褚揚(yáng)　周王誼　吳江　喬淼　王婉琦　馬曉慧　周水平　郝海平

摘要 較大比例的新型冠狀病毒感染者在接受抗病毒治療過程中出現(xiàn)了肝功能異?，F(xiàn)象，進(jìn)而導(dǎo)致膿毒癥或感染性休克的發(fā)生，需引起臨床工作者的關(guān)注。多年來，中醫(yī)藥在臨床用于肝損傷保護(hù)方面發(fā)揮了重要作用，其功效得到了普遍的肯定。本文將從新型冠狀病毒所致肝損傷的機(jī)制、病毒和藥物所致肝損傷的病理變化以及常用防治肝損傷的中藥及其制劑進(jìn)行綜述，以期為新型冠狀病毒肺炎（NCP）患者的肝損傷防治提供參考支持。

關(guān)鍵詞 新型冠狀病毒;肺炎;肝損傷;病理機(jī)制;炎性反應(yīng);中草藥;中成藥;中藥藥理

Abstract A large proportion of patients with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection showed abnormal liver function during the antiviral treatment，which led to sepsis or septic shock，thus causing widespread concern among clinicians. Over the years，traditional Chinese medicines （TCMs） have played an important role in the clinical application of liver injury protection，and its efficacy has been widely recognized. The paper reviewed the mechanism of liver injury caused by 2019-nCoV，the pathological changes of liver injury caused by viruses and drugs，and the TCMs and preparations commonly used to prevent and cure liver injury，in order to provide reference support for the prevention and treatment of liver injury in patients with Novel Coronavirus Pneumonia （NCP）.

Keywords 2019-nCoV; Pneumonia; Liver injury; Pathological mechanism; Inflammation; Chinese herbal medicines; Chinese patent medicines; Pharmacology of Traditional Chinese medicines

中圖分類號(hào)：R254.3;R256.19;R512.99文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.02.002

近期爆發(fā)于武漢并在全國(guó)蔓延的新型冠狀病毒感染肺炎（Novel Coronavirus Pneumonia，NCP），是由一種全新的病原體所致，國(guó)際病毒分類委員會(huì)已將該病毒分類名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2），世界衛(wèi)生組織（WHO）將由此病毒導(dǎo)致的疾病正式命名為新型冠狀病毒疾?。–oronavirus Disease 2019，COVID-19），又稱NCP。國(guó)家組織大量科研專家及工作者努力投入，對(duì)疾病認(rèn)識(shí)和診療經(jīng)驗(yàn)在不斷深入，目前針對(duì)該病毒尚無臨床確認(rèn)的特效藥物。針對(duì)COVID-19的防治方案仍在結(jié)合疾病的救治不斷優(yōu)化完善。

《柳葉刀》于2020年1月30日發(fā)文報(bào)道，在99例COVID-19患者中，有43例患者出現(xiàn)了不同程度的肝功能異常，其ALT與AST值分別比正常水平高出28%和35%，甚至有1例患者發(fā)生了嚴(yán)重的肝損傷（ALT 7 590 U/L，AST 1 445 U/L）[1]。另外，最新發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》中[2]，已將抗病毒治療納入一般治療原則，包括“試用α-干擾素霧化吸入、洛匹那韋/利托那韋，或加用利巴韋林”，同時(shí)也強(qiáng)調(diào)，“要注意洛匹那韋/利托那韋相關(guān)腹瀉、惡心、嘔吐、肝功能損害等不良反應(yīng)”，提示在COVID-19患者的抗病毒治療中可能發(fā)生藥物性肝損傷。對(duì)于重型、危重型NCP患者，膿毒癥是其的常見并發(fā)癥，而肝損傷則是加重膿毒癥和感染性休克的關(guān)鍵因素。

在2003年非典型肺炎（Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS）的臨床治療中，也發(fā)現(xiàn)較多病例出現(xiàn)不同程度肝臟受損。一項(xiàng)研究追蹤了294例SARS患者，發(fā)現(xiàn)24%患者入院時(shí)血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高，近7成患者在隨后的病程中ALT升高[3]。介于存在的肝損傷影響，《傳染性非典型肺炎（SARS）診療方案（續(xù)）2004》中指出，病情監(jiān)測(cè)中需定期查肝功能，有肝功能損害者，應(yīng)采取對(duì)應(yīng)治療。此外還提到，部分SARS患者在出院后遺留有肝腎功能損害[4]。

