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        幽門(mén)螺桿菌生物膜形成因素及治療策略研究

        2020-03-07 04:59:52宿晶劉晨光
        生物化工 2020年1期
        關(guān)鍵詞:研究

        宿晶,劉晨光

        (中國(guó)海洋大學(xué),山東青島 266003)

        幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)是一種寄生于胃粘膜的革蘭氏陰性微需氧細(xì)菌,能夠引起胃炎或胃潰瘍等多種疾病。目前臨床上治療Hp的策略多為三聯(lián)或四聯(lián)療法,即聯(lián)合使用抗生素和質(zhì)子泵抑制劑。然而近年來(lái),Hp對(duì)抗生素的耐藥性大大增加,其生物膜的形成被認(rèn)為是造成耐藥性增加的重要原因。目前為止,生物膜引起耐藥性增加的機(jī)制主要有4種學(xué)說(shuō):滲透與營(yíng)養(yǎng)限制、外排泵基因上調(diào)、基因水平轉(zhuǎn)移以及對(duì)抗免疫防御系統(tǒng)[1]。因此,如何抑制和清除Hp生物膜是目前需要重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題。本文主要對(duì)Hp生物膜的形成、影響因素以及治療策略的研究概況進(jìn)行綜述。

        1 Hp生物膜的形成過(guò)程

        生物膜是指細(xì)菌粘附在生物或非生物表面,并被自身分泌的胞外聚合物(extracellular polymeric substances,EPS)包裹所形成的微生物聚集體。如圖1所示,Hp生物膜的形成過(guò)程包含5個(gè)階段:(1)初始粘附,此時(shí)Hp之間的相互作用較弱,為可逆吸附作用;(2)牢固粘附,該過(guò)程的主要特征是Hp細(xì)胞分裂,微生物群落形成,細(xì)菌之間相互作用加強(qiáng);(3)EPS的產(chǎn)生,Hp生長(zhǎng)代謝較為緩慢;(4)EPS形成,生物膜成熟,出現(xiàn)群體感應(yīng)調(diào)節(jié)現(xiàn)象;(5)EPS重塑,Hp從最初的生物膜中分離出來(lái),回到游離細(xì)菌狀態(tài),再次進(jìn)入新的生物膜形成階段。

        2 Hp生物膜形成的影響因素

        2.1 鞭毛及相關(guān)蛋白在Hp生物膜形成中的作用

        鞭毛驅(qū)動(dòng)Hp定植于胃粘膜,在該過(guò)程中,Hp利用鞭毛接觸胃粘膜表面,通過(guò)靜電相互作用與粘膜表面發(fā)生粘附。可以看出,鞭毛在Hp生物膜形成過(guò)程中的粘附階段起重要作用。研究顯示,鞭毛鉤狀相關(guān)蛋白(flagellar hook-associated protein,fliD)基因編碼鞭毛相關(guān)蛋白,有助于鞭毛蛋白亞基的聚合。另一方面,Panan等人[2]研究發(fā)現(xiàn),野生型Hp可形成結(jié)構(gòu)緊密的成熟生物膜,EPS含量豐富;相反,fliD突變菌株形成的生物膜細(xì)胞結(jié)構(gòu)松散,且胞外基質(zhì)和纖維連接較少。因此可以看出fliD編碼的蛋白可能參與了Hp生物膜的成熟過(guò)程。

        圖1 Hp生物膜形成的5個(gè)階段

        2.2 葡萄糖/半乳糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在Hp生物膜形成中的作用

        葡萄糖/半乳糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glucose/galactose MFS transporter,GluP)通過(guò)攝取D-葡萄糖、D-甘露糖以及D-半乳糖參與幽門(mén)螺旋桿菌胞外多糖合成過(guò)程。Ge等人[3]研究發(fā)現(xiàn)五磷酸鳥(niǎo)苷3’端焦磷酸水 解 酶(penta-phosphate guanosine-3-pyrophosphohydrolase,spoT)的缺失會(huì)影響Hp對(duì)葡萄糖等單糖和多糖的攝取,從而影響胞外多糖的合成,無(wú)法形成完整的EPS,抑制了生物膜的生長(zhǎng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),spoT可以通過(guò)調(diào)控外排泵基因gluP的表達(dá),從而影響Hp形成生物膜的能力。

        2.3 Hp外膜蛋白在Hp生物膜形成中的作用

        Hp外 膜 蛋 白(Helicobacter outer membrane B,HomB)有助于Hp粘附在胃粘膜表面,在生物膜形成過(guò)程中起到重要的作用。ArsRS是一種由傳感器激酶ArsS和響應(yīng)調(diào)節(jié)器ArsR組成的酸響應(yīng)雙組分系統(tǒng)。當(dāng)pH降低時(shí),ArsS自磷酸化,然后將磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到ArsR,磷酸化的ArsR可以抑制下游基因的表達(dá)。如圖2所示,Stephani等人[4]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)pH值降低時(shí),磷酸化的ArsR可以與homB啟動(dòng)子結(jié)合抑制homB的表達(dá),使Hp不能與胃粘膜表面發(fā)生粘附,從而影響Hp生物膜的形成。

