diào)控，一定程度上抑制脂肪肝的進(jìn)一步發(fā)展。

4.1 肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1a(CPT1a) CPT1a在脂質(zhì)代謝中起作用,將LCFAs轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體內(nèi)進(jìn)行氧化分解，釋放能量。而CPT1a缺乏癥是一種罕見(jiàn)的長(zhǎng)鏈脂肪酸氧化常染色體隱性遺傳病。在禁食或生病期間，患者有發(fā)生低血糖和肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[44]，可見(jiàn)CPT1a在脂肪氧化中的重要作用。

CPT1a的活性可受到丙二酰輔酶A的抑制，而AMPK可磷酸化ACC，使ACC活性降低，降低丙二酰輔酶A的水平，從而提高了CPT1a的活性[45]。

4.2 中鏈?；o酶A脫氫酶(MCAD) MCAD是一種對(duì)脂肪酸代謝至關(guān)重要的線粒體基質(zhì)蛋白，在脂質(zhì)的氧化過(guò)程中起重要作用。若MCAD的含量與活性改變，會(huì)使得機(jī)體的能量代謝產(chǎn)生紊亂。MCAD缺乏癥是最常見(jiàn)的脂肪酸氧化病，患者可能出現(xiàn)急性高氨血癥、低血糖、腦病和肝大，主要是在長(zhǎng)時(shí)間的并發(fā)感染后。也可能發(fā)生與心跳障礙有關(guān)的猝死[46]。

MCAD主要通過(guò)磷酸化進(jìn)行翻譯后修飾。PTEN誘導(dǎo)的假定激酶1(PINK1)是一種線粒體靶向激酶，PINK1是絲氨酸/蘇氨酸激酶，可磷酸化MCAD的S347，增強(qiáng)其活性從而促進(jìn)MCAD對(duì)中鏈脂肪酸的氧化[47]。

4.3 長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶(LCAD) LCAD是參與脂肪酸氧化的關(guān)鍵酶，它與MCAD類似，對(duì)于脂肪酸的氧化分解有重要意義。有實(shí)驗(yàn)證明LCAD缺乏的小鼠能量代謝效率降低，對(duì)葡萄糖的依賴性提高，易感與生物饑餓的流感最終消瘦死亡[48]?？梢?jiàn)LCAD在能量代謝中的重要性，人體缺失LCAD可能將導(dǎo)致機(jī)體供能不足而影響功能。

SIRT3是一種線粒體NAD+依賴性脫乙酰酶，可通過(guò)使LCAD的賴氨酸42殘基去乙?；岣週CAD的活性，減少脂質(zhì)的積累[49]。

4.4 酰基輔酶A氧化酶1(ACOX1) ACOX1是脂肪酸β-氧化中的第一種限速酶,是β-氧化不可或缺的部分。但它參與的不是線粒體的β-氧化，而是在過(guò)氧化物酶體中的不同于線粒體的β氧化，底物主要包括了極長(zhǎng)鏈脂肪酸、長(zhǎng)鏈脂肪酸、2-甲基支鏈脂肪酸等。其β-氧化的過(guò)程包括了氧化、水化、脫氫和硫解，可合成體內(nèi)所必需的生理活性物質(zhì)，但氧化不徹底，通常是進(jìn)行β-氧化循環(huán)而縮短碳鏈[50]。抑制了ACOX1的活性將減少極長(zhǎng)鏈脂肪酸等進(jìn)行氧化，導(dǎo)致過(guò)多的脂肪積累，誘導(dǎo)脂肪肝的產(chǎn)生。

脫乙酰酶sirtuin 5(SIRT5)介導(dǎo)的賴氨酸脫琥珀酸化可通過(guò)使ACOX1中的賴氨酸脫琥珀酸乙?；?，損害其活性二聚體引起ACOX1的酶抑制，防止出現(xiàn)脂質(zhì)過(guò)氧化帶來(lái)的機(jī)體氧化損傷[51]。

總之，脂肪肝的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，受到多種途徑和機(jī)制的共同影響，而脂質(zhì)代謝的紊亂是脂肪肝發(fā)生的重要原因，了解脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，合成及氧化過(guò)程，可為脂肪肝的研究和治療提供十分有用的線索。本文分別總結(jié)了在脂質(zhì)代謝的3個(gè)不同步驟——轉(zhuǎn)運(yùn)攝取，從頭合成和脂肪氧化中起作用的酶和蛋白質(zhì)的翻譯后修飾的方式及其功能，可能對(duì)于脂肪肝的研究有一定的幫助。當(dāng)然，這些蛋白質(zhì)的翻譯后修飾是否在脂肪肝中起變化還需要試驗(yàn)的證明，同時(shí)，這些蛋白質(zhì)在基因水平的變化也是研究脂肪肝的過(guò)程中需要關(guān)注的地方，對(duì)于脂肪肝的研究，還有許多事情等著我們。