孫娜娜， 潘婷婷， 劉嘉琳， 瞿洪平

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，上海 200025）

隨著重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit, ICU）各類危重病搶救技術(shù)的提高， 部分患者可以從多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome, MODS）早期死亡高峰中存活下來。然而，幸存的老年MODS 患者極易進(jìn)展為慢性危重?。╟hronic critical illness, CCI），這些患者中約50%會(huì)出現(xiàn)反復(fù)感染、貧血、營養(yǎng)不良、傷口愈合困難和呼吸機(jī)依賴等不良后果，CCI 患者2 年和3 年病死率分別為45%和71%[1]。 目前研究提出持續(xù)性炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征 （persistent inflammation immunosuppression catabolism syndrome，PICS） 作為一種機(jī)制框架來解釋CCI 的潛在病理生理機(jī)制[2]，為尋找有效可行的治療方案提供理論依據(jù)。PICS 復(fù)雜的病理改變一旦啟動(dòng)將難以逆轉(zhuǎn)， 早期識(shí)別機(jī)體免疫特征是診治PICS 的關(guān)鍵。 對(duì)于已發(fā)生PICS 的患者，需要準(zhǔn)確判斷機(jī)體免疫炎癥狀態(tài)以指導(dǎo)臨床治療。 目前關(guān)于PICS 的病理生理機(jī)制研究相對(duì)較少， 其診斷及病理生理過程尚未完全明確，對(duì)于PICS 的防治仍然缺乏有效手段。 因此，深入探討PICS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)病機(jī)制及治療策略，從而對(duì)患者進(jìn)行針對(duì)性的早期干預(yù)具有深刻的臨床意義。

PICS 概念提出

早期研究一直認(rèn)為， 多器官功能衰竭 （multiple organ failure, MOF）由機(jī)體炎癥反應(yīng)紊亂引起，并非是創(chuàng)傷和感染直接造成。 近年研究表明，MOF 是一種全身免疫失衡導(dǎo)致的多器官損傷。 主要表現(xiàn)為初始打擊后免疫系統(tǒng)激活， 產(chǎn)生全身炎癥反應(yīng)綜合征 （systemic inflammatory response syndrome，SIRS） 及對(duì)抗性的代償性抗炎反應(yīng)綜合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS），兩者同時(shí)啟動(dòng)且相互拮抗，兩者相互作用有2 種結(jié)果：①若病情未得到及時(shí)控制，早期SIRS 占據(jù)絕對(duì)優(yōu)勢(shì)地位，免疫系統(tǒng)將爆發(fā)性激活， 對(duì)器官造成嚴(yán)重打擊， 形成MODS 早期死亡高峰；②若病情得到及時(shí)控制，即渡過早期MODS 死亡高峰的患者，此時(shí)CARS 與SIRS 兩者勢(shì)均力敵，機(jī)體達(dá)到相對(duì)平衡穩(wěn)定狀態(tài)，最終形成持續(xù)低水平炎癥和嚴(yán)重免疫抑制，極易演變?yōu)镃CI。 CCI 被定義為ICU 住院天數(shù)大于14 d 且持續(xù)存在多器官功能障礙[3]。 Iwashyna 等[4]研究結(jié)果顯示，雖然CCI 患者僅占ICU 住院人數(shù)的5%， 但其ICU 住院時(shí)間長(zhǎng)，病死率較高，出院可能性較低。 臨床上這類患者容易出現(xiàn)反復(fù)感染、貧血、營養(yǎng)不良、傷口愈合困難和呼吸機(jī)依賴，預(yù)計(jì)30%～50% 出現(xiàn)MODS 晚期死亡高峰[2,5-6]。 因此，2012 年Gentile 等提出，PICS 作為一種機(jī)制，描述導(dǎo)致CCI 發(fā)病的潛在病理生理特征，為合理治療策略提供依據(jù)。 PICS 是感染、燒傷、創(chuàng)傷等多種因素導(dǎo)致的以住院時(shí)間長(zhǎng)、持續(xù)的炎癥反應(yīng)、免疫抑制、蛋白質(zhì)高分解代謝為特點(diǎn)的一組臨床綜合征[2,7-8]。Stortz 等[9]在一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，膿毒癥人群中的CCI 患者相較于快速恢復(fù)（rapid recovery，RAP）患者，淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（absolute lymphocyte count，ALC）及人類白細(xì)胞抗原DR（human leukocyte antigen-DR, HLA-DR）水平持續(xù)性低水平，可溶性程序性死亡配體1（soluble programmed cell death 1 ligand，sPD-L1）明顯升高且無下降趨勢(shì)。 這提示膿毒癥患者免疫力低下， 其中CCI 患者的免疫抑制更加明顯。同時(shí)對(duì)CCI 組與RAP 組繼發(fā)感染情況的對(duì)比研究表明，兩者繼發(fā)感染發(fā)生率有差異， 真菌在CCI 組占比較大且有增加趨勢(shì)。 故CCI 人群中免疫抑制的長(zhǎng)期反復(fù)感染和器官慢性損傷是其最主要的死因[2]。 近年來，不僅在膿毒癥、燒傷人群中觀察到這一現(xiàn)象， 在急性胰腺炎及腸瘺患者中也進(jìn)行了相關(guān)臨床研究， 研究結(jié)果均表明發(fā)生PICS 患者住ICU時(shí)間更長(zhǎng)，住院費(fèi)用更高，并發(fā)癥發(fā)生率更高，長(zhǎng)期預(yù)后差[10-12]。由于PICS 表現(xiàn)為進(jìn)展性的免疫失衡和惡病質(zhì)狀態(tài)的惡性循環(huán)，針對(duì)MODS 早期SIRS 的治療策略并不適用于該類患者， 因此如何早期識(shí)別PICS 及尋找有效的防治手段成為目前重癥管理亟需解決的難題。

