張星星，段宏為，周晨，王筱筱，王愛紅

本研究背景：

近年來，各種新興康復(fù)技術(shù)如虛擬現(xiàn)實技術(shù)不僅可以有效幫助卒中患者進行功能鍛煉，而且具有操作方便、節(jié)省醫(yī)療資源、實時反饋等優(yōu)勢，彌補了傳統(tǒng)康復(fù)的缺陷，逐漸引起學者廣泛關(guān)注，較多研究者探討其有效性及安全性。然而研究結(jié)果說法不一，研究結(jié)論有待商榷，需嚴謹?shù)馁|(zhì)量評價來分析研究結(jié)論。

腦卒中是一種危害中老年人生命健康的心腦血管常見疾病，居全球疾病死亡率的第2 位［1］，是世界性的重大健康問題之一［2］。近年來，我國腦卒中患病率呈上升趨勢且患者平均年齡呈逐漸降低趨勢［3］。據(jù)統(tǒng)計，預(yù)計到2020 年，我國每年新發(fā)腦卒中患者將達至380 萬人，70%～80%的幸存患者遺留不同程度的功能障礙，嚴重影響患者的生存質(zhì)量［4-5］，給患者、家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔，造成了一定程度的社會影響。如果患者不能及時進行有效的康復(fù)訓(xùn)練，難以達到理想的康復(fù)治療效果［6-7］。因此，尋找有效的康復(fù)干預(yù)方法對腦卒中患者的功能障礙恢復(fù)至關(guān)重要。而傳統(tǒng)的康復(fù)訓(xùn)練需要大量的人力投入、過程枯燥單一、難以評估治療效果，導(dǎo)致患者依從性較差、康復(fù)效果不明顯。

隨著計算機技術(shù)和衛(wèi)生醫(yī)療事業(yè)的飛速發(fā)展，虛擬現(xiàn)實技術(shù)（virtual reality，VR）被逐漸應(yīng)用于康復(fù)領(lǐng)域［8］。VR是一種利用綜合技術(shù)模擬真實豐富的虛擬環(huán)境［9］，通過視覺、聽覺和觸覺反饋以重塑患者的神經(jīng)功能［10］，增加治療的趣味性以激勵患者積極參與訓(xùn)練，有效改善患者的功能障礙［11］。2008 年腦卒中康復(fù)執(zhí)行概要循證回顧（Evidence-Based Review of Stroke Rehabilitation Executive Summary，EBRSR）推薦應(yīng)用VR 干預(yù)腦卒中患者運動功能障礙［12］，推薦強度為A。近年來，應(yīng)用VR 幫助腦卒中患者功能鍛煉成為研究熱點之一。國內(nèi)外諸多學者進行了相應(yīng)的探討，并取得了一定的臨床效應(yīng)。大量的系統(tǒng)評價（systematic review，SR）/Meta 分析研究VR 應(yīng)用于腦卒中的有效性及安全性，但其方法學質(zhì)量不一，研究結(jié)果不完全一致，且可能存在一定的局限性，因此有必要對這些SR/Meta 分析進行再評價。本研究通過全面、系統(tǒng)地再評價此類SR/Meta 分析的方法學偏倚以及結(jié)論的可靠程度，為其臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 比較VR 與常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練應(yīng)用于腦卒中的隨機對照試驗（RCT）的SR/Meta 分析。

1.1.2 研究對象 年齡〉18 歲，患者符合1995 年中華醫(yī)學會第四屆全國腦血管疾病會議制定的腦卒中診斷標準［13］或世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的腦卒中診斷標準［14］，且經(jīng)影像學或神經(jīng)系統(tǒng)檢查確診。其種族、國籍、病程不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組采用基于VR 的康復(fù)訓(xùn)練，對照組采用常規(guī)康復(fù)治療或其他訓(xùn)練或空白對照。其余治療兩組基本相同。

1.1.4 結(jié)局指標 主要結(jié)局指標：（1）上肢功能：上肢運動功能和肢體活動度；（2）下肢功能：功能性移動能力、平衡功能、步行速度和行走步長等；（3）參與度。次要結(jié)局指標：認知功能、日常生活活動能力以及不良反應(yīng)。

1.1.5 排除標準 （1）非中、英文文獻；（2）尚處于計劃書和題目階段的SR/Meta 分析；（3）會議摘要、評論以及一般綜述；（4）單純的質(zhì)量評價或方法學研究；（5）無法獲取全文的文獻。

