董 亮，許正偉，劉世長，王棟琪，孫宏慧，陳秀錦，郝定均，錢立雄

西安交通大學附屬紅會醫(yī)院脊柱外科，西安 710054

前路頸椎椎間盤切除融合術（ACDF）是治療頸椎病的金標準［1］。長期隨訪發(fā)現(xiàn)，ACDF 術后相鄰節(jié)段退行性變（ASDeg）和相鄰節(jié)段疾?。ˋSDis）已成為ACDF 術后相對嚴重的并發(fā)癥而備受關注［2］。ASDis 為具有臨床癥狀的ASDeg［3］。有文獻報道，ACDF術后相鄰節(jié)段生物力學改變，從而導致ASDeg加速［4］。Zigler等［5］通過60個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，2個節(jié)段行ACDF，術后ASDeg發(fā)生率高達54.7%，相鄰節(jié)段再手術（ASR）發(fā)生率為11.6%。頸椎椎間盤置換術（CDA）因理論上可降低相鄰節(jié)段代償?shù)幕顒佣龋≧OM），延緩ASDeg的發(fā)生，而被用于治療頸椎病。多項隨機對照研究（RCT）也報道CDA較ACDF術后ASDeg的發(fā)生率更低［6-7］。然而，Hisey等［8］發(fā)現(xiàn)CDA和ACDF 術后ASDis 發(fā)生率差異沒有統(tǒng)計學意義。因此，多項薈萃分析試圖通過評估RCT 分析CDA是否能夠降低相鄰節(jié)段相關并發(fā)癥的發(fā)生率［9-11］。但是，眾多薈萃分析因納入的RCT 數(shù)量較少，結論仍不能達成一致，而且多數(shù)薈萃分析只關注ASDis或ASR，忽略了ASDeg 及相鄰節(jié)段ROM 的改變。綜上，本研究通過納入更多符合條件的RCT 文獻，對CDA 和ACDF 對相鄰節(jié)段病變參數(shù)的影響進行詳細的薈萃分析。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索2018年6月前發(fā)表的CDA與ACDF的RCT文獻，檢索PubMed、Medline、EMbase 和Cochrane圖書館數(shù)據(jù)庫。英文搜索詞選擇“arthroplasty”“replacement”“arthrodesis”“kinematics”“mobility”“biomechanics”“range of motion”“biomechanical phenomena”“motion”“cervical vertebrae”“radiculopathy”“spinal cord diseases”“spondylosis”“adjacent segment”“adjacent level”“adjacent-level”“adjacent-segment”。納入標準：①文獻中包括相鄰節(jié)段相應參數(shù)；②文獻對ASDeg 和ASDis 有明確的定義。同時搜索納入文獻中的引用文獻或者其他薈萃分析中符合條件的文獻，排除重復研究。

1.2 數(shù)據(jù)提取、文獻篩選及質量評價

主要提取的數(shù)據(jù)包括作者信息、發(fā)表時間、病例數(shù)量、隨訪時間、相鄰節(jié)段參數(shù)（ASDeg，ASDis，ASR，相鄰節(jié)段ROM）。2 名研究員對納入文獻獨立分析篩選，進行質量評估和偏倚風險評估，使用Coehrane 系統(tǒng)評價指南提供的偏倚風險評估量表［12］，如存在爭議，由第3 名研究員介入裁決直到達成共識。kappa 系數(shù)用來評估評定者間的可信度。偏倚風險評估量表包括隨機序列的產(chǎn)生，分配隱藏，實施者和參與者盲法，結果評估的盲法，結果數(shù)據(jù)的完整性，選擇性報告，基線指標相似性及其他偏倚。每項判斷標準分為低度偏倚（+），高度偏倚（-），不清楚（？）。文獻滿足低度偏倚項≥4為低風險文獻；文獻滿足低度偏倚項＜ 4 為高風險文獻。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用RevMan 5.3 軟件對數(shù)據(jù)進行薈萃分析。首先對納入的RCT 文獻進行臨床異質性分析，若無異質性（I2＜ 50%，P ＞ 0.1），采用固定效應模型進行薈萃分析；若存在異質性（I2＞ 50%，P ＜ 0.1），采用隨機效應模型進行薈萃分析；并進行亞組分析，根據(jù)隨訪時間是否超過24 個月進行分組；采用敏感性分析研究單篇文獻對整體結果的影響及高異質性的原因。比值比（OR）值和95%可信區(qū)間（95%CI）用于二分類變量；加權均數(shù)差（WMD）和95%CI 用于連續(xù)性變量；以P ＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學意義；當一項薈萃分析中納入研究數(shù)≥10 項時，采用Stata 12.0 軟件分析得出的Bgger 漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