PICS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前，PICS 的診斷包括下述幾方面（同時(shí)滿足以下4 點(diǎn)，其中②④至少符合其中1 項(xiàng)即為滿足該項(xiàng)條件）。 ①ICU 住院天數(shù)＞14 d； ②持續(xù)的炎癥反應(yīng)：C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）＞0.50 mg/L，視黃醇結(jié)合蛋白＜10 mg/L；③免疫抑制：淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.80×109/L；④分解代謝：住院期間血清白蛋白＜30 mg/L， 體重下降＞10%或體質(zhì)量指數(shù) （body mass index，BMI）＜18[5,12]。 由于PICS 炎癥及免疫抑制可能涉及多個(gè)復(fù)雜環(huán)節(jié)， 尋找具有代表性的早期炎癥及免疫標(biāo)志物需要進(jìn)一步的探索[13-14]。 雖然目前診斷標(biāo)準(zhǔn)中的指標(biāo)并不是反映炎癥反應(yīng)、免疫抑制和蛋白質(zhì)代謝的最佳指標(biāo)，但仍具有代表性，且在ICU 中容易獲得。 隨著重癥醫(yī)學(xué)及實(shí)驗(yàn)檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)炎癥反應(yīng)和免疫狀態(tài)的直接測(cè)量成為可能，如通過流式細(xì)胞儀對(duì)輔助性T（T helper，Th） 1 細(xì)胞、Th2 細(xì)胞以及CD33， 髓系來源抑制細(xì)胞 （myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）的直接檢測(cè)，PICS 的診斷將更加客觀、準(zhǔn)確。

PICS 的病理生理

PICS 是持續(xù)炎癥、 免疫抑制與分解代謝的惡性循環(huán)過程。 在感染、燒傷、創(chuàng)傷等嚴(yán)重打擊下， SIRS 未被及時(shí)控制，機(jī)體同時(shí)啟動(dòng)CARS，當(dāng)兩者勢(shì)均力敵，即進(jìn)入持續(xù)的免疫抑制和炎癥反應(yīng)共存的狀態(tài)， 將導(dǎo)致細(xì)胞因子失衡及反復(fù)感染，持續(xù)高分解代謝，慢性進(jìn)展至營養(yǎng)不良，進(jìn)一步加重免疫抑制。

一、病原體識(shí)別

在機(jī)體遭受各種嚴(yán)重打擊時(shí)，首先表現(xiàn)出炎癥反應(yīng)。 這一初始炎癥過程主要包含了機(jī)體對(duì)病原體的識(shí)別及先天免疫反應(yīng)。 機(jī)體識(shí)別病原體主要通過受編碼的模式識(shí)別受體（pattern-recognition receptors，PRPs）來識(shí)別微生物來源的病原體及宿主來源的受損細(xì)胞成分， 從而產(chǎn)生保護(hù)性免疫。PRPs 識(shí)別病原體的途徑分為損傷相關(guān)分子模式（damageassociated molecular patterns，DAMPs） 和病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）2 種[15]。 前者主要識(shí)別來源于宿主受傷的器官和炎性細(xì)胞中不斷釋放的物質(zhì)，如細(xì)胞死亡釋放的蛋白質(zhì)、核酸等。 后者主要識(shí)別微生物來源的病原體，如細(xì)菌或病毒的入侵。 機(jī)體識(shí)別出病原體后，即啟動(dòng)先天免疫系統(tǒng)。 骨髓中造血干細(xì)胞分化中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）等成熟免疫細(xì)胞釋放入血并招募到感染處， 起到殺死并清除病原體的作用。