1.2 文獻檢索 計算機檢索PubMed、EMBase、the Cochrane Library（2018 年6 期）、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫和維普網(wǎng)，搜集基于VR 干預(yù)腦卒中的SR/Meta 分析，檢索時限均為建庫至2018 年6 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關(guān)文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，英文檢索詞包括：stroke、ischemic stroke、hemorrhagic stroke、cerebrovasc*、cerebral vasc*、brain vasc*、cva*、apoplexy*、cerebral infarct*、hemi*、pare*、virtual reality、Virtual real*、virtual-real*、VR、Virtual environment*、Virtual rehabilitation*、virtual gam*、virtual treatment*、virtual system*、virtual program*、virtual object*、virtual world*、virtual therap*、systematic review、metaanalysis；中文檢索詞包括：腦卒中、卒中、腦中風、中風、腦血管意外、腦血管中風、虛擬現(xiàn)實、虛擬現(xiàn)實技術(shù)、虛擬現(xiàn)實療法、虛擬環(huán)境、虛擬康復(fù)、虛擬系統(tǒng)、系統(tǒng)評價、Meta 分析、薈萃分析、系統(tǒng)綜述。以PubMed 為例，其具體檢索策略見表1。

1.3 文獻篩選及資料提取 由兩名評價員按照納入與排除標準分別獨立閱讀文題、摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻，對可能符合納入標準的文獻進一步查閱全文，篩選文獻并進行交叉核對，如遇分歧討論解決或交由第三名評價員裁決，缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補充。提煉內(nèi)容包括：（1）納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者及發(fā)表時間等；（2）研究對象的基線特征；（3）試驗組與對照組干預(yù)措施；（4）AMSTAR 質(zhì)量評價的關(guān)鍵要素；（5）所關(guān)注的結(jié)局指標：有效性、安全性等。

1.4 文獻質(zhì)量和證據(jù)質(zhì)量評價 由兩名評價員采用AMSTAR量表［15］和GRADE 工具［16］分別獨立進行方法學質(zhì)量評價和證據(jù)等級評價。如遇分歧討論解決或交由第三名評價員裁決。研究員對應(yīng)每一條目根據(jù)是否報告做出判斷，完整報告計1分，報告不清楚計0.5 分，未報告計0 分。AMSTAR 得分≤4 分為低質(zhì)量，5～8 分為中等質(zhì)量，9～11 分為高質(zhì)量。GRADE 將證據(jù)質(zhì)量分為極低、低、中以及高4個等級，研究員通過偏倚風險、不一致性、間接性、不精確以及發(fā)表偏倚5 個方面對研究設(shè)計質(zhì)量進行降級；通過效應(yīng)量大、劑量反應(yīng)以及所有可能的剩余混雜因素3 個方面對研究設(shè)計質(zhì)量進行升級。最終評定標準為證據(jù)質(zhì)量等級為4 個“+”為高質(zhì)量，3 個“+”為中等質(zhì)量，2 個“+”為低質(zhì)量，1 個“+”為極低質(zhì)量。證據(jù)質(zhì)量“高”表示對估計值有較高程度的信心，估計值有幾乎接近真實值；證據(jù)質(zhì)量“中等”表示對估計值有中等程度的信心，估計值有可能接近真實值；證據(jù)質(zhì)量“低”表示對估計值確信程度有限，估計值可能與真實值有很大差別；證據(jù)質(zhì)量“極低”表示對估計值幾乎沒有信心，估計值與真實值極可能有很大差別。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果 初檢共獲得相關(guān)文獻133 篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入10 篇SR/Meta 分析［17-26］。文獻篩選流程和結(jié)果見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征 納入的10 篇SR/Meta 分析中，7 篇為英文文獻［17-23］，3 篇為中文文獻［24-26］。7 篇［17-18，21-24，26］研究對象為腦卒中患者，1 篇［20］為慢性腦卒中患者，1 篇［25］為初發(fā)腦卒中患者，1 篇［19］分別研究慢性腦卒中和急性-亞急性腦卒中患者。干預(yù)措施中試驗組均為VR 干預(yù)，1 篇文獻［22］研究不同VR 種類〔虛擬場景（VE）/商業(yè)游戲（CG）〕干預(yù)的差異性。納入RCT 偏倚風險評價中，6 篇［18，21-22，24-26］采用Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊推薦的偏倚風險評估工具， 4 篇［17，19-20，23］采用PEDro 量表。文獻的基本特征見表2。