共檢索出相關文獻3 186 篇，排除數(shù)據(jù)重復文獻2 335 篇；閱讀文獻題目及摘要排除729 篇；進一步閱讀全文，依據(jù)納入、排除標準，排除文獻69篇（非RCT 29 篇，無相鄰節(jié)段參數(shù)34 篇，數(shù)據(jù)重復6篇）；最終納入文獻33篇［2，6，8，13-42］，其中21篇隨訪時間＞ 24個月，25篇為多中心研究；33篇文獻中共有患者7 465例，4 209例采用CDA治療，3 256例采用ACDF治療。5篇文獻存在納入病例重復的情況，但因隨訪時間和相鄰節(jié)段參數(shù)不同，也納入研究。kappa系數(shù)為0.88，表示不同評估者之間一致性較高。大部分文獻在以下方面為低度偏倚，結果數(shù)據(jù)的完整性，選擇性報告和基線指標的相似性；在以下方面為高度險偏倚，隨機序列的產(chǎn)生，分配隱藏，實施者和參與者盲法，結果評估的盲法。根據(jù)偏倚風險評估量表，28篇文獻［2，6，8，13-14，16-18，21-22，24-36，38-42］為低風險文獻，5 篇文獻［15，19-20，23，37］為高風險文獻（表1）。

表1 納入文獻的偏倚風險評估Fig. 1 Risk assessment of bias in the included literature

2.2 薈萃分析結果

2.2.1 ASR 發(fā)生率

CDA組ASR發(fā)生率明顯低于ACDF組，差異有統(tǒng) 計 學意 義［P ＜ 0.000 01，OR=0.36，95%CI（0.27，0.48），圖1］。以隨訪時間進行亞組分析，隨訪時間≤24 個月時，CDA 組ASR 發(fā)生率低于ACDF 組，差異有統(tǒng)計學意義［P=0.03，OR=0.53，95%CI（0.30，0.93），圖1］；隨訪時間＞ 24個月，CDA組ASR發(fā)生率明顯低于ACDF組，差異有統(tǒng)計學意義［P ＜ 0.000 01，OR=0.31，95%CI（0.22，0.44），圖1］。以上結果說明，隨著隨訪時間延長，相比ACDF 組，CDA 組降低ASR 發(fā)生率的優(yōu)勢逐漸增加。

Davis 等［34］對2 個節(jié)段行CDA 和ACDF 治療的患者進行比較，排除該文獻后，隨訪時間≤24 個月時2 組ASR 發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義［P=0.11，OR=0.61，95%CI（0.34，1.12），圖2］；排除該文獻后，隨訪時間＞ 24 個月時2 組ASR 發(fā)生率的結果沒有改變。

圖1 2 種術式ASR發(fā)生率的薈萃分析及亞組分析森林圖Fig. 1 Meta and subgroup analysis forest map of ASR incidence in 2 methods

2.2.2 ASDeg 發(fā)生率

ASDeg發(fā)生率，CDA組低于ACDF組，差異有統(tǒng)計學意義［P=0.001，OR=0.47，95%CI（0.29，0.74），圖3］。以隨訪時間進行亞組分析，隨訪時間≤24 個月，2 組ASDeg 發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義［P=0.06，OR=0.46，95%CI（0.21，1.02），圖3］；隨訪時間＞ 24個月，CDA 組ASDeg 發(fā)生率明顯低于ACDF 組，差異有統(tǒng)計學意義［P=0.04，OR=0.48，95%CI（0.24，0.98），圖3］。

CDA 組手術節(jié)段鄰近上位節(jié)段ASDeg 發(fā)生率高于下位節(jié)段，但差異無統(tǒng)計學意義［P=0.73，OR=1.11，95%CI（0.61，2.03），圖4］；ACDF 組手術節(jié)段鄰近上位節(jié)段ASDeg 發(fā)生率高于下位節(jié)段，但差異無統(tǒng)計學意義［P=0.13，OR=1.25，95%CI（0.93，1.68），圖5］。