無論是新型冠狀病毒本身導(dǎo)致的肝損傷，還是在抗病毒治療中所導(dǎo)致的藥物性肝損傷，都需要針對(duì)患者盡早介入保肝治療。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)根據(jù)肝損傷的臨床表現(xiàn)，將其歸為“脅痛、癥積、黃疸、鼓脹”等范疇。中藥以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，具有抗病毒、抗纖維化、退黃、降酶、改善肝功能、調(diào)節(jié)免疫功能等功效，在保肝方面發(fā)揮了重要作用[5]。本文將從新型冠狀病毒所致肝損傷的機(jī)制、病毒和藥物所致肝損傷的病理變化以及常用防治肝損傷的中草藥及制劑進(jìn)行綜述，以期為COVID-19患者的肝損傷防治提供參考支持。

1 新型冠狀病毒所致肝損傷的機(jī)制

新型冠狀病毒感染屬于免疫發(fā)病機(jī)制，病變開始主要在肺部，但隨著病程進(jìn)展全身器官均可累及。新型冠狀病毒引起的炎性細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征是一種危及生命的疾病，促炎細(xì)胞因子中的腫瘤壞死因子（TNF）、白細(xì)胞介素-18（IL-18）可導(dǎo)致肝臟、肌肉、心臟和腎臟等多器官損傷。在此次COVID-19的臨床救治中，上海援鄂專家也發(fā)現(xiàn)：COVID-19患者后期會(huì)很快啟動(dòng)炎性反應(yīng)因子風(fēng)暴，進(jìn)入一種多器官功能衰竭的狀態(tài)，而一旦進(jìn)入這種狀態(tài)將很難糾正，實(shí)際很多患者死于肺外多器官衰竭。

2020年2月3日，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院藍(lán)斐，樊嘉等[6]教授在bioRxiv在線發(fā)文表明，新型冠狀病毒可能直接與ACE2陽性膽管細(xì)胞結(jié)合。該發(fā)現(xiàn)表明SARS和新型冠狀病毒患者的肝異?？赡懿皇怯捎诟渭?xì)胞損傷，而是膽管細(xì)胞功能障礙和其他原因，例如藥物誘導(dǎo)的和全身性炎性反應(yīng)引起的肝損傷。膽管作為肝臟內(nèi)主要管道之一，其細(xì)胞占肝臟細(xì)胞總數(shù)的3%左右。膽管細(xì)胞是內(nèi)襯于膽管樹內(nèi)表面的上皮細(xì)胞，負(fù)責(zé)將膽汁傳輸至膽囊及腸道。其具有細(xì)胞因子、炎性反應(yīng)趨化因子、生長(zhǎng)因子和血管生成因子等受體，可以與其他肝臟細(xì)胞如肝細(xì)胞、星狀細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行廣泛的串話作用。膽管細(xì)胞損傷后會(huì)直接造成相關(guān)膽管病變，膽管病變繼而導(dǎo)致肝臟的損傷。2019年，Aizarani等[8]在Nature雜志報(bào)道了來自9名肝臟捐獻(xiàn)者的1萬余個(gè)肝臟細(xì)胞測(cè)序的數(shù)據(jù)，該研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞只有大約2.6%會(huì)表達(dá)ACE2，且表達(dá)的水平較低，而膽管細(xì)胞不僅表達(dá)ACE2的比例高，而其表達(dá)水平是肝細(xì)胞的20倍，和AT2細(xì)胞基本相當(dāng)[8]。新型冠狀病毒很可能像SARS和中東呼吸綜合征（MERS）病毒一樣，通過直接攻擊膽管而導(dǎo)致肝損傷，而且膽管還影響著肝臟的免疫功能，這又有可能為免疫系統(tǒng)抗擊肺炎帶來不利的影響。