2.3 納入文獻的方法學質(zhì)量評價 采用AMSTAR 評分標準對納入的10 篇文獻進行方法學質(zhì)量評價，結(jié)果見表3。評價結(jié)果表明：7 篇［17-20，24-26］沒有提供前期設(shè)計方案（注冊）， 1 篇SR［26］未交代清楚是否由兩名及以上的獨立數(shù)據(jù)提取員， 1 篇SR［26］未對文獻進行全面搜索；8 篇［17-20，22，24-26］沒有在納入排除標準中考慮發(fā)表情況（如灰色文獻）；9 篇［17-20，22-26］未提供排除文獻清單，3 篇［18，20，24］未評估發(fā)表偏倚，所有納入文獻未說明利益沖突。綜上所述，8 篇文獻［17-20，22，24-26］為中等質(zhì)量，2 篇［21，23］為高質(zhì)量。

2.4 納入研究的證據(jù)等級 對納入的10 個SR/Meta 分析的主要結(jié)局指標采用GRADE 工具進行證據(jù)質(zhì)量等級評價，具體證據(jù)等級評價結(jié)果見表4。結(jié)果表明，上肢運動功能、肢體活動度、功能性移動能力、平衡功能、步行速度以及參與度指標的證據(jù)質(zhì)量整體以中等為主，行走步長指標整體以低為主。

2.5 VR 干預(yù)的主要結(jié)局指標評估結(jié)果

2.5.1 上肢功能 VR 對腦卒中上肢功能康復(fù)的有效性從上肢運動功能和肢體活動度2 個方面進行評估。5 篇［17，21，23，25-26］分析VR 對腦卒中患者的上肢運動功能干預(yù)效果。其中， 4 篇［17，23，25-26］采用Fugl-Meyer 運動功能評分量表或運動功能評估量表分析，結(jié)果顯示，VR 較常規(guī)康復(fù)治療或其他治療或無康復(fù)訓(xùn)練在改善腦卒中上肢運動功能方面，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（證據(jù)等級分別為中等、中等、極低、極低）；1 篇［21］采用Fugl-Meyer 運動功能評分量表分析，結(jié)果顯示，VR 與常規(guī)康復(fù)治療在改善上肢運動功能方面相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但VR 與常規(guī)康復(fù)治療聯(lián)合VR在改善上肢運動功能方面比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（證據(jù)等級為低）；3 篇［17，23，26］采用箱子和木塊測驗分析，結(jié)果顯示，與常規(guī)康復(fù)治療或其他治療或無康復(fù)訓(xùn)練者相比，VR 能有效提升腦卒中患者肢體活動度，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（證據(jù)等級分別為中等、低、極低）。

表1 PubMed 檢索策略Table 1 Strategies for searching the PubMed database

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.5.2 下肢功能 VR 對腦卒中下肢功能康復(fù)的有效性從功能性移動能力、平衡功能和步行速度3 個方面進行評估。 4 篇［18，20-22］采用計時起走測試量表分析腦卒中患者的功能性移動能力，3 篇［18，20，22］分析結(jié)果顯示，VR 與常規(guī)康復(fù)治療或其他治療或無康復(fù)訓(xùn)練比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（證據(jù)等級分別為極低、低、低），1 篇［21］分析結(jié)果顯示，VR 與常規(guī)康復(fù)治療或其他治療或無康復(fù)訓(xùn)練比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（證據(jù)等級為中等）；7 篇［18-22，24，26］分析VR 改善腦卒中患者平衡功能，采用Berg 平衡功能量表分析，結(jié)果顯示，與常規(guī)康復(fù)治療或其他治療或無康復(fù)訓(xùn)練相比，VR 能有效提升平衡功能，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（證據(jù)等級分別為極低、低、低、中等、低、極低、中等），其中1 篇［22］采用功能性前伸測試、特異性活動平衡自信量表、體質(zhì)量分布和晃動速度分析VR 對腦卒中平衡功能的影響，結(jié)果顯示，VR 與常規(guī)康復(fù)治療或其他治療的4 個結(jié)局指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（等級分別為中等、中等、中等、高）；5 篇［18-19，21，24，26］采用步行測試分析VR 對腦卒中患者步行速度的療效，其中3 篇［18-19，24］分析結(jié)果顯示，VR 與常規(guī)康復(fù)治療或其他治療或無康復(fù)訓(xùn)練相比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（證據(jù)等級分別為低、中等、極低），2 篇［21，26］分析結(jié)果顯示，VR 與常規(guī)康復(fù)治療或其他治療或無康復(fù)訓(xùn)練相比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（證據(jù)等級分別為低、極低），1 篇［19］具體分析了治療后和隨訪后的療效，結(jié)果顯示，VR 與常規(guī)康復(fù)治療或其他治療或無康復(fù)訓(xùn)練相比，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（證據(jù)等級為中等）；2 篇［19，24］分析VR 對腦卒中患者行走步長的影響，結(jié)果顯示，VR 與常規(guī)康復(fù)治療或其他治療相比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（證據(jù)等級分別為低、極低）；1 篇［19］從韻律和步幅兩個步態(tài)指標具體分析對腦卒中患者步長的影響，結(jié)果顯示，VR 與常規(guī)康復(fù)治療或其他治療相比，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（證據(jù)等級為低）。