2.2.3 ASDis 發(fā)生率

CDA 組ASDis 發(fā)生率低于ACDF 組，但差異無統(tǒng)計學意義［P=0.17，OR=0.72，95%CI（0.46，1.14），圖6］。排除混合節(jié)段的文獻［24，29］，只對單節(jié)段進行分析后得出，CDA 組ASDis 發(fā)生率低于ACDF組，且差異仍無統(tǒng)計學意義［P=0.07，OR=0.56，95%CI（0.30，1.06），圖7］。

圖2 2種術式ASR發(fā)生率的薈萃分析及亞組分析森林圖（排除文獻［34］）Fig. 2 Meta and subgroup analysis forest map of ASR incidence in 2 methods（Excluding reference［34］）

圖3 2 種術式ASDeg 發(fā)生率的薈萃分析及亞組分析森林圖Fig. 3 Meta and subgroup analysis forest map of ASDeg incidence in 2 methods

圖4 CDA 組上下相鄰節(jié)段ASDeg 發(fā)生率的薈萃分析森林圖Fig. 4 Meta analysis forest map of ASDeg incidence in upper and lower adjacent segments of CDA group

圖5 ACDF 組上下相鄰節(jié)段ASDeg 發(fā)生率的薈萃分析森林圖Fig. 5 Meta analysis forest map of ASDeg incidence in upper and lower adjacent segments of ACDF group

圖6 2 種術式ASDis發(fā)生率的薈萃分析森林圖Fig. 6 Meta analysis forest map of ASDis incidence in 2 methods

圖7 2種術式ASDis發(fā)生率的薈萃分析森林圖（排除文獻［24，29］）Fig. 7 Meta analysis forest map of ASDis incidence in 2 methods（Excluding reference［24，29］）

2.2.4 相鄰節(jié)段ROM

CDA組上位相鄰節(jié)段ROM小于ACDF組，但差異無統(tǒng)計學意義［P=0.31，MD=-0.99，95%CI（-2.87，0.90），圖8］；CDA組下位相鄰節(jié)段ROM小于ACDF組，但差異無統(tǒng)計學意義［P=0.08，MD=-2.46，95%CI（-5.24，0.32），圖8］。

圖8 2 種術式相鄰節(jié)段ROM 的薈萃分析森林圖Fig. 8 Meta analysis forest map of adjacent segments’ ROM in 2 methods

2.2.5 發(fā)表偏倚

偏倚分析需納入文獻≥10 篇，故只有ASR 發(fā)生率的結果可以進行發(fā)表偏倚分析，漏斗圖顯示該薈萃分析發(fā)表偏倚不明顯（圖9）。

圖9 ASR 發(fā)生率發(fā)表偏倚的漏斗圖Fig. 9 Funnel plot analysis of published bias about ASR incidence

2.3 敏感性分析

敏感性分析是研究單篇文獻對整體結果的影響及高異質性的原因分析。當Auerbach 等［39］發(fā)表的文獻排除后，2 組上下相鄰節(jié)段ROM 的薈萃分析異質性明顯下降，但最后整體結論基本沒有變化。5篇高風險文獻的敏感性分析結果顯示均對薈萃分析結果及異質性無明顯影響。

3 討 論

ASDeg 和ASDis 為ACDF 術后相對嚴重的并發(fā)癥，ASDeg 發(fā)生原因是相鄰節(jié)段生物力學改變還是自然病程仍存在爭議［43］。Hisey 等［8］的RCT 報道，ACDF 和CDA 隨訪中ASDis 的發(fā)生率差異沒有統(tǒng)計學意義。因此，有薈萃分析研究ACDF 和CDA 對相鄰節(jié)段的影響，但是并沒有形成統(tǒng)一的結論［9-11，44］。

本研究結果顯示，CDA 組ASR 發(fā)生率低于ACDF 組。Gao 等［45］的薈萃分析也顯示CDA 組具有更低的二次手術率，但其僅納入6 篇文獻，且沒有單獨分析ASR。Zhu 等［11］的薈萃分析結果與本研究一致，均證實CDA 組具有更低的ASR 發(fā)生率，但是該薈萃分析只納入10 篇文獻。徐帥等［46］的研究也顯示同樣的結果，但該研究僅納入5 篇文獻。本研究關于ASR 的薈萃分析納入了22 篇RCT，并進行了隨訪時間亞組分析，得出隨著隨訪時間延長，CDA 組降低ASR 發(fā)生率的優(yōu)勢較ACDF 組增加，而且漏斗圖顯示沒有明顯發(fā)表偏倚。