中國(guó)藥科大學(xué)團(tuán)隊(duì)的研究顯示[9]，膽汁瘀積性肝損傷是膿毒癥的常見并發(fā)癥，也是加重膿毒癥和感染性休克的關(guān)鍵因素。膽汁瘀積是膽管病變的重要臨床發(fā)病原因，膽汁瘀積形成過程中，膽管細(xì)胞明顯增生，增殖的膽管細(xì)胞通過直接的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)變或間接激活其他肝臟細(xì)胞可以誘導(dǎo)肝損傷[10]。肝來源的膽汁酸可激發(fā)巨噬細(xì)胞的炎性反應(yīng)小體NLRP3，DAMPs，也是導(dǎo)致炎性反應(yīng)風(fēng)暴的核心機(jī)制。

因此，可推測(cè)COVID-19引起的肝臟損傷由新型冠狀病毒病毒感染引起機(jī)體炎性反應(yīng)，新型冠狀病毒與ACE2陽性膽管細(xì)胞結(jié)合可能引起膽汁瘀積，進(jìn)一步激發(fā)炎性反應(yīng)，繼而進(jìn)一步造成肝臟損傷、甚至是細(xì)胞因子風(fēng)暴、引發(fā)臟器衰竭。見圖1。

2 肝損傷的病理機(jī)制概述

肝臟在機(jī)體生命活動(dòng)中發(fā)揮著重要的作用，不僅參與了蛋白質(zhì)、糖及脂類的代謝，還參與了藥物、乙醇等物質(zhì)的體內(nèi)代謝過程。同時(shí)肝臟也是各種致病因子或疾病常累及的器官，如病毒感染、藥物、遺傳性疾?。ㄑ林?、威爾遜氏病、囊泡性纖維癥）以及其他因素（包括膽結(jié)石、Budd-Chiari綜合征、原發(fā)性硬化性膽管炎）等均可造成肝臟損傷[11]。而炎性反應(yīng)是這些肝臟損傷的共同基礎(chǔ)。

炎性反應(yīng)是機(jī)體抵抗外界損傷因子所發(fā)生的防御性反應(yīng)。多種激素、體液因子（炎性反應(yīng)遞質(zhì)、促炎或抗炎因子）以及細(xì)胞黏附因子之間的相互作用共同構(gòu)成了復(fù)雜的炎性反應(yīng)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)[12]。其反應(yīng)通路可概括為誘導(dǎo)物、感受細(xì)胞、炎性反應(yīng)遞質(zhì)和靶組織4個(gè)步驟。在肝臟炎性反應(yīng)中誘導(dǎo)物主要是病毒、藥物及各種有害毒物。感受細(xì)胞包括庫(kù)普弗細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等。這些感受細(xì)胞可通過不同的受體識(shí)別各種毒物，如病毒、病原體，繼而通過c-jun氨基端激酶（JNK）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、蛋白激酶C（PKC）等信號(hào)通路啟動(dòng)和促進(jìn)炎性反應(yīng)因子的表達(dá)，其中NF-κB起主導(dǎo)作用。在炎性反應(yīng)遞質(zhì)中，腫瘤壞死因子（TNF）-α及IL-1均可誘導(dǎo)NF-κB的表達(dá)，從而促進(jìn)更多炎性反應(yīng)遞質(zhì)生成，炎性反應(yīng)細(xì)胞募集，活性增強(qiáng)，從而啟動(dòng)瀑布式炎性反應(yīng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)[13]。

盡管“炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤(rùn)”是肝臟損傷的共同特征，但不同致病因素的發(fā)病機(jī)制及病理改變?nèi)源嬖诓町?。免疫反?yīng)介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷是病毒性肝炎發(fā)病的主要機(jī)制。藥物所致肝臟炎性反應(yīng)則分為免疫性損傷和非免疫性損傷;當(dāng)藥物與體內(nèi)成分結(jié)合成具有抗原性的新成分，引起部分人群過敏反應(yīng)則導(dǎo)致免疫性損傷;當(dāng)機(jī)體攝入過量的藥物超過肝臟代謝能力，或機(jī)體藥物代謝酶缺乏、酶活性較弱而引起的肝細(xì)胞損傷則為非免疫性損傷。