二、固有免疫與適應(yīng)性免疫

一般情況下，機(jī)體對(duì)炎癥的防御過程主要由骨髓生成的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、DCs 參與，因?yàn)檫@些細(xì)胞是成熟的免疫細(xì)胞，具有正常的免疫功能，能起到局限炎癥和抗炎的作用。 在膿毒癥、急性胰腺炎或燒傷等急性嚴(yán)重打擊下，機(jī)體迅速啟動(dòng)抗炎防御機(jī)制，即固有免疫反應(yīng)。 當(dāng)早期固有免疫不足以迅速局限并控制炎癥進(jìn)展或反復(fù)發(fā)生感染時(shí)， 骨髓會(huì)代償性繼續(xù)產(chǎn)生大量免疫細(xì)胞，即適應(yīng)性免疫。 由于時(shí)間緊迫性及炎性環(huán)境多種炎性介質(zhì)的釋放， 造血干細(xì)胞一方面來不及生成成熟的免疫細(xì)胞即釋放入血， 另一方面在多種炎性介質(zhì)的誘導(dǎo)下轉(zhuǎn)化為MDSCs。 顯然，未成熟的免疫細(xì)胞不具備完善的免疫功能，無法起到抗炎作用；而MDSCs 不僅有促炎作用還介導(dǎo)機(jī)體的免疫抑制過程。 其主要機(jī)制為：①大量消耗造血干細(xì)胞，抑制其他血細(xì)胞生成，造成頑固性貧血， 損害機(jī)體免疫力； ②產(chǎn)生活性氧類 （reactive oxygen species，ROS）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS），損傷正常細(xì)胞并通過DAMPSs 導(dǎo)致持續(xù)慢性炎癥；同時(shí)還直接損傷自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞等外周免疫細(xì)胞，導(dǎo)致免疫功能受損；③表達(dá)低水平的主要組織相容性復(fù)合物（major histocompatibility complex，MHC）-Ⅱ、CD80 和CD86，使巨噬細(xì)胞的抗原提呈能力下降；④表達(dá)大量的白介素 （interleukin，IL）-10， 腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α， 調(diào)節(jié)活化正常T 細(xì)胞表達(dá)與分泌的趨化因子 （regulated upon activation normal T cell expressed and secreted factor，RANTES）等，消耗大量的精氨酸，產(chǎn)生NO 及ROS；⑤誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞及DCs 凋亡；⑥誘導(dǎo)Th1 細(xì)胞向Th2 細(xì)胞轉(zhuǎn)化； ⑦以增加調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞 （regulatory T cell，Treg）和IL-10 數(shù)量生成的方式，導(dǎo)致CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞等重要免疫細(xì)胞功能受到抑制， 免疫力進(jìn)一步下降；⑧調(diào)控單核細(xì)胞及CD4+T 細(xì)胞上PD-L1 表達(dá)數(shù)量增加，進(jìn)而誘導(dǎo)大量免疫細(xì)胞失活，甚至死亡，進(jìn)一步損傷機(jī)體免疫系統(tǒng)[7]。 因此，機(jī)體出現(xiàn)全身性免疫抑制。

三、持續(xù)炎癥及免疫抑制在PICS 中的作用

在CCI 人群中，由于早期炎癥反應(yīng)過強(qiáng)，機(jī)體固有免疫反應(yīng)不足以擊退炎癥導(dǎo)致炎癥持續(xù)性存在， 進(jìn)而誘發(fā)免疫過度激活。 此時(shí)，在炎癥環(huán)境的影響下，骨髓中造血干細(xì)胞開始大量向MDSCs 方向轉(zhuǎn)化。 一方面，MDSCs 通過對(duì)巨噬細(xì)胞、CD4+和CD8+T 細(xì)胞的免疫抑制作用，導(dǎo)致機(jī)體易受機(jī)會(huì)致病菌侵襲， 并通過PAMPs 誘導(dǎo)炎癥， 進(jìn)一步導(dǎo)致骨髓MDSCs 釋放，加重免疫抑制；另一方面，MDSCs 產(chǎn)生氧化和過氧化產(chǎn)物，如產(chǎn)生NO 等有害物質(zhì)損害宿主細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞壞死裂解，通過DAMPs 誘導(dǎo)炎癥，再次導(dǎo)致MDSCs 釋放，同時(shí)加重機(jī)體炎癥及免疫抑制。 最終，形成炎癥-MDSCs 釋放-免疫抑制-反復(fù)感染-炎癥的惡性循環(huán)[16]。