表2 納入文獻的基本特征Table 2 Basic characteristics of the included articles

表3 納入文獻的AMSTAR 評價結(jié)果Table 3 AMSTAR evaluation results of the included systematic reviews

表4 納入文獻的主要結(jié)局指標的GRADE 證據(jù)質(zhì)量分級Table 4 Qualities of the evidence for indicators measuring major outcomes rated by the GRADE system

2.5.3 參與度 2 篇［17，23］采用動作活動記錄量表分析腦卒中患者使用VR 的參與度，1 篇［17］分析結(jié)果顯示，VR 與常規(guī)康復(fù)治療相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（證據(jù)等級為低）；1 篇［23］分析結(jié)果顯示，VR 與常規(guī)康復(fù)治療相比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（證據(jù)等級為中等）。

2.6 VR 干預(yù)的次要結(jié)局指標評估結(jié)果 1 篇［17］綜合分析VR 對腦卒中患者認知功能的療效，結(jié)果顯示，VR 與常規(guī)康復(fù)治療相比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（證據(jù)等級為低）。1 篇［21］采用日常生活活動能力量表分析VR 對腦卒中患者日常生活活動能力的影響，結(jié)果顯示，與常規(guī)康復(fù)治療或其他治療或無康復(fù)訓(xùn)練者相比，VR 能改善腦卒中患者的日常生活活動能力，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（證據(jù)等級為中等）。4 篇［18-19，21-22］報道了VR 干預(yù)腦卒中的安全性，主要不良反應(yīng)為頭痛、眩暈等；其中2 篇［18-19］表明腦卒中患者進行VR康復(fù)訓(xùn)練無不良反應(yīng)；1 篇［21］表明少數(shù)患者有疼痛、頭痛或頭暈，但無嚴重不良事件發(fā)生；1 篇［22］闡述其中1 篇RCT 研究未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討論

3.1 VR 康復(fù)訓(xùn)練腦卒中患者的有效性及安全性亟待進一步研究 VR 作為一種新興的康復(fù)訓(xùn)練策略，除了交互、沉浸和想象等特點，還可以提升趣味性、節(jié)省康復(fù)治療師人力成本、實時反饋病情變化和制定個性化治療方案等［27］，相較于傳統(tǒng)康復(fù)訓(xùn)練更具有臨床研究價值，為腦卒中功能康復(fù)提供新方向。因此，有大量研究對VR 應(yīng)用于腦卒中康復(fù)的療效進行探討，但結(jié)果不一［17-26］。本研究結(jié)果顯示，VR 可以有效地增強腦卒中患者的上下肢功能、平衡功能、步行速度、認知功能、日常生活活動能力等康復(fù)訓(xùn)練的效果，這可能與VR 能使腦卒中患者對應(yīng)的腦區(qū)神經(jīng)突觸增強、誘導(dǎo)運動輔助區(qū)皮質(zhì)激活等有關(guān)［28-29］。但與常規(guī)康復(fù)治療相比，在改善腦卒中患者的上下肢功能、平衡功能、步行速度方面，VR 康復(fù)療效是否更優(yōu)尚無定論，這可能與VR 試驗方案不一、VR 技術(shù)發(fā)展尚未完全成熟、VR 系統(tǒng)類型不同、腦卒中不同分型、病情嚴重程度不一致等有關(guān)［21］，且大部分原始研究的質(zhì)量不高，缺乏足夠的證據(jù)證明VR 是替代常規(guī)康復(fù)治療更好的康復(fù)策略。此外，有研究指出VR 通過激活腦卒中患者相應(yīng)的神經(jīng)區(qū)域，提供豐富的感官刺激，調(diào)節(jié)患者的神經(jīng)機制，進而促使患者進行積極的功能鍛煉［30］。本研究結(jié)果顯示，VR 比常規(guī)康復(fù)治療能夠改善腦卒中患者的認知功能和日常生活活動能力，這可能與VR 能提升腦卒中患者體內(nèi)多巴胺能和膽堿能系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞功能，進而增加患者的注意力有關(guān)［31］。然而VR 是否更能提升患者參與康復(fù)訓(xùn)練的積極性和生活質(zhì)量有待商榷，這可能與VR 干預(yù)時間過長引起腦卒中患者的疲倦或眩暈感從而降低患者的興趣等有關(guān)［32］。