總之，肝臟炎性反應(yīng)可見于幾乎所有原因所致的肝損傷，并貫穿肝臟疾病病程始終。因此，抗炎保肝是肝病綜合治療的一部分，與抗病毒治療相輔相成，互為優(yōu)勢(shì)。同時(shí)在治療方式方面，也應(yīng)從“治愈”向“治預(yù)”轉(zhuǎn)變，早期的保肝預(yù)防及治療尤為重要。

3 常用防治肝損傷的中藥概述

保肝藥物對(duì)肝損傷的治療作用有多種不同的途徑和機(jī)制，治療效果也不盡相同?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，很多中草藥可通過調(diào)節(jié)線粒體功能、提高免疫調(diào)節(jié)、抗脂質(zhì)過氧化、降低細(xì)胞中自由基、保護(hù)肝細(xì)胞膜等機(jī)制發(fā)揮保肝功效[14]。本文根據(jù)近年來國(guó)內(nèi)外的相關(guān)研究，選擇以下在肝損傷防治方面有代表性的中草藥進(jìn)行概述。

3.1 常用的單味中藥及相關(guān)制劑

3.1.1 水飛薊 水飛薊素是從菊科植物水飛薊果實(shí)中提取的總黃酮，含有水飛薊賓、水飛薊寧、水飛薊亭、水飛薊丁等成分，是目前公認(rèn)具有保肝作用的中藥，可通過抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，維持肝細(xì)胞膜流動(dòng)性，保護(hù)肝細(xì)胞膜;同時(shí)能夠抑制中性粒細(xì)胞中超氧陰離子的釋放，并直接抑制細(xì)胞因子對(duì)肝星狀細(xì)胞的激活，起到抗肝纖維化作用。此外，活性成分水飛薊賓還可通過抑制NF-κB降低多種炎性反應(yīng)細(xì)胞因子水平，發(fā)揮抗炎作用;2013年一項(xiàng)針對(duì)水飛薊賓衍生物的抗流感病毒研究結(jié)果表明，水飛薊賓衍生物可抑制甲型流感病毒（IAV）感染。進(jìn)一步研究表明，水飛薊賓衍生物可以抑制Atg12-Atg5/Atg16異三聚體的形成和IAV感染引起的自噬升高。抑制IAV感染誘導(dǎo)的幾種機(jī)制包括，降低氧化應(yīng)激、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）/p38絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）和IB激酶（IKK）通路的激活，以及自噬基因的表達(dá)[15]。此外，還有多篇文獻(xiàn)證明水飛薊賓及其衍生物對(duì)H1N1型流感病毒、丙肝病毒等具有明顯的抑制作用[16-17]。水飛薊制劑已被多部肝病診療指南列為抗炎保肝治療藥物，如水飛薊賓膠囊用于急慢性肝炎、脂肪肝的肝功能異常的恢復(fù)[18]。

3.1.2 甘草 主要活性成分為甘草酸，甘草酸能夠以劑量依賴的方式減少丙肝病毒濃度，且和干擾素聯(lián)用具有協(xié)同作用，減小肝損傷，降低肝硬化和肝癌的發(fā)生率，發(fā)揮保肝作用。此外，甘草酸對(duì)對(duì)乙酰氨基酚所致肝損傷、CCL4所致肝損傷、脂多糖（LPS）/D-半乳糖胺（GalN）所致肝損傷具有一定的保護(hù)作用，能顯著抑制ALT增加，減少炎性反應(yīng)因子的表達(dá)[19]?；钚猿煞指什菟岬姆蛛x提純技術(shù)的更新將其應(yīng)用逐漸推向現(xiàn)代化，最新一代的甘草酸制劑為新型口服甘草酸（甘草酸二銨腸溶膠囊），復(fù)方甘草酸苷，以及純?chǔ)馏w甘草酸制劑（異甘草酸鎂）。不同甘草酸制劑作用機(jī)制基本一致，均具有明確的抗炎和保肝等作用，臨床用途與水飛薊制劑基本一致，還可用于肝硬化、肝衰竭及自身免疫性肝病的治療[20]。