文獻檢索發(fā)現(xiàn)，很少有薈萃分析研究ASDeg和相鄰節(jié)段ROM。大部分薈萃分析只研究ASDis和ASR［9-11，44-45，47］。徐帥等［46］的研究顯示，CDA 組ASDeg 發(fā)生率低于ACDF 組，與本研究結果一致。但是本研究以24 個月隨訪時間為節(jié)點進行亞組分析得出，隨訪≤24 個月時CDA 與ACDF 組術后ASDeg 發(fā)生率差異沒有統(tǒng)計學意義，隨著隨訪時間延長，CDA 組較ACDF 組有降低ASDeg 發(fā)生率的優(yōu)勢，且差異有統(tǒng)計學意義。但是，該結果應被謹慎對待，因為納入RCT 的例數(shù)不多，且具有高異質性。

Verma 等［44］和Yang［10］等分別通過薈萃分析報道CDA 和ACDF 術后ASDis 發(fā)生率的差異沒有統(tǒng)計學意義。而Luo 等［47］和Zhu 等［11］分別通過薈萃分析報道CDA 組ASDis 發(fā)生率低于ACDF 組。本研究納入8 篇RCT 進行薈萃分析后得出CDA 組和ACDF組術后ASDis 發(fā)生率差異沒有統(tǒng)計學意義，該分析異質性低（I2=0%），敏感性分析也顯示該結果具有較高的可靠性，且與徐帥等［46］的研究結果一致，但其僅納入3 篇文獻。不同薈萃分析得出的結論存在爭議的原因：①混淆了ASDis 和ASDeg 的概念，將ASDeg 的數(shù)據(jù)納入ASDis 進行分析；②將前瞻性隊列研究當成RCT進行分析；③納入的RCT 較少，導致偏倚的產(chǎn)生，特別是發(fā)表偏倚。

有文獻報道ACDF 術后相鄰節(jié)段ROM 增加，從而引發(fā)ASDeg，CDA 通過減少相鄰節(jié)段代償ROM從而降低ASDeg 發(fā)生率［4，48-49］。然而本研究發(fā)現(xiàn)，CDA 組和ACDF 組上/下相鄰節(jié)段ROM 差異均無統(tǒng)計學意義。該研究結果提示，ASDeg可能不是相鄰節(jié)段ROM增加所導致。但是該分析納入的研究數(shù)量較少，而且隨訪時間較短，該結論應被謹慎對待。同時，應該有更多的研究分析是否因術后相鄰節(jié)段應力增加等因素導致ASDeg。但是，理論上下位相鄰節(jié)段的應力高于上位相鄰節(jié)段，但本研究結果顯示，2組手術節(jié)段上位相鄰節(jié)段ASDeg發(fā)生率與下位相鄰節(jié)段相比差異無明顯統(tǒng)計學意義。因此，是否存在其他因素導致ASDeg的發(fā)生仍需進一步研究。

本研究的優(yōu)勢：①納入33 篇RCT 文獻進行相鄰節(jié)段參數(shù)的比較，減少了發(fā)表偏倚，保證了結果的可靠性；②對ASDeg 和相鄰節(jié)段ROM 進行了分析，同時分析了同一種術式上/下相鄰節(jié)段ASDeg的發(fā)生率，以上數(shù)據(jù)在以往的薈萃分析中沒有體現(xiàn)，以上參數(shù)對于分析ASDis 和ASR 發(fā)生的原因具有重要意義；③應用敏感性分析研究了異質性高的原因，保證結果的穩(wěn)定性，而且進行了隨訪時間的亞組分析，并得出隨訪時間的變化導致相鄰節(jié)段參數(shù)改變的趨勢；④對以往發(fā)表的針對相鄰節(jié)段的薈萃分析進行了詳細比較。

本研究也存在不足之處，研究中測量軟件、術者及人工椎間盤存在差異，可能導致部分結果存在高異質性，以及部分研究納入RCT 數(shù)量較少，均可能導致發(fā)表偏倚的產(chǎn)生，如相鄰節(jié)段ROM和ASDeg發(fā)生率的結果。

綜上所述，本研究結果顯示，CDA相較于ACDF可降低ASDeg和ASR的發(fā)生率，而CDA和ACDF在ASDis發(fā)生率和相鄰節(jié)段ROM方面差異無統(tǒng)計學意義。今后的研究中，更多的RCT應進一步納入薈萃分析來確認結果的可靠性，減少發(fā)表偏倚的產(chǎn)生。