VR 可以避免在真實環(huán)境中由于康復(fù)訓(xùn)練操作失誤導(dǎo)致的危險因素，從而保障患者活動的安全性。本研究結(jié)果顯示，總體來說VR 康復(fù)訓(xùn)練安全性較佳，少數(shù)研究顯示患者治療后產(chǎn)生輕微不良反應(yīng)如疼痛、頭痛、頭暈等，無嚴重不良事件報道。

綜上所述，VR 有利于神經(jīng)可塑性的重建，同時給予外部多種感官刺激，幫助腦卒中患者功能恢復(fù)，有效地改善腦卒中患者的功能障礙。但對比常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練是否更具有優(yōu)勢仍需深層次的大樣本量、嚴格規(guī)范化試驗佐證。

3.2 VR 應(yīng)用于腦卒中康復(fù)的SR/Meta 分析的方法學質(zhì)量評價需進一步提高 SR/Meta 分析的方法學質(zhì)量和研究過程的嚴謹性十分重要，需嚴格遵循科學的標準，對偏倚和混雜因素進行有效的控制才能提供較為可靠的循證醫(yī)學證據(jù)［33］。本研究結(jié)果顯示僅2 篇SR/Meta 分析［21，23］為高質(zhì)量，70%的SR/Meta 分析未提供前期設(shè)計方案，這可能會導(dǎo)致這些SR/Meta分析在制定過程中存在一定的偏倚；80%的SR/Meta 分析在檢索文獻的過程中沒有考慮到灰色文獻等，難以避免發(fā)表偏倚和語言偏倚；90%的SR/Meta 分析未完全提供排除文獻的清單，可能會遺漏有用文獻，對研究結(jié)果可靠性產(chǎn)生一定的影響；所有SR/Meta 分析缺少提供利益關(guān)系和沖突的報告，有可能潛在影響結(jié)果客觀性。

3.3 VR 應(yīng)用于腦卒中康復(fù)的SR/Meta 分析結(jié)論的證據(jù)強度較低 本研究對10 篇SR/Meta 分析的7 個結(jié)局指標進行了證據(jù)質(zhì)量分級，結(jié)果顯示6 個證據(jù)質(zhì)量等級整體評估以中等為主，1 個整體評估以低為主。其中導(dǎo)致降級的主要因素為研究的局限性，體現(xiàn)在原始研究在隨機、盲法和分配隱藏的方法設(shè)計上存在較大缺陷；其次為不一致性、間接性、不精確性和發(fā)表偏倚，體現(xiàn)在可信區(qū)間的重疊度不高、異質(zhì)性過大、存在空白對照、樣本總量和事件發(fā)生率不高、可信區(qū)間過寬以及未充分檢索灰色文獻等?；诖?，SR/Meta 分析的結(jié)論與真實情況可能存在很大差異。

3.4 本研究存在的局限性 （1）納入研究的原始研究對象疾病分期不同、結(jié)局指標的時間點不一致、異質(zhì)性較高，無法定量合并分析效應(yīng)值；（2）僅檢索已發(fā)表文獻，可能存在文獻遺漏；（3）納入研究的質(zhì)量參差不齊，對結(jié)果的準確性有一定的影響，應(yīng)謹慎對待本研究結(jié)論；（4）納入研究的結(jié)局指標多為臨床療效類，缺乏生化指標的分析，影響結(jié)果的客觀性。

3.5 結(jié)論 綜上所述，當前VR 應(yīng)用于腦卒中康復(fù)的SR/Meta分析的方法學質(zhì)量和結(jié)局指標證據(jù)水平均欠佳。VR 提供腦卒中患者仿真環(huán)境，讓患者進行多種感官互動，完成相應(yīng)的功能操作，最終幫助患者功能重建，是替代臨床傳統(tǒng)康復(fù)治療的一種康復(fù)策略，但就其有效性方面尚存爭議，仍需更多大量高質(zhì)量的臨床試驗證明、更多高級證據(jù)支持。今后應(yīng)完善VR 康復(fù)系統(tǒng)設(shè)計、制定統(tǒng)一療效評價標準、開展更多大樣本量、設(shè)計嚴謹?shù)腞CT 予以驗證。

作者貢獻：張星星進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，研究的實施與可行性分析，撰寫論文；張星星、段宏為進行數(shù)據(jù)收集，結(jié)果的分析與解釋；張星星、周晨進行數(shù)據(jù)整理；張星星、王筱筱進行統(tǒng)計學處理；段宏為進行論文的修訂；王愛紅負責文章的質(zhì)量控制及審校；張星星、王愛紅對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。