3.1.3 苦參 研究表明，苦參中具有保肝作用的活性成分為苦參堿與氧化苦參堿它們分別通過抑制肝星狀細(xì)胞的增殖和下調(diào)腫瘤壞死因子、血清HA等途徑發(fā)揮抗肝纖維化的作用。此外，苦參還具有肝保護(hù)、免疫調(diào)節(jié)及抗病毒等功能[21-22]。臨床制劑有主要治療肝炎的苦參素軟膠囊、苦參素注射液等[23]。

3.1.4 三七 三七的保肝作用主要包括以下幾個(gè)方面：1）抗肝纖維化作用[24]：三七皂苷可通過減少線粒體DNA ATP酶6、8亞基的突變，抑制線粒體中ATP的含量下降，進(jìn)而延緩肝纖維化發(fā)生與發(fā)展;2）抗藥物性肝損傷作用[25]：臨床研究顯示，三七與三苯氧胺聯(lián)合應(yīng)用能夠顯著降低患者ALT、AST及血脂水平，從而有效地保護(hù)肝功能;3）抗免疫性肝損傷作用[26]：三七總皂苷、總黃酮及三七多糖對(duì)免疫性肝損傷有明顯的保護(hù)作用;4）抗急性肝功能衰竭作用[27]：三七皂苷可減輕AHF急性期肝損傷，促進(jìn)肝細(xì)胞的增生修復(fù)及組織重構(gòu);5）保護(hù)肝細(xì)胞作用[28]：臨床研究表明，三七總皂苷（PNS）對(duì)肝細(xì)胞病理患者的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)均有一定程度的改善且優(yōu)于常規(guī)觀察組，充分說明PNS對(duì)肝細(xì)胞保護(hù)的作用以及預(yù)后觀察中具有重要的應(yīng)用價(jià)值;6）促進(jìn)肝細(xì)胞再生[29]：研究發(fā)現(xiàn)三七皂苷通過激活小鼠PI3K/AKT/mTOR細(xì)胞增殖通路，調(diào)節(jié)AKT/Bad細(xì)胞信號(hào)通路，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。見表1。

3.2 常用的中藥復(fù)方及制劑 此外，中醫(yī)古籍以及多部肝病診療指南或?qū)＜夜沧R(shí)中的中藥復(fù)方主要通過以下途徑起到肝臟保護(hù)作用[30-31]：1）清熱解毒利濕：代表藥物有茵陳蒿湯、葉下珠膠囊、茵梔黃注射液等;2）疏肝理氣：代表藥物有護(hù)肝片、逍遙散、肝蘇顆粒、強(qiáng)肝膠囊、芍藥甘草湯等;3）滋肝補(bǔ)腎，益氣養(yǎng)血：代表藥物如杞菊地黃丸、六味地黃丸等;4）活血化瘀：代表藥物如扶正化瘀膠囊、復(fù)方鱉甲軟肝片等?，F(xiàn)根據(jù)不同癥型歸納如下。見表2。

4 小結(jié)

截止2020年2月13日23時(shí)，全國(guó)新型冠狀病毒感染肺炎確診59 907例，死亡1 368人。目前有關(guān)抗新型冠狀病毒藥物的研發(fā)，主要包括疫苗、化學(xué)藥及中藥等3個(gè)方面，但疫苗和化學(xué)藥物的研發(fā)難度較大，周期過長(zhǎng)，難解燃眉之急。而中醫(yī)藥在我國(guó)古代防治“疫病”斗爭(zhēng)中，發(fā)揮了非常重要作用。特別是近十余年來，中醫(yī)藥在抗擊SARS、禽流感、埃博拉等病毒性疾病過程中，發(fā)揮著特色優(yōu)勢(shì)作用，做出了舉世公認(rèn)的突出貢獻(xiàn)[32]。