四、蛋白質(zhì)分解代謝在PICS 中的作用

持續(xù)的炎癥反應(yīng)和免疫抑制的慢性應(yīng)激使大量?jī)翰璺影?、反向代謝激素和炎癥介質(zhì)釋放入血，引起一系列代謝紊亂。高分解代謝、高血糖、胰島素抵抗是其主要代謝特點(diǎn)。代謝紊亂主要表現(xiàn)為以肌肉分解為主的營養(yǎng)不良。 此外，促炎因子導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡，細(xì)胞能量代謝不足，進(jìn)一步導(dǎo)致組織細(xì)胞損傷[14,17]。 在PICS 患者中，花生四烯酸的代謝產(chǎn)物前列腺素、白三烯等脂類促炎介質(zhì)合成增加，可能在加重炎癥反應(yīng)中也起到一定作用，故推測(cè)PICS 患者中脂代謝同樣存在異常[18]。 同時(shí)，大量蛋白質(zhì)分解代謝導(dǎo)致許多參與免疫反應(yīng)過程的分子合成障礙，從而進(jìn)一步加重免疫抑制。

PICS 治療策略的探索

早期研究曾嘗試通過阻斷全身感染所致促炎反應(yīng)來預(yù)防PICS 的發(fā)生， 但均未見明顯成效。 因?yàn)楣逃忻庖邌?dòng)迅速，干預(yù)治療很難阻斷早期炎癥介質(zhì)的釋放；此外，免疫網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜，炎癥介質(zhì)多樣，單一拮抗某種炎癥介質(zhì)不能減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。如抗TNF-α 單抗治療雖然可能對(duì)于部分重癥患者有效，但大樣本的研究顯示患者預(yù)后無明顯改善。 因此，通過阻斷炎癥反應(yīng)來治療PICS 從理論和技術(shù)上都存在一定困難，目前尚無針對(duì)炎癥反應(yīng)的特異性治療。近期研究表明，應(yīng)用免疫激動(dòng)劑改善免疫功能可能比抑制炎癥反應(yīng)更有效，如通過逆轉(zhuǎn)T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞功能以恢復(fù)其免疫功能[19-20]。

目前臨床上，根據(jù)PICS 病理生理，在燒傷、膿毒癥、外科手術(shù)后的患者觀察到這一臨床現(xiàn)象， 逐漸探索出新的干預(yù)方式，即合成代謝營養(yǎng)支持，通過調(diào)節(jié)免疫代謝功能、維持正氮平衡和減少蛋白質(zhì)分解， 以保證機(jī)體處于免疫平衡和合成代謝狀態(tài)[21]。 目前主要療法如下。

一、藥物治療

1. 調(diào)節(jié)免疫功能：主要包括以下幾個(gè)方面。①腺肽α：胸腺肽α 能促進(jìn)DCs 的活化、增殖和抗原提呈功能，進(jìn)而活化T、B 淋 巴 細(xì) 胞 而 促 進(jìn) 免 疫 反 應(yīng)。 ETASS （the Efficacy of Thymosin Alpha 1 for Severe Sepsis） 研究發(fā)現(xiàn)， 與對(duì)照組相比， 嚴(yán)重感染患者經(jīng)胸腺肽α 治療后HLA-DR 水平在第3天、第7 天顯著升高，且28 d 病死率呈降低趨勢(shì)[1]。②粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）：GM-CSF 通過提高中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的活化、 增殖和吞噬功能來增強(qiáng)宿主抗感染能力，具有潛在的免疫激動(dòng)作用。 Meisel 等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，全身感染患者使用GM-CSF 后，患者巨噬細(xì)胞的免疫功能得到一定程度恢復(fù)，HLA-DR 表達(dá)增加，ICU 住院時(shí)間及機(jī)械通氣時(shí)間明顯縮短，28 d 病死率下降。 ③精氨酸：精氨酸主要作用是產(chǎn)生NO 及促進(jìn)淋巴細(xì)胞的增殖和成熟及巨噬細(xì)胞分化，具有調(diào)節(jié)免疫的作用[20]。 ④n-3 多不飽和脂肪酸（ployunsaturated fatty acids，PUFAs）：血漿中n-6/n-3 比值持續(xù)升高是免疫、代謝功能紊亂的重要原因之一[22]。 n-3 PUFAs 可競(jìng)爭(zhēng)△6 去飽和酶抑制n-6 PUFAs 代謝為花生四烯酸，并直接參與調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)相關(guān)基因表達(dá)。 ⑤其他免疫治療：Mira 等[16]在觀察測(cè)定膿毒癥患者中MDSC 對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)， 膿毒癥患者相比于健康對(duì)照組MDSC 水平更高；MDSC 水平高的患者早期死亡率高。 在小鼠癌癥模型中，發(fā)現(xiàn)阻斷MDSC 擴(kuò)增后，小鼠在膿毒癥中的死亡率顯著下降。提示未來開發(fā)MDSC 擴(kuò)增阻滯劑可能是治療PICS 的一個(gè)方向。 其他如PD-1 抑制劑、IL-7、IL-1 受體相關(guān)激酶4 抑制劑、甘露糖結(jié)合凝集素（mannose-binding lectin，MBL）等也有免疫調(diào)節(jié)作用，但由于樣本量小或正處于試驗(yàn)階段，仍需進(jìn)一步研究。