        圖2 homB的表達(dá)影響Hp的粘附

        3 Hp生物膜的防治策略

        3.1 通過(guò)抑制Hp的粘附抑制生物膜的形成

        3.1.1 天然產(chǎn)物抑制Hp的粘附

        天然產(chǎn)物中含有很多抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的成分。相關(guān)研究表明黃連素、苦參堿以及大黃素等天然產(chǎn)物能夠降低Hp分泌多糖的能力,并通過(guò)破壞存活菌株的莢膜,抑制Hp的生長(zhǎng)和粘附,防止生物膜的形成[5]。

        3.1.2 有機(jī)硫化合物抑制Hp的粘附

        二烯丙基三硫醚是大蒜素的主要活性成分[6],是一種具有較強(qiáng)的極性親水性有機(jī)硫化物。細(xì)菌細(xì)胞膜是由磷脂雙分子層構(gòu)成的,有機(jī)硫化合物可以通過(guò)破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的磷脂雙分子層,造成細(xì)菌細(xì)胞溶解。因此二烯丙基三硫醚可以破壞細(xì)菌細(xì)胞膜,減少細(xì)菌定植,抑制生物膜的形成。

        3.2 通過(guò)直接破壞EPS清除成熟生物膜

        3.2.1 物理法

        細(xì)菌生物膜暴露在電磁場(chǎng)中會(huì)產(chǎn)生應(yīng)激效應(yīng),導(dǎo)致膜內(nèi)細(xì)菌的表型改變,影響細(xì)菌的表面粘附。Campli等人[7]探討了極低頻電磁場(chǎng)對(duì)Hp成熟生物膜的影響,發(fā)現(xiàn)暴露在低頻電磁場(chǎng)中的Hp生物膜,膜內(nèi)細(xì)菌amiA的表達(dá)發(fā)生改變,導(dǎo)致Hp表型的變化,粘附能力降低;同時(shí),細(xì)菌數(shù)量發(fā)生失衡,無(wú)法激活其群體感應(yīng)機(jī)制,細(xì)菌活力下降,有效清除了Hp生物膜。

        3.2.2 生物法

        EPS由多糖、DNA和蛋白質(zhì)等組成,因此應(yīng)用多糖水解酶以起到破壞生物膜的作用。研究顯示藻酸鹽裂解酶(Alginate Lyase,AlgL)能夠降解EPS中的多糖。Bugli等人[8]使用AlgL和克拉霉素治療Hp生物膜的感染,發(fā)現(xiàn)AlgL通過(guò)降解Hp的EPS,迫使Hp由休眠狀態(tài)轉(zhuǎn)為活躍的代謝狀態(tài),而克拉霉素對(duì)活躍的Hp有很好的殺滅作用。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明了傳統(tǒng)抗菌劑與基質(zhì)降解酶的聯(lián)合使用,能夠改善Hp生物膜感染的治療效果。

        3.2.3 化學(xué)法

        表面活性劑是一種具有兩親性質(zhì)的化合物,當(dāng)表面活性劑與生物膜接觸時(shí),親水基團(tuán)和疏水基團(tuán)共同作用,破壞細(xì)菌生物膜結(jié)構(gòu),是一種重要的生物膜抑制劑。Shen等人[9]研究了鼠李糖脂對(duì)Hp生物膜的破壞作用。鼠李糖脂的疏水基團(tuán)與EPS接觸,其親水性基團(tuán)向水相延伸,破壞細(xì)菌表面的親疏水性質(zhì),降低細(xì)菌之間的粘附力以及生物膜與介質(zhì)之間的表面張力,從而導(dǎo)致生物膜脫落。該研究表明鼠李糖脂可作為一種佐劑,與抗生素聯(lián)合使用,從而達(dá)到清除生物膜的作用。

        3.2.4 納米技術(shù)

        脂質(zhì)與聚合物復(fù)合納米粒(LPNs)的外脂雙分子層結(jié)構(gòu)能夠與EPS融合并破壞EPS,使膜內(nèi)細(xì)菌恢復(fù)敏感狀態(tài),然后將納米粒中的抗菌藥物直接遞送至生物膜內(nèi)部,從而發(fā)揮藥物的作用,具體過(guò)程如圖3所示。Cai等人[10]開(kāi)發(fā)了一種LPNs,該納米顆粒的外層為鼠李糖脂和磷脂的混合脂質(zhì),內(nèi)芯為阿莫西林和果膠硫酸。當(dāng)該納米粒子接觸到Hp生物膜時(shí),粒子外層的混合脂質(zhì)與EPS相融合,破壞EPS的結(jié)構(gòu);隨后,納米粒子的內(nèi)芯釋放阿莫西林,殺滅暴露的生物膜內(nèi)部細(xì)菌;同時(shí),果膠硫酸抑制Hp的粘附,防止生物膜的再生。研究顯示在LPNs表面進(jìn)一步修飾聚乙二醇提高納米顆粒的親水性,可以幫助納米顆粒穿透黏液層到達(dá)Hp的定植部位——上皮細(xì)胞表面,從而更好地清除Hp生物膜[11]。

        圖3 納米粒清除Hp生物膜過(guò)程

        4 結(jié)語(yǔ)

        綜上所述,Hp生物膜形成過(guò)程的清除方法已取得了不少進(jìn)展,但距離徹底消除Hp還有一定的距離。這主要有兩方面原因:(1)Hp生物膜形成的分子機(jī)制尚不清晰;(2)關(guān)于Hp生物膜清除策略的具體機(jī)制仍不完善。相信隨著對(duì)Hp生物膜形成的分子機(jī)制以及治療機(jī)制的深入研究,由Hp感染引起的疾病可以得到有效的治療。

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