目前研究推測(cè)，NCP引起的肝損傷是由新型冠狀病毒感染引起機(jī)體炎性反應(yīng)，新型冠狀病毒與ACE2陽性膽管細(xì)胞結(jié)合引起膽汁瘀積，進(jìn)一步激發(fā)炎性反應(yīng)，繼而進(jìn)一步造成肝臟損傷，甚至是細(xì)胞因子風(fēng)暴，從而引發(fā)臟器衰竭。減輕炎性反應(yīng)、保護(hù)肝臟對(duì)NCP患者應(yīng)該是有益的，腎上腺皮質(zhì)激素的應(yīng)用就是為了減輕炎性反應(yīng)，但皮質(zhì)激素有許多不良反應(yīng)，也并無保肝作用，因此只能選擇性應(yīng)用。此外，目前尚無明確可用于臨床治療肝損傷的化學(xué)或生物藥物，常采用休息、飲食調(diào)節(jié)及維生素補(bǔ)充等方式予以干預(yù)，以避免肝損傷進(jìn)一步加重。

我國(guó)的傳統(tǒng)中醫(yī)藥在預(yù)防和治療肝損傷方面的應(yīng)用歷史悠久，具有多組分、多靶點(diǎn)起效，不良反應(yīng)較小等特點(diǎn)，因而備受臨床青睞。近年來，大量藥理研究也表明，如水飛薊、甘草、苦參等中草藥或相關(guān)復(fù)方制劑，均有不同程度的抗炎、抗纖維化、保護(hù)肝細(xì)胞等功效，臨床應(yīng)用可改善患者的肝臟生化指標(biāo)。本文提示中藥可能在COVID-19治療過程中在肝損傷的防治方面起到積極作用，并應(yīng)在治療早期即給予保肝干預(yù)，值得臨床探索。

參考文獻(xiàn)

[1]Chen N，Zhou M，Dong X，et al.Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan，China：a descriptive study[J].The Lancet，2020，395（10222）：391-393.

[2]國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì).新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）[EB/OL].（2020-02-05）[2020-02-04].http：//www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202002/3b09b894ac9b4204a79db-5b8912d4440.shtml.

[3]Chan HL，Kwan AC，To KF，et al.Clinical significance of hepatic derangement in severe acute respiratory syndrome[J].World J Gastroenterol，2005，11（14）：2148-2153.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)，中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì).傳染性非典型肺炎（SARS）診療方案（續(xù)）[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2004，16（3）：172-183.

[5]郭偉鋒，梁彥彥.中藥治療病毒性肝炎的療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2011，9（31）：184-185.

[6]Chai X，Hu L，Zhang Y，et al.Specific ACE2 Expression in Cholangiocytes May Cause Liver Damage After 2019-nCoV Infection[J].bioRxiv，（2020-02-15）[2020-01-13].https：//www.instrument.com.cn/download/shtml/932534.shtml.

[7]Roberts S K，Larusso NF.Pathobiology of biliary epithelia[J].Biochimica Et Biophysica Acta，1994，10（5）：526-533.

[8]Aizarani N，Saviano A，Mailly L，et al.A human liver cell atlas reveals heterogeneity and epithelial progenitors[J].Nature，2019，572（7768）：199-204.

[9]Hao H，Cao L，Jiang C，et al.Farnesoid X Receptor Regulation of the NLRP3 Inflammasome Underlies Cholestasis-Associated Sepsis[J].Cell Metab，2017，25（4）：856-867.

[10]Robertson H，Kirby JA，Yip WW，et al.Biliary epithelial-mesenchymal transition in posttransplantation recurrence of primary biliary cirrhosis[J].Hepatology，2007，45（4）：977-981.

[11]Wallace K，Burt AD，Wright M C.Liver fibrosis[J].Biochem J，2008，411（1）：1-18.

[12]王伯瑤，黃寧，吳琦.炎性反應(yīng)Toll信號(hào)傳導(dǎo)通路[J].中國(guó)病理生理雜志，2000，16（6）：567-571，576.

[13]Lee LK，Bryant KJ，Bouveret R，et al.Selective inhibition of human group IIA-secreted phospholipase A2 （hGIIA） signaling revealsarachidonic acidmetabolism is associated with colocalization ofhGIIA to vimentin in rheumatoid synoviocytes[J].J Biol Chem，2013，288：15269-15279.