2. 維持正氮平衡和減少蛋白質(zhì)分解： ①生長(zhǎng)激素（growth hormone，GH）——重癥患者GH 缺乏可引起骨骼肌萎縮和創(chuàng)面愈合困難。GH 是人體關(guān)鍵性合成代謝激素，有研究提出外源性補(bǔ)充GH 可以改善機(jī)體代謝[23]，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。 ②胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 （insulin like growth factor，IGF-1）——IGF-1 是GH 調(diào)控的下游活性蛋白多肽， 對(duì)機(jī)體氨基酸攝取和蛋白質(zhì)合成發(fā)揮直接作用。 有研究發(fā)現(xiàn)，GH與IGF-1 對(duì)膿毒癥后分解代謝狀態(tài)的療效無明顯差異[23]。③雄性激素——雄性激素是一類合成代謝類固醇激素， 可通過拮抗糖皮質(zhì)激素和誘導(dǎo)IGF-1 合成來拮抗肌肉分解。Ferrando 等[24-25]研究表明，補(bǔ)充睪酮治療對(duì)于遏制嚴(yán)重?zé)齻颊吆屠夏昴行曰颊呒∪馕s有明顯作用。 ④脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）/DHEA 及 其 硫 酸 化 形 式DHEAS 是人體中最為豐富的類固醇激素。 Weiss 等[26]的研究表明DHEA 補(bǔ)充治療可改善老年患者的胰島素抵抗。

二、非藥物治療

1. 營養(yǎng)支持治療： 適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)支持治療是抑制PICS 分解代謝的基礎(chǔ)。 建議早期腸內(nèi)營養(yǎng)（enteral nutrition，EN），以恢復(fù)腸道的重要功能， 如果存在EN 障礙可補(bǔ)充腸外營養(yǎng)（parenteral nutrition，PN），同時(shí)提倡高蛋白飲食[27]。

2. 血糖控制：代謝紊亂使PICS 患者更易出現(xiàn)頻繁的血糖波動(dòng)。 為更好地管理PICS 患者，可以考慮連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)。

3. 物理療法： 重癥患者在疾病打擊1 周后股四頭肌橫截面積可減少約10.3%，伴多器官功能障礙的患者甚至可達(dá)15.7%[28]。 研究表明，補(bǔ)充睪酮后分解代謝無改善的患者，在聯(lián)合抗阻運(yùn)動(dòng)治療后肌肉丟失現(xiàn)象和肌肉神經(jīng)功能明顯好轉(zhuǎn)。 神經(jīng)肌肉電刺激療法對(duì)刺激肌肉蛋白質(zhì)合成及緩解肌肉廢用性萎縮具有一定作用[29]。

三、其他輔助治療手段

加強(qiáng)ICU 患者出院后隨訪以及在患者耐受的情況下，根據(jù)心肺功能適當(dāng)進(jìn)行體力恢復(fù)性訓(xùn)練， 盡可能早期活動(dòng)等[30]，也是防治PICS 的重要手段。

綜上所述，PICS 是對(duì)重癥感染患者后期病理生理改變提出的新概念， 目前研究甚少， 但這一現(xiàn)象在臨床普遍存在，嚴(yán)重影響患者預(yù)后，不容忽視。目前研究探索表明，改善免疫功能、合理營養(yǎng)支持、體力恢復(fù)訓(xùn)練對(duì)PICS 預(yù)后改善有一定作用。 但鑒于PICS 診斷目前尚不完善，針對(duì)性治療措施仍是目前一大難題，盡早完善PICS 診斷標(biāo)準(zhǔn)、探索病理生理機(jī)制及針對(duì)性治療策略， 是目前臨床亟需解決的重要問題。