[14]梁麗，畢倩，董金材，等.具有保肝作用的天然藥物開發(fā)進(jìn)展[J].生物資源，2018，40（2）：148-158.

[15]Ikeda T，Abe K，Kuroda N.The inhibition of apoptosis by glycyrrhizin in hepatic injury induced by injection of lipopolysaccharide/D-galactosamine in mice[J].Arch Histol Cytol，2008，7（3）：163-178.

[16]Dai JP，Wu LQ，Li R，et al.Identification of23-（S）-2-Amino-3-Phenylpropanoyl-Silybin as an Antiviral Agent for Influenza A Virus Infection In Vitro and In Vivo[J].Antimicrob Agents Chemother，2013，57（9）：4433-4443.

[17]Radek G，Kate P，Marhol P，et al.Antioxidant and antiviral activities of silybin fatty acid conjugates[J].Eur J Med Chem，2010，45（3）：1059-1067.

[18]水飛薊制劑肝病臨床應(yīng)用專家委員會(huì).水飛薊制劑肝病臨床應(yīng)用專家共識(shí)[J/CD].中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志（連續(xù)型電子期刊），2016，10（5）：517-521.

[19]Lee CH，Park SW，Kim YS.Protective Mechanism of Glycyrrhizin on Acute Liver Injury Induced by Carbon Tetrachloride in Mice[J].Biol Pharm Bull，2007，30（10）：1898-1904.

[20]甘草酸制劑肝病臨床應(yīng)用專家委員會(huì).甘草酸制劑肝病臨床應(yīng)用專家共識(shí)[J].臨床肝膽病雜志，2016，32（5）：844-852.

[21]張明發(fā)，沈雅琴.氧化苦參堿治療肝纖維化的臨床評(píng)價(jià)研究進(jìn)展[J].藥物評(píng)價(jià)研究，2019，42（12）：2484-2491.

[22]桑秀秀，王睿林，韓延忠，等.氧化苦參堿通過免疫調(diào)節(jié)保護(hù)刀豆蛋白A誘導(dǎo)的小鼠免疫性肝損傷[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2017，23（6）：125-130.

[23]陳德永，郝延如.苦參素（沃森干泰）軟膠囊治療慢性病毒性肝炎的優(yōu)勢(shì)[J].傳染病信息，2005，18（z1）：57.

[24]李劍瑜，劉鵬年，張霞，等.三七皂甙Rg1、Rb1對(duì)肝纖維化大鼠線粒體DNA三磷酸腺苷酶6、8亞基的作用機(jī)制研究[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2014，7（8）：591-595.

[25]黃梅，童彩玲，李本珊.三七對(duì)三苯氧胺相關(guān)肝損傷影響的臨床研究[J].新中醫(yī)，2011，43（3）：39-41.

[26]韋維，黃永秩，梁柳丹，等.三七有效成分對(duì)免疫性肝損傷的保護(hù)作用[J].天津醫(yī)藥，2014，42（9）：893-895.

[27]任龍海，樂瑛，陳林，等.三七皂苷促進(jìn)急性肝功能衰竭大鼠肝臟修復(fù)的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)藥業(yè)，2007，16（15）：20-21.

[28]禹白絮.三七總皂苷對(duì)肝細(xì)胞保護(hù)作用機(jī)理[J].醫(yī)學(xué)信息，2014，27（2）：132-133.

[29]Zhong H，Wu H，Bai H，et al.Panax notoginseng saponins promote liver regeneration through activation of the PI3K/AKT/mTOR cell proliferation pathway and upregulation of the AKT/Bad cell survival pathway in mice[J].BMC Complem Altern Medicine，2019，19（1）：122-130.

[30]中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì).肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南（2018年版）[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2019，35（15）：2424.

[31]劉峘，王融冰，謝雁鳴，等.護(hù)肝片臨床應(yīng)用專家共識(shí)[J].中國(guó)中藥雜志，2019，44（14）：2943-2946.

[32]田景振，楊振寧.中醫(yī)藥抗病毒研究思路理論創(chuàng)新與基本路徑[J].山東中醫(yī)雜志，2018，37（6）：439-444.

（2020-02-14收稿 責(zé)任編輯